课件：常染色体显性遗传.ppt

遗传病的概念及其分类,遗传病：遗传物质（染色体和基因）发生突变所引起的疾病。 遗传病与先天性疾病和家族性疾病的区别。,一、遗传病的特征 （1）遗传病具有垂直传递的特征。 （2）遗传病常伴有遗传物质的改变。 （3）遗传病有特定的发病年龄和病程。 （4）遗传病往往具有终生性的特征。 (5）遗传性疾病通常表现出先天性的特征，但并非所有先天性疾病均为遗传性疾病。 （6）遗传病并不等同于家族性疾病(familial disease)。 家族性疾病是指某一种疾病表现出家族聚集的现象，在一个家族中不止一个成员罹患。,二、遗传病分类,常染色体显性遗传 常染色体遗传 常染色体隐性遗传; X连锁显性遗传 性连锁遗传 X连锁隐性遗传 Y连锁遗传 多基因病 线粒体遗传 常染色体病 染色体病 性染色体病,单基因病,体细胞遗传病,单基因遗传,单基因病（monogenic disease; single gene disorder）是指单一基因突变引起的疾病，符合孟德尔遗传方式，所以称为孟德尔式遗传病。 有6600多种，并且每年以10-50种的速度递增,系谱常见符号,一、 常染色体显性遗传,常染色体显性遗传（autosomal dominant inheritance AD）:一种遗传性状或遗传病有关的基因位于常染色体上，其性质是显性的，这种遗传方式称为常染色体显性遗传。 目前发现单基因遗传病有1700多种,一些人类的单基因遗传性状,人类最常见的 单基因表型:眼睛,人类最常见的 单基因表型:鼻子,人类最常见的 单基因表型 : 耳朵,（一）、常见的婚配型,AA AA AA Aa Aa Aa AA aa Aa aa aa aa,二、常染色体显性遗传病的系谱特点,1患者的双亲中常常有一方是患者。由于致病基因是稀有的，频率约为0.010.001，所以患病的亲代常为杂合体。 2患者同胞中，约有1/2患病，男女的患病机会均等。 3连续传递。 4双亲无病时，子女一般不患病，只有在基因突变的情况下才能看到双亲无病而子女患病的个别病例。,三、常染色体显性遗传病的类型：,1、完全显性 杂合子的表现型与显性纯合子完全相同，称为完全显性（completa dominance）。,如：并指I型（syndactly type I）(MIM185900)2q31 q37,多指（Polydactyly）,杂合体（Aa）表型介于纯合体显性（AA）与纯合体隐性(aa)之间。这种性状的遗传方式称为不完全显性遗传（incomplete dominant inheritance）或半显性遗传（semidominant inheritance）。 如:地中海贫血，基因型：AA者病情严重，基因型：Aa者病情较轻，基因型：aa者无症状。从临床症状轻重来看，杂合子Aa病情是界于aa与AA之间 。,2、不完全显性,PTC尝味能力,显性纯合体(TT) 能尝出浓度为l/750 0001/3 000 000 PTC溶液的苦味。 隐性纯合体(tt)： 则只能尝出浓度为1/24 000 PTC溶液的苦味；有的甚至对PTC结晶也不能尝出其苦味。 杂合体(Tt)： 尝味能力则介于(TT)与(tt)之间，能尝出1/50 000左右浓度的PTC溶液的苦味。 味盲者(tt)易患结节性甲状腺肿，因此可以把PTC的尝味能力作为一种辅助性诊断指标。,软骨发育不全,显性纯合个体因病情严重，出生不久即死亡，临床上常见的病例多为杂合子。主要是由于长骨骨骺端软骨细胞形成及骨化障碍。,3、共显性,一对等位基因在杂合体中，两个基因的作用都表达出来，不存在隐性状态，这种遗传方式就称为共显性遗传（codominant inheritance）。 如：ABO血型，IA、IB、和i三种基因 ，基因已定位于9q34 。 复等位基因（multiple alleles）是指在一个群体中，一对特定的基因座位上的基因有三种或三种以上成员，但对每一个个体来说只能具有其中的任何两个。,4、不规则显性,在AD病的杂合体患者中，常常看到表现度不一致（variable expressivity）和不完全外显率（incomplete penetrance）称为不规则显性（irregular dominance）。 表现度是指一定基因型缺陷的严重程度。 外显率是指一定基因型个体形成一定表型的百分率，如果是100%，称为完全外显率，低于100的称为不完全外显率，其中外显率高的可达8090，外显率低的可仅为2030。,多指（polydactyly postaxial)(MIM 174200)11q31-q34,杂合子的表现型在个体发育较晚时期才表现称为延迟显性(delayed dominance) 。 如:慢性进行性舞蹈病（Huntingtons chorea）(MIM 143100) 4p16.3,5、延迟显性,脊髓小脑共济失调I型(spinocerebellar ataxia type I ) (MIM 164400) 6p23,6、 从性遗传,常染色体上的基因所控制的性状，在表现型上受性别影响而男女性分布比例或表现程度上的差别，这种遗传方式称为从性遗传（sex-influrenced inheritance）,如:遗传性早秃（hereditary alopecia）(MIM109200),基因位于常染色体或性染色体上，其性质可以是显性或隐性，但由于性别限制，只在一种性别得以表现，而在另一性别完全不能表现，其遗传方式称为限性遗传（sex-limited inheritance）。 例如，子宫阴道积水（hydrometrocolpos）由常染色体隐性基因决定，因此，女性只有在纯合子才表现相应症状，男性虽有这种基因但不能表现该性状，然而这些基因都向后代传递。,7、限性遗传,二、 常染色体隐性遗传,基因位于122号常染色体上，控制隐性性状的遗传称为常染色体隐性遗传（autosmal recessive inheritance，AR）,（一）、常见的婚配型,血红蛋白链基因突变,镰型细胞贫血病,（二）、常染色体隐性遗传病的系谱特点,1患者双亲都无病，但是他们均为肯定携带者（obligate carier）。 2患者同胞中约有1/4患病，而且男女患病机会均等，患者的表型正常的同胞有2/3的可能为携带者。 3患者的子女中一般无患儿，所以本病看不到连续传递，往往是散发的。 4近亲婚配时，子女中患病风险比非近亲婚配者高，而且发病率愈低，这种倾向愈明显。,近亲婚配与亲缘系数,近亲（close relative)是指34代内有共同祖先的个体。 近亲婚配后所生子女中患病风险常常会增高，这主要是由于近亲之间从共同祖先继承了某些相同的致病基因所致。 亲缘系数(coefficient of relationship） 一级亲属（first degree relatives） 1/2； 二级亲属（Second degree relatives）1/4； 三级亲属(third degree relatives) 1/8,（三）、常染色体隐性遗传病举例,白化病(albinism type I)(MIM 203100)11q14-q21,垂体性株儒,进行性肌营养不良(肩带型),肝豆状核变性,三、 X连锁遗传病,与性别相关联的遗传方式称为性连锁遗传（sexlinked inheritance） （）、X连锁隐性遗传 一种隐性性状的基因位于X染色体上，其传递方式称为X连锁隐性遗传（Xlinked recessive inheritance,XR）。,1、 常见的婚配型,交叉遗传（criss-cross inheritance） ：在X连锁遗传中，男性的致病基因来至于母亲，将来只传给女儿，不存在从男性到男性的传递。,2、 X连锁隐性遗传病的系谱特点,1）、男性患者过远多于女性患者，系谱中的病人几乎都是男性； 2）、男性患者的双亲都无病，其致病基因来自携带者母亲； 3）、由于交叉遗传，男患者的同胞、舅父、姨表兄弟、外甥中常见到患者，偶见外祖父发病，在此情况下，男患者的舅父一般正常； 4）、由于男患者的子女都是正常的，所以代与代间可见明显的不连续（隔代遗传）。,如：1、假肥大型肌营养不良征（pseudohypertrophic muscular dystrophy) (MIM 310200)Xp21-p21.3,2、鱼鳞病,XR常见病：,红绿色盲 甲型血友病 乙型血友病 先天性无免疫球蛋白血症 先天性眼球震颤 橡皮病 弥散性血管角质瘤,(二)、X连锁显性遗传,1、 常见的婚配型,2、 X连锁显性遗传病的系谱特点,1）、女性患者多于男性，女性患者病情较轻； 2）、患者双亲之一必定是患者； 3）、女患者的子女各有1/2发病； 4）、男患者的女儿全部发病； 5）、连续遗传。,如：抗维生素D佝偻病（vitamin D resistant rickets) (MIM 307800) Xp22,抗维生素D佝偻病(MIM 307800),X连锁显性遗传病,四、 Y连锁遗传病,一种遗传性状的基因位于Y染色体上，它必将随Y染色体的行动而传递，由男性向男性传递，这种遗传方式就称为Y连锁遗传（Y-linked inheritance,YL）。又称为限雄遗传（holandric inheritance）,如：外耳道多毛症,如：外耳道多毛症,五、 遗传异质性,几种基因型都可能表现为同一表型。这种表型相同而基因型不同的现象称为遗传异质性（genetic heterogeneity）。 如:先天性夜盲征,原发性癫痫,例如：先天性聋哑是一个较常见的两对基因相互作用的例子。,（1）聋哑双亲生育的子女可以是全部聋哑或全部正常 DDeeDDeeDDee 全部聋哑 ddEEddEEddEE 全部聋哑 DDeeddEEDdEe 全部正常,六、 两种单基因性状或疾病的遗传,（一）、两种单基因性状的独立传递 两种单基因病的致病基因分别位于不同对染色体上，在临床上，一个家系中如果出现两种单基因病患者，在大多数情况下，其遗传方式受孟德尔自由组合律制约。 如：丈夫并指（并指基因符号A.a ），妻子正常生育一个白化病（白化病基因符号B.b ）的儿子他们要求再生一孩子，试问后代子女发病风险如何？,父亲并指 母亲正常 AaBb aaBb,AaBB aaBB AbBb aaBB 并指 正常 并指 正常 AaBb aaBb Aabb aabb 并指 正常 并指白化 白化病,3/8正常；3/8并指；1/8并指白化；1/8白化病,两种单基因病基因位于同一染色体上 ，这两种致病基因将表现为连锁遗传，其遗传方式受连锁与交换律制约。 如，红绿色盲与甲型血友病的基因都是在X染色体上，假定基因间交换率是10。 如果父亲是红绿色盲（红绿色盲基因符号B.b），母亲正常，已生出一个女儿红绿色盲，一个儿子是甲型血友病（血友病基因符号H.h），试问他们以后所生的孩子中，这两种遗传病的发病风险如何？能生出正常的后代吗？,（二）、两种单基因性状的联合传递,母亲正常 父亲红绿色盲,下图是一个白化病（常染色体隐性遗传）系谱， IV 1的发病风险是,A.1/2 B. 1/4 C.1/8 D.1/16 E.1/64,下图是视网膜母细胞瘤（常染色体显性遗传） 系谱，其外显率是70，III4的发病风险是,A.50% B. 25% C.10% D.35% E.20%,1,2,1,2,3,4,5,1,2,3,4,线粒体遗传病（mitochondrial diseases）,致病基因位于线粒体基因组上，由于受精卵的细胞质主要来自卵子，存在于细胞质中的线粒体也来自卵子，所以线粒体遗传病表现为母系遗传，即男女均可患病，但只有女性患者的子代患病，男性患者子代正常。 母系遗传（maternal inheritance）是指核外染色体所控制的遗传现象。,线粒体DNA的遗传学特征,1、 mtDNA半自主性 2、mtDNA遗传密码与通用密码不同 3、 mtDNA为母系遗传 4、 mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离。人的细胞里通常有上千个mtDNA拷贝，在突变体和正常mtDNA共存的细胞中，mtDNA在细胞的复制和分离过程中发生遗传漂变，可导致子细胞出现三种基因型：纯合的突变体mtDNA、纯合的正常mtDNA、突变体和正常的mtDNA的杂合; 5、 mtDNA具有阈值效应的特征 6、 mtDNA的进化率很高。,1、母亲将她的mtDNA传递给儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代； 2、人的细胞里通常有上千个mtDNA拷贝，在突变体和正常mtDNA共存的细胞中，mtDNA在细胞的复制和分离过程中发生随机组合，可导致子细胞出现三种基因型：纯合的突变体mtDNA、纯合的正常mtDNA、突变体和正常的mtDNA的杂合; 3、线粒体病发病有一阈值，只有当异常的mtDNA超过阈值时才发病。女性携带者的细胞内突变的mtDNA未达到阈值或在某种程度上受核影响而未发病，但仍可以通过mtDNA突变体向下代传递。,母系遗传的特点：,1、MERRF综合症肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病 多系统紊乱，肌阵挛性癫痫，共济失调，轻度痴呆，耳聋，脊髓退化。 大量团块状线粒体聚集于肌细胞中（可被特异性染料染成红色，破碎红纤维）。大脑卵圆核与齿状核有神经元的缺失。,线粒体突变导致的疾病主要累及肌肉、中枢和外周神经系统，与贫血和糖尿病等疾病也相关。,又称Leber病。其主要病变为视神经退行性变，发病较早，表现为急性亚急性视力减退，中心视野丧失最明显。此病发病机制一般认为是由于mtDNA点突变导致其第11778位精氨酸组氨酸（多见）及细胞色素b第15257位天冬氨酸天冬酰胺。前者使编码呼吸链NADH脱氢酶mtDNA第340位精氨酸被组氨酸取代，改变了mtDNA阀间构型，导致NADH脱氢酶活性降低，线粒体产能下降，因而对需能量多的视神经组织损害最大，久之导致视神经细胞退行性变，直至萎缩。,2、Leber遗传性视神经病（Lebers heredi tary optic neuropathy,LHON）,Leber遗传性视神经病家系,第四节 多基因遗传,一、数量性状与多基因假说 质量性状（qualitative character）： 单基因遗传中所涉及的遗传性状都是由一对基因所控制，相对性状之间的差别明显，一个群体中的变异分布是不连续的，可将变异的个体明显地区分为2-3组，没有中间类型，这类性状称为质量性状。,完全显性,不完全显性,：多基因遗传性状在一个群体中变异的分布是连续的，呈正态分布。即不同个体间的差异只是量的差异，变异很小,称为数量性状。 大部分个体属于中间类型，极端变异的个体极少，而且个体之间只有量的差别而没有质的差别。,数量性状（quantitative character）,二、多基因假说(polygene hypothesis or multiple-factor hypothesis) 1909年，瑞典遗传学家尼尔逊.埃尔(Nilsson-Ehle H.)对小麦和燕麦的籽粒颜色的遗传进行了研究。,小麦籽粒颜色受3对基因决定时的遗传分析,多基因假说（polygene hypothesis）要点:,数量性状的遗传基础是两对或两对以上的基因； 这些基因都是共显性的； 这些基因对表型的作用较小，所以称微效基因（minor gene），但它们有累加效应，称为加性基因（additive gene）或多基因（polygene）； 数量性状受多基因遗传基础和环境因素的共同影响。,多基因假说的特点,1、两个极端变异（纯种）个体杂交后，子1代都是中间型，具有一定变异范围，是环境影响。 2、两个中间类型子1代杂交后，子2代中大部分仍是中间类型，但是，其变异范围比子1代的更为广泛，有时会出现极端变异的个体。除去环境因素的影响外，遗传基础则起了重要作用；,极高个体 AABB,极矮个体 aabb,3、第一、 在一个随机杂交的群体中，变异范围很广泛，但是，大多数个体接近中间类型，极端变异的个体很少。,多基因表型：肤色,多基因表型：身高,多基因表型：体重,英26岁母亲、7岁女儿,三、人类的多基因遗传病,一些常见的先天畸形（congenital maiformation）和常见而病因复杂的疾病。 其发病率一般都超过1/1000。 疾病的发生都有一定的遗传基础，并常出现家族倾向，但不是单基因遗传，患者同胞的发病率不遵循1/2或1/4的规律，大约仅1%-10%。 疾病有多基因遗传基础，故称为多基因病（polygenic disease）。正因为它们的遗传基础很复杂，属于复杂遗传病（complex genetic disease）。,易患性（liability）：在多基因遗传病中，遗传基础和环境因素共同作用决定了一个个体是否易于患病，称为易患性。,、易患性变异与发病阈值,阈值（threshold）：在一定条件下，阈值标志着患病所需的、最低的易患性基因的数量这就是阈值学说。,二、易患性变异与群体发病率 虽然就一个个体来说，易患性难以测定，只能依其婚后所生子女病情况作出粗略估计，但一个群体的易患性则可由该群体的发病率（即超过阈值部分）作出估计。 估量的尺度以正态分布的标准差为单位 以平均值为0。,80 70 60 50 40 30 20 10,变 员 数,平均值,阈值与平均值距离越近，其群体易患性的平均值越高;阈值越低，则群体发病率也越高。 阈值与平均值距离越远，其群体易患性平均值越低；阈值越高，则群体发病率越低。,三、遗传率（heritability ）,遗传率（heritability）：多基因遗传病的发病受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传因素所起作用的大小称为遗传率。遗传率一般用百分率（%）来表示。 遗传率=100%， 遗传率70%80%， 遗传率30%40%， 遗传率=0,一些常见多基因遗传病的遗传度比较,先天性巨结肠,唇裂,癫痫,脊椎裂,四、多基因遗传病的特点,1）发病有家族聚集倾向，患者亲属的发病率高于群体发病率，但同胞发病率远低于1/4； 2)同一级亲属的发病风险相同；如患者的父母、同胞和子女均为一级亲属，其发病风险相同