课件：急性冠脉综合征抗栓治疗协和阜外医院.ppt

ACS 抗栓治疗进展,中国医学科学院 心血管病研究所 中国协和医科大学 阜外心血管病医院 陈纪林 教授,急性冠脉综合征（ACS)的分类,急性冠脉综合征的发病机理,主流机制 斑块破裂诱发急性血栓形成(闭塞性和非闭塞性),次要机制 斑块破裂或内膜损伤诱发血管收缩或痉挛, 可与血 栓形成并存, 亦可单独存在 粥样斑块因脂质浸润而急剧增大,决定血栓形成类型的影响因素,损伤程度:窄而短、宽而深(累及I、III型胶原) 脂质核心暴露于血循环 表面粗糙程度 斑块破裂前的局部狭窄程度 血栓形成和血栓溶解间的平衡,Plaque rupture,Platelet adhesion,Platelet activation,Partially occlusive arterial thrombosis & unstable angina,Microembolization & non-ST elevation MI,Totally occlusive arterial thrombosis & ST elevation MI,ACS的发病机制,Adapted from Davies MJ. Circulation. 1990; 82 (supl II): 30-46.,凝血作用 血小板与凝血系统,X,内源性系统,外源性系统,Surface contact,血小板膜表面,XII,XIIa,XI,XIa,IX,IXa + VIII + Ca,损伤,组织凝血因子III + VII,Xa + V + Ca,凝血酶原复合物,血小板膜表面,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,稳定作用,XIIIa,纤维蛋白,1. 胶原,vWF因子,2. 凝血酶,3. ADP-Serotonin 4. TxA2,血小板,-chain,纤维结合蛋白,vWF因子,-chain,纤维蛋白原,IIIa,IIb,Ib,Ia,IIIa,IIb,IIIa,IIb,Ca+,Ca+,IIIa,IIb,Ca+,IIIa,IIb,Ca+,Stein et al. J Am Coll Cardiol. 1989;14:813-836.,抗栓药物作用部位,组织因子,血浆凝血瀑布,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,血栓,血小板聚集,GPIIb/IIIa结构活化,胶原,Thromboxane A2,ADP,AT,AT,Aspirin,Ticlopidine Clopidogrel,GPIIb/IIIa inhibitors,比伐卢定 水蛭素 阿加曲班,Factor Xa,LMWH Heparin,溶栓药物,STAMI 抗凝治疗的进展,TNK & UFH in ASSENT-2 versus TNK+LMWH in ASSENT-3,LMWH在AMI辅助抗凝中的应用的临床研究,AMI-SK, HART II, TETAMI, ACUTE II, ASSENT 3/3+, ASSENT-2 FRAMI, BIOMACS II , ESSENT PLUS TIMI 25（依诺肝素）,STEMI 6 h 适合溶栓,医生选择溶栓剂 (TNK, tPA, rPA, SK),依诺肝素 75 y: 30 mg IV bolus SC 1.0 mg / kg q 12 h (住院期) 75 y: No bolus SC 0.75 mg / kg q 12 h (住院期8天) 肌酐清除率 30: 1.0 mg / kg q 24 h,双盲，双哑,ASA,30天主要疗效终点: 死亡或非致死性 MI 30天主要安全终点: TIMI 主要出血事件,UFH 60 U / kg bolus (4000 U) Inf 12 U/kg/h(1000 U / h) 用药时间: 至少 48 h 由医生决定是否延长,TIMI 25研究设计,ACC 2006。3,30天结果 (ITT),RR P value,0.92 0.11,0.67 0.0001,0.74 0.0008,%,UFH,ENOX,ACC 2006。3,Secondary End Point (%),Days,ENOX,UFH,11.7% (1199),14.5% (1479),5.3%,RR 0.88 (0.79 to 0.98) P=0.02,48 h,UFH,ENOX,280 events,RRR=0.19 P0.0001,12% RRR,TIMI 25研究结果: 治疗时间与获益,死亡、非致死性MI、紧急血运重建联合终点,ACC 2006。3,UFH,ENOX,% Events,主要出血 (致死性 + 非致死性),颅内出血,ARD 0.7% RR 1.53 P0.0001,ARD 0.1% RR 1.27 P = 0.14,非致死主要出血,ARD 0.4% RR 1.39 P = 0.014,ACC 2006。3,TIMI 25研究结果,TIMI主要出血 30 d,急诊造影后筛选行直接PCI，CABG或药物治疗,HORIZONS AMI,阿司匹林,R 1:1,R 1:3,TAXUS 支架,EXPRESS 支架,临床随访：30天，6个月，1年，以后每年随访直至5年,UFH + GP IIb/IIIa inhibitor (abciximab or eptifibatide),Bivalirudin monotherapy ( provisional GP IIb/IIIa),3,602 例 STEMI患者出现症状 12 小时就诊,3006 例患者适合行支架置入术，进入随机分组,Stone GW. NEJ2008;358:2218-30.,噻吩并吡啶类（波立维或抵克立得）,主要治疗策略,UFH + GP IIb/IIIa Inhibitor N=1802,Bivalirudin Monotherapy N=1800,直接 PCI,延迟 PCI,CABG,药物治疗,0%,2.1%,5.4%,92.5%,0.1%,1.3%,5.3%,93.4%,Stone GW. NEJ2008;358:2218-30.,不同负荷剂量氯吡格雷30天MACE*,比伐卢定组不同负荷剂量氯吡格雷30天MACE,30天总的支架内血栓形成发生率,比伐卢定组: 30 天支架内血栓形成率,Dangas et al, SCAI-ACCi2 2008,300mg,600mg,30天事件发生率（%）,*NACE = MACE or 主要出血事件 *与 CABG无关 *MACE = 全因死亡,再次心肌梗死，缺血所致TVR或卒中,主要出血*,MACE*,净MACE*, 0.001,= 0.002,= 0.001,13.8,8.8,8.7,5.8,6.9,4.3,30 天 事件主要结果,HORIZON-AMI研究1年有效终点,缺血所致靶病变重建率（%）,靶 病 变 重 建,Mehran R, TCT 2008,HORIZON-AMI研究1年安全终点,主要心脏不良事件（MACE）,MACE：包括死亡、再次MI、卒中和支架内血栓形成,P=0.92,Mehran R, TCT 2008,1年心源性死亡和非心源性死亡,Number at risk,Bivalirudin alone,Heparin+GPIIb/IIIa,1800,1705,1684,1669,1520,1802,1678,1663,1646,1486,Cardiac,Non Cardiac,死亡率 (%),时间（月）,3.8%,2.1%,1.3%,1.1%,P=0.005,2.9%,P=0.03, = 1.7%,Mehran R, TCT 2008,Number at risk,Bivalirudin alone,Heparin+GPIIb/IIIa,1800,1705,1684,1669,1520,1802,1678,1663,1646,1486,死亡率 (%),时间（月）,4.8%,3.4%,P=0.029,3.1%,2.1%, = 1.0% P=0.049, = 1.4%,1年全因死亡,Mehran R, TCT 2008,Number at risk,Bivalirudin alone,Heparin+GPIIb/IIIa,1800,1621,1601,1586,1448,1802,1544,1532,1515,1368,主要出血发生率 (%),时间（月）,9.2%,5.8%,P0.0001,1年随访主要出血事件 (non-CABG),Mehran R, TCT 2008,Mehran R, TCT 2008,Number at risk,Bivalirudin alone,Heparin+GPIIb/IIIa,1611,1525,1504,1486,1356,1591,1495,1475,1457,1315,支架内血栓形成率 (%),时 间（月）,3.5%,3.2%,P=0.59,2.7%,2.2%, = 0.5% P=0.31, = 0.3%,1年随访支架内血栓形成,Mehran R, TCT 2008,30天,Mehran R, TCT 2008,结 论,STEMI 经直接PCI治疗, 应用比伐卢定与普通肝素+ GP IIb/IIIa 受体拮抗剂相比,比伐卢定降低1年复合临床不良事件率（16%）,比伐卢定降低1年出血事件（39%）,600mg氯吡格雷较300mg明显降低30天的MACE和 血栓发生率,STAMI抗血小板治疗进展,TIMI 28 : ASA+Clopid vs. 单用ASA (2005 ACC),可使AMI患者1周内动脉闭塞、再发AMI和死亡危险性下降36%; 可使一个月内MACE（死亡、再发AMI、紧急血管重建）下降20% 目前推荐联用ASA+Clopid. 15-30天,ACOS注册研究 ASA+Clopid vs. 单用ASA出院后口服1年随访,一共入选5886个病人， ASA+Clopid：3795人； ASA：2091人。未进行再灌注治疗：1445人；进行再灌注治疗：4441人（溶栓1734人；直接PCI 2707人） 与单用ASA比， ASA+Clopid明显减少溶栓组（OR：0.53, 95% CI 0.320.87），直接PCI组（OR 0.38, 95% CI 0.230.62）和总体患者（OR:0.48, 95%Cl: 0.38-0.61)出院后1年的死亡率 结论：在进行早期再灌注的ST段抬高心肌梗死患者ASA+Clopid治疗能减少1年的死亡率,(European Heart Journal (2006) 27, 26612666),TRITON-TIMI-38,直接PCI或近期MI患者应用普拉格雷是否优于氯吡格雷 ？,All ACS/PCI patients N=13608,UA/NSTEMI patients N=10074,STEMI patients N=3534,Primary PCI N=2438 (69%),Secondary PCI N=1094 (31%)*,Clopidogrel N=1235,Prasugrel N=1203,Clopidogrel N=530,Prasugrel N=564,Montalescot et al. TCT 2008,TRITON-TIMI 38 STEMI,筛选STEMI发病12小时,术前氯吡格雷300mg，随后75mg/d，普拉格雷60mg，随后10mg/d，均服用一年,30天有效性终点,Montalescot et al. ESC 2008,Montalescot et al. ESC 2008,30天主要终点 (心血管死亡, MI, 紧急靶血管重建）,Montalescot et al. ESC 2008,15个月有效性终点,* ARC def/probable,(心源性死亡, 心肌梗死和卒中）,Montalescot et al. TCT 2008,HR=0.79 (0.650.97) NNT=42,p=0.02 RRR=21%,p=0.002 RRR=32%,Age-adjusted HR=0.81 (0.66-0.99),5,10,15,0,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,Proportion of patients (%),9.5,6.5,12.4,10.0,15个月随访主要终点,Montalescot et al. ESC 2008,ARC 定义肯定性/很可能性支架内血栓形成,主要出血事件（非桥血管）,15个月随访出血事件,Montalescot et al. ESC 2008,p=NS,p=NS,p=NS,p=NS,p=NS,p=NS,15个月临床净获益,Montalescot et al. ESC 2008,STEMI患者行PCI治疗,Montalescot et al ESC 2008,普拉格雷在预防缺血事件上优于标准剂量的氯吡格雷 应用普拉格雷与应用氯吡格雷患者比较，没有更多的出血事件 以下情况下也是如此： 直接PCI Secondary PCI Major bleeding Minor bleeding 对于行PCI的 STEMI患者，应用普拉格雷较氯吡格雷可能有更好的效果,结 论,非ST段抬高ACS 抗血小板治疗规范化 (依据指南),NSTEACS （非PCI治疗患者）,ASA+Clopid. : 联用9-12月（IA, 75y）(CURE) GPb/a受体拮抗剂: 高危ACS急性期可联用（a）,PCI治疗的患者,ASA + Clopid. (IA, CREDO) ASA 300mg/d 1月, 以后75-300 mg/d Clopid. 首剂 300-600mg, 以后75mg/d 12月,联合抗血小板治疗问题,阿司匹林+氯吡格雷（IA） 阿司匹林+西洛他唑 (可长期联用) 氯吡格雷+西洛他唑 (至少1月,长期无证据),糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂的应用建议（1）,中高危患者，尤其是有肌钙蛋白升高、ST段压低、或糖尿病者，建议在使用口服抗血小板药物的基础上，加用依替巴肽或替罗非班作为早期初始治疗（IIa-A） 应该根据缺血和出血的风险来选择抗血小板药物和抗凝药物的联合应用（I-B） 在冠状动脉造影前接受依替巴肽或替罗非班初始治疗的患者，PCI术中和术后应该维持使用原来的药物（IIa-B）,糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂的应用建议（2）,对于未预先使用GPIIb/IIIa受体抑制剂而计划行PCI的高危患者，建议在血管造影后立即使用阿昔单抗（I-A）.这种情况下依替巴肽和替罗非班的使用效果尚未确定( IIa-B) 糖蛋白GPIIb/IIIa受体抑制剂必须与1种抗凝药物联合 应用 (I-A),糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂的应用建议（2）,比伐卢定可以作为糖蛋白GPIIb/IIIa受体抑制剂UFH/LMWH的替代药物（IIa-B） 当病变解剖已确定且计划24小时内行PCI时，应用的糖蛋白GPIIb/IIIa受体抑制剂中，阿昔单抗最为安全（IIa-B）,抗凝治疗规范化,目前在非ST抬高ACS中可用LMWH替代UFH（ESSENCE TIMI11B FRAXI） 应用LMWH一定要注意按公斤体重计算,Montalescot 最近报道,803例ACS给予依诺肝素1mg/kg/次，Q12h，93% 抗Xa活性0.5 IU/ml, 7%抗Xa活性0.5Iu/ml，30天的死亡率后者是前者的3倍,不同临床应用,Enoxaparine(依诺肝素) 1mg=100IU(抗Xa活性) 1mg/kg/次 Q12h Fragmin(达肝素钠) 0.2ml=5000IU 0.3ml=7500IU Fraxiparine(那屈肝素) 0.1ml=100IU(抗Xa活性) 0.1ml/kg/次 Q12h,建 议,LMWH的应用剂量应统一到抗Xa活性方面即：100IU/kg/次 Q12h,介入治疗中应用LMWH替代UFH,2006 ACC/AHA 网上指南 ACS患者入院后即给予依诺肝素皮下注射治疗2次以上者（1mg/kg ，Q 12 h），介入治疗时（在最后1次皮下注射的 8h 内）可不用给予UFH。（IIa， 证据水平B),冠心病PCI应用依诺肝素替代UFH的随机对照研究,Chen JL et al. CMJ 2006: 119(5):355-359,ACC 亮点 ACUITY Trial（中、高危非STACS患者）,20,000例患有非ST段抬高的急性冠状动脉综合征患者 2/3：年龄大于60岁，ST ，心肌标志物阳性,磺达肝癸钠组 2.5 mg OD,米开朗基罗: OASIS-5,阿司匹林，氯吡格雷，静脉注射GP IIb/IIIa,随机分组,依诺肝素组 1 mg/kg BID,主要终点: 疗效：9天时死亡、心梗、难治性缺血 安全性：严重出血 危险收益：死亡、心梗、难治性缺血、严重出血 次要终点：30天及180天时上述各项指标（特别是死亡） 预期：首先检验非劣效性，然后检验其优效性,结果,研究治疗以及开放肝素治疗时间,*PCI的部分,平均值（SD）,第30天时的疗效终点,P=0.022,P=0.077,0.8,1,1.2,P=0.031,6个月时的疗效结果,0.8,1,1.2,P=0.055,P=0.036,P=0.037,P=0.33,P=0.029,P=0.005,严重出血：6个月,天数,累计风险比,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0.05,0.06,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,风险比 0.72 95% CI 0.63-0.82 p0.00001,依诺肝素,磺达肝癸钠,OASIS-5 结 论,1. 与依诺肝素相比，第9天时磺达肝素不劣于依诺肝素，而且严重出血事件发生率明显降低。磺达肝癸钠的获益-危险净效益优于依诺肝素 2. 出血事件增加可显著增加死亡的危险性，出血事件降低与死亡率相关。 3. 在第1月和第6月时，磺达肝癸钠组的死亡率显著降低 4. 磺达肝癸钠也显著降低卒中的发生率，因此，采用磺达肝癸钠治疗时，死亡率、心梗发生率以及卒中发生率下降,一、抗凝药物应用的进展,药物治疗 Petersen荟萃分析表明依诺肝素比普通肝素更有效而且同样安全 OASIS-5研究显示磺达肝癸钠的疗效不劣于依诺肝素 OASIS-5研究显示磺达肝癸钠降低出血发生率近50 出血发生率降低对转归具有影响（显著降低死亡、心肌梗死和卒中的风险） 经皮冠状动脉介入治疗（PCI）时抗凝药物的应用 SYNERGY研究显示依诺肝素不优于UFH ACUITY研究显示比伐卢定优于UFH/LMWH+糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂,新型抗凝药物,磺