课件：第章治疗神经退行性疾病药.ppt

第17章 治疗中枢神经退行性疾病药,是一类慢性、进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。主要疾病包括： 帕金森病（Parkinsons disease, PD） 阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD） 亨廷顿病(Huntington disease，HD) 肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）,中枢神经系统退行性疾病,又称震颤麻痹，是一种由锥体外系功能紊乱引起的慢性、进行性中枢神经系统退行性疾病。,帕金森病(Parkinsons disease，PD),病因分类 原发性 动脉硬化性 脑炎后遗症 化学药物中毒性,PD典型临床症状:静止震颤、肌肉强直、运动迟缓和共济失调，重患者伴有记忆障碍和痴呆症状，晚期往往全身僵硬，不能活动，严重影响生活质量。,邓小平 邓小平（19041997） 伟大的马克思主义者，无产阶级革命家、政治家、军事家、外交家，中国共产党、中国人民解放军、中华人民共和国的主要领导人之一，中国社会主义改革开放和现代化建设的总设计师，邓小平理论的创立者。,陈景润 生 卒：1933-1996年，著名数学家，中国科学院院士，中科院数学研究所教授、一级研究员。 数论研究是挑战人类智力的极限，而哥德巴赫猜想是挑战数论领域250年智力极限的总和。陈景润投入了他全部的生命致力于解析数论方面的研究，他饮誉国际数学界的代表作是他对哥德巴赫猜想的研究。1966年，他证明了“12“，这项成果被誉为“陈氏定理“。当时西方科学界对他有一句评语：“他以羸弱的身躯推动了群山。“享受如此之高评价的科学家，在全世界不多见。在哥德巴赫猜想的研究领域，陈景润的“12“ 现在仍居世界领先地位，历30年而无人能够超越。,穆罕默德 阿里 拳王阿里在18年的运动生涯 中，一共打了61场比赛，创造了胜56 场、负5场的纪录。三次获得“重量 级拳王”的称号，并获得“21世纪最 佳运动员”称号。在拳击被黑帮控制 用来赌钱的时代，他从不打假拳，带 动了一大批拳击手，在将拳击转变为 主流体育运动方面做出了巨大贡献。 离开拳坛后，他从事了大量的慈善事 业成为人们心目中最伟大的拳王。 1996年，在第26届亚特兰大奥运 会开幕式上，当这位昔日的拳王全身 颤抖着、摇晃着、极其艰难地点燃奥 运圣火的时候，他又一次成为了全球 观众视线的焦点，和他一起成为焦点 的还有一个疾病的名字“帕金森”。 很遗憾，阿里现在只能坐在轮椅 上过日子，很多人传言拳击时头部受 伤导致了阿里的“帕金森”，实际上 是遗传因素造成的。阿里的母亲死于 帕金森病，现在他女儿又查出了帕金 森病。,凯瑟琳赫本 生 卒： 1907年12月 2003年6月，96岁。 凯瑟琳赫本在其一生60多年的从影生涯中，总共拍摄50部影片，12次获奥斯卡最佳女主角提名，而冬狮、牵牛花、猜猜谁来赴晚宴和金色池塘等影片，使凯瑟琳赫本赢得了4次奥斯卡最佳女主角的桂冠，这个记录史无前例的至今无人能破。 好莱坞有两个赫本。一个是奥黛丽赫本（罗马假日），人们称她为奥黛丽赫本公主。另外一个是凯瑟琳赫本，而跟在这个名字后面的，是“女王”。她是美国电影史上最受人们称道的演员之一，却死于家族性“帕金森”。,抗帕金森病药,历史 1817年，由英国人James Parkinson首次报道 1953年，确定病变部位在黑质和纹状体 1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低有关 1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果,James C. Parkinson,律师,教父,演员,PD的多巴胺学说,出现PD的症状,（）,（+）,DA通路,Ach通路,帕金森病的病因学说,PD,帕金森病的病因学说,黑质DA能N元变性 DA合成 纹状体内DA含量 黑质-纹状体通路DA功能（Ach功能相对）导致PD的肌张力增高等症状。 该学说通过应用胆碱能受体阻断药及补充脑内DA治疗PD获效得到证实。,氧化应激自由基学说,黑质中DA神经元变性、减少的原因可能氧化应激有关 在氧化应激状态下，DA通过MAO-B的催化，生成大量的自由基（H2O2、超氧阴离子或羟自由基） 促进神经膜类脂的氧化破坏DA神经细胞膜功能。 而正常情况下黑质线粒体中抗氧化物（谷胱甘肽等），在PD时消失，则无法清除自由基.,患病！,治疗方案,抗帕金森病药物分类,拟多巴胺类药物 多巴胺前体药：左旋多巴 左旋多巴增效药：卡比多巴、苄丝肼、司来吉兰、硝替卡朋等 多巴胺受体激动药：溴隐亭、培高利特等 促多巴胺释放药：金刚烷胺 抗胆碱药：苯海索、苯扎托品,一、拟多巴胺类药,（一）多巴胺的前体药 左旋多巴(levodopa，LDOPA) 来源： 是DA递质的前体物质： 酪氨酸L-多巴DA 现已人工合成,不能直接用DA,DA不易透过BBB,吸收：口服易吸收，0.52h达峰值 影响因素：胃排空速度 、胃pH值、 高蛋白食物 代谢 ：仅有1%透过血脑屏障进入中枢，被AADC转化成 DA，补充纹状体内DA不足，治疗PD。 其余被外周多巴脱羧酶脱羧为多巴胺，不过血脑 屏障，只在外周引起严重不良反 若同时服用外周脱羧酶抑制剂卡比多巴，可使进 入脑内的左旋多巴增多，外周的不良反应减少。 排泄：肾脏,【体内过程】,【药理作用及作用机制】,L-dopa治疗PD的作用机理是其在脑内转变成DA、补充了纹状体中DA的不足。 L-dopa容易通过血脑屏障进入脑组织，在脱羧酶的作用下生成DA，发挥其药理作用。,【临床应用】,L-dopa用于治疗各类型PD病人: (1) 首先改善运动障碍和肌肉强直; (2) 然后改善震颤； (3) 对步态不协调，面部无表情和流涎者也有效，但对痴呆症状不易改善。 (4) 对吩噻嗪类抗精神病药引起的锥体外系症状无效，因吩噻嗪类药物阻断中枢DA受体，使DA无法发挥作用。,【作用特点】,起效慢，用药23周后才出现症状、体征的改善， 16个月后才获得最大疗效； 对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及老年者患者效果较差。,疗效评价 应用L-dopa治疗的早期，患者疗效稳定，近乎达到完全改善的程度。 服药6年后，约半数病人失效，只有25病人仍可获得良好效果。 据流行病学调查，与未服L-dopa的PD患者比较，服用者明显延长生命时间，提高生活质量。,【不良反应】,1、早期反应 胃肠道反应：出现厌食、恶心、呕吐或上腹部不适，继续治疗可耐受。 心血管反应：部分病人可出现轻度体位性低血压，少数病人出现心律不齐。,2、长期反应 精神症状：引起幻觉、妄想、幻视、焦虑、恶梦和情感抑郁等。 运动过多症(hyperkinesia)：出现包括面舌抽搐、怪相、摇头及四肢作各种各样的摇摆运动。（与服药后纹状体内DA浓度过高，DA受体过度兴奋有关）,“开-关”现象(on-off phenomena)：患者突然多动不安(开)，而后又出现肌肉僵直运动不能(关)，两种现象可交替出现。 原因：与PD的发展导致多巴胺的贮存能力下降有关 合用AADC抑制药或加用MAO抑制药（司来吉兰）、调整左旋多巴的给药方案，可减轻症状波动,【药物相互作用】,1、维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶可增强外周组织脱羧酶的活性使DA生成增多，副作用加重。 2、抗精神病药阻断DA受体 利舍平耗竭中枢DA 都可产生类似震颤麻痹的症状致药源性PD 不宜合用。,（二）左旋多巴增效药,(1) AADC抑制药; (2) 不能通过血脑屏障; (3) 与L-dopa合用时可减少L-dopa在外周组织的脱羧作用使较多的L-dopa到达黑质-纹状体而发挥作用提高L-dopa的疗效。,卡比多巴 Carbidopa,疗效评价 两药合用的优点如下： 减少L-dopa用量； 明显减轻或防止L-dopa的毒副作用； 治疗开始时能缩短达到疗效的时间。 与L-dopa合用时的固定剂量比值为1:10. 单独应用carbidopa无治疗作用。,苄丝肼（Benserazide） 作用与carbidopa相似。 司来吉兰（Selegiline） 是选择性极高的MAO-B抑制剂 选择性抑制纹状体中的DA降解DA ； 增强L-dopa的疗效可消除L-dopa所致“开-关”现象。 有抗氧化作用阻滞OH-自由基形成保护黑质DA神经元延缓PD症状的发展。,（三）多巴胺受体激动剂,溴隐亭（溴麦角隐亭） 直接激活DA受体，用于左旋多巴无效者 清除自由基，保护神经功能 胃肠道吸收较好、疗效迅速、无脑内蓄积作用,（四）促多巴胺释放药,金刚烷胺 提高黑质DA神经元活性，促进纹状体神经末梢释放DA，并促进DA合成，减少DA的再摄取，增高纹状体DA浓度。 与安坦合用治疗早期或轻度患者，中度以上患者应与左旋多巴制剂合用,二、 中枢抗胆碱药,在L-dopa问世前，抗胆碱药一直是治疗PD最有效的药物，目前已降为次要位置。 (1) 对由于副作用或禁忌症不能耐受L-dopa以及L-dopa治疗无效的患者仍然非常有效。 (2) 与L-dopa合用，可增强疗效。 (3) 对抗精神病药引起的PD也有效。,苯海索（Benzhexol） 又称安坦(artane) 口服易从胃肠道吸收。减弱黑质纹状体通路中ACh的作用抗震颤效果好，可改善运动障碍和肌肉强直。对运动迟缓的疗效较差。 对外周抗胆碱作用为阿托品的1/31/10 不良反应与阿托品相似，但较轻。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。 苯扎托品 Benzatropine 又称苄托品，作用与安坦相似。,思考题,左旋多巴与卡比多巴的药理作用有何不同？临床上联合