课件：第章胆碱受体激动药胆碱酯酶药.ppt

1,2019/8/18,第六章 胆碱受体激动药 (cholinoceptor agonists),2,2019/8/18,教学目的与要求,掌握新斯的明作用特点、用途与不良反应，有机磷酸酯类、抗胆碱酯酶药中毒表现及其解救； 熟悉毛果云香碱、毒扁豆碱的作用、用途与不良反应； 了解毛果云香碱、新斯的明、毒扁豆碱的不良反应及防治。,3,2019/8/18,M胆碱受体激动药:临床药 物较多，具有较好的临床 实用价值。 胆碱受体激动药 N胆碱受体激动药:主要有 尼古丁，对NN、NM受体均 有激动作用，无实用价 值，仅具有毒理学意义。,4,2019/8/18,一、M 胆碱受体激动药,胆碱酯类：多数兴奋M、N受体，但以M受体为主，主要包括乙酰胆碱、醋甲胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱 天然拟胆碱生物碱：毛果芸香碱、槟榔碱、毒蕈碱,5,2019/8/18,（一）、胆碱酯类(M、N受体激动药） 乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)，工具药 来源 1.内源性：Ach为胆碱能神经递质。 2.药用Ach为人工合成品。,6,2019/8/18,Ach在体内性质不稳定，易被AchE水解。 脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的Ach迅速水解失效，部分作用只有大剂量静脉注射才能出现。 M、N受体激动药,作用广泛，选择性差 Ach无临床实用价值。主要作为药理学研究的工具药。 临床应用选择性大，作用时间长的药物，这些药物差异体现在作用强度和选择性。,7,2019/8/18,药理作用 1.扩张血管:静注小剂量基本上引起所有血管扩张(含肺和冠状血管)，短暂血压下降，反射性心率加快 机制： 多数血管缺乏胆碱能神经，主要是Ach-血管内皮细胞M3-NO-弥散-平滑肌细胞舒张；继发激动交感神经末梢突触前膜M1受体，抑制NE释放。 依赖内皮的完整；如受损或大剂量则直接兴奋血管平滑肌细胞受体引起平滑肌收缩,8,2019/8/18,静脉注射先阿托品后大剂量乙酰胆碱，血压升高，是交感神经节兴奋和刺激肾上腺髓质释放儿茶酚胺的结果,9,2019/8/18,正常血压及静注小剂量10-5M乙酰胆碱0.1ml/kg,10,2019/8/18,正常血压及先静注10-2M阿托品0.1ml/kg后大剂量10-2M乙酰胆碱0.1ml/kg,11,2019/8/18,2.心脏作用：负性频率、负性传导、负性肌力作用（心房心室）、缩短心房不应期 以上直接作用可因反射作用衰减 心胆碱能纤维：窦房结、心房、房室结、蒲肯野纤维，心室少,12,2019/8/18,窦房结：增加复极化电流，减慢舒张期自动去极化速率 房室结：主要减慢传导和延长不应期 普肯野纤维：小，抑制自律性，室颤域值增加 产生心动过缓和房室传导阻滞需大剂量,13,2019/8/18,心房：M2介导的G蛋白调节K+通道激活，超极化，不影响传导，缩短动作电位时程及有效不应期，额外钠通道激活,异位起博点的房颤和房扑 心房动作电位很短，原因为Ito（1相）较大以及有IKur ,IkAch (3相） 心室：心肌收缩力减弱，迷走Ach激动交感神经末梢突触前膜M1受体，抑制NE释放,14,2019/8/18,3.平滑肌作用：胃肠道平滑肌收缩；泌尿道平滑肌、膀胱逼尿肌收缩、括约肌松弛；支气管平滑肌收缩；瞳孔括约肌收缩、睫状肌环状肌收缩，调节于近视。 直接给与效应不明显，因作用短暂。,15,2019/8/18,4.腺体作用：汗腺、泪腺、唾液腺、气管和支气管腺体、消化道腺体分泌增加 5.骨骼肌收缩：实验中动脉注射引起骨骼肌收缩，静脉注射水解太快 6.其他：交感、副交感神经节兴奋；兴奋颈动脉体和主动脉体化学受体；肾上腺髓质释放；外周给药不易进入中枢，几无中枢作用,16,2019/8/18,卡巴胆碱(carbachol) 对M、N激动作用与Ach相似，但不易被AchE水解，故作用时间较长。 对膀胱和肠道作用明显，可用于术后腹气胀和尿潴留；仅用于皮下注射，禁用于静脉注射。 体内作用广泛，选择性较差，副作用较多，阿托品解毒作用差，很少全身给药。 目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。,17,2019/8/18,醋甲胆碱(methacholine) 药理作用与Ach相似,可被AchE水解，但水解较慢，故作用较长。 对M受体具有较强选择性，显著的毒蕈碱样和轻微的烟碱样作用，对心血管系统作用尤明显，副作用多。 临床主要用于口腔粘膜干燥症。,18,2019/8/18,贝胆碱(bethanechol,氯贝胆碱） 药理作用与Ach相似，稳定不易被AchE水解。 本品对胃肠平滑肌及泌尿道平滑肌的作用强，对心血管作用弱。 临床用于术后腹胀气、胃滞留、胃张力减退症、尿潴留等。疗效优于卡巴胆碱 可口服或皮下注射、静注,19,2019/8/18,胆碱酯类禁忌症 1.哮喘，支气管收缩 2.甲亢发生房颤 3.冠脉缺血，低血压引起 4.消化性疾病 5.其他如潮红、出汗、腹部绞痛、嗳气、膀胱张力敏化、视力调节困难、头痛、流涎等,20,2019/8/18,(二)、生物碱类 (M受体激动药) 天然：毛果芸香碱、槟榔碱（工具药） 、毒蕈碱（工具药） 人工合成：震颤素（基底神经节M激动，帕金森病样，工具药）,21,2019/8/18,毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品) 药理作用 作用机制：选择性(直接)激动M受体，产生M样作用。 对眼和腺体的作用明显，汗腺特别敏感 对心血管的影响小。,22,2019/8/18,1.对眼睛的作用 (1)缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。局部用药作用持续数小时至1天。 去甲肾上腺素能支配瞳孔开大肌,23,2019/8/18,(2)降低眼内压，缩瞳作用 房水产生及回流途径,24,2019/8/18,(3)调节痉挛 睫状肌M受体兴奋,环形肌收缩, 悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊的近视状态称调节痉挛。 睫状肌也受去甲肾上腺素支配，但一般不影响。 睫状肌 悬韧带,晶状体,25,2019/8/18,26,2019/8/18,2.对腺体作用 皮下注射较大剂量10-15mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。其他腺体分泌也增加,27,2019/8/18,临床应用 1.青光眼 毛果芸香碱是青光眼首选药物，比抗胆碱酯酶药如毒扁豆碱更好耐受。低浓度2%滴眼，禁用高浓度。 特点：作用快，数分钟起效、温和、短暂持续4-8h，刺激性小，渗透性好。调节痉挛作用持续2h.,28,2019/8/18,青光眼的药物治疗：胆碱酯类毛果芸香碱和抗胆碱酯酶药毒扁豆碱 原发性： 闭角型、窄角型(充血性青光眼)，前房角间隙狭窄：急症，药物控制，最终手术 宽角型、开角型(单纯性青光眼)，巩膜静脉窦血管硬化：手术差，持久治疗，前列腺素类（曲伏前列腺素滴眼液，苏为坦）、碳酸苷酶抑制剂乙酰唑胺更常用。 继发性： 先天性：手术，药物差,29,2019/8/18,2.虹膜睫状体炎 与扩瞳药如0.5%-1%阿托品交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。 3.口腔干燥，阿托品中毒解救。 口服5-10mg增加唾液腺的分泌，可治疗头颈部放疗后的口腔干燥,汗腺分泌增加。,30,2019/8/18,不良反应 眼科局部用药无明显不良反应。 剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状，出汗、视力障碍。可用阿托品皮下或静注对抗。 注意 滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。,31,2019/8/18,毒蕈碱,经典的M受体激动药 中毒阿托品肌注解救：每隔30分钟1-2mg,32,2019/8/18,二、N胆碱受体激动药,烟碱(Nicotine,尼古丁） 烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产晒烟中含3%-8%，烤烟含1% -2%。 天然液态、挥发性、无色生物碱，脂溶性极强，可变为棕色,33,2019/8/18,毒性作用 作用广泛复杂，烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。 烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为50mg ,一支烟卷约含半个致死量的烟碱(20-30mg)，一支雪茄烟含烟碱量100-150mg。脂溶性强，烟碱在粘膜极易吸收，吸收后80%-90%在体内破坏，少部分以原形从肾排出。,34,2019/8/18,药理作用 兴奋自主神经节和神经肌接头的N受体 小剂量兴奋,大剂量抑制。 1、对N1受体兴奋 2、对N2受体兴奋 3、长期作用,35,2019/8/18,急性作用复杂不可预测 外周神经系统：小剂量直接兴奋神经节细胞，较大剂量先兴奋后阻断；对肾上腺髓质，小剂量兴奋促释放，大剂量相反；神经肌肉接头类似神经节 中枢神经系统显著兴奋；小剂量产生弱的镇痛作用，剂量增大，震颤转为惊厥；兴奋呼吸，大剂量转为抑制引起呼吸麻痹。 引起呕吐 Pleasure-奖赏作用,36,2019/8/18,心血管系统:犬静脉注射，出现心率加快和较持久地血压升高 胃肠道:张力增高，蠕动加快，恶心呕吐腹泻 外分泌腺：先兴奋继抑制，唾液和支气管腺体的分泌 慢性和长期作用：长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。,37,2019/8/18,第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,胆碱酯酶(cholinesterase,ChE) 乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶， acetylcholinesterase,AChE) 分布于胆碱能神经元，对Ach特异性高， 水解活性高 ChE 丁酰胆碱酯酶BuChE,血清酯酶, 假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase) 神经元不存在 分布肝脏、血浆、神经胶质细胞和卫星细 胞。对Ach特异性低，水解活性弱。,38,2019/8/18,乙酰胆碱酯酶的结构,39,2019/8/18,Glu:谷氨酸 Ser:丝氨酸 His:组氨酸,40,2019/8/18,抗胆碱酯酶药 易逆性抗胆碱酯酶药： 新斯的明等 抗胆碱酯酶药 结合牢固 水解较慢 难逆性抗胆碱酯酶药： 有机磷酸酯类,41,2019/8/18,42,2019/8/18,易逆性抗胆碱酯酶药,43,2019/8/18,药理作用及作用机制 1、抑制AchE，使Ach增加，产生M和N样作用。 2、促进躯体运动神经末梢释放Ach； 3、直接激动N2受体。,44,2019/8/18,药理作用,1.眼：局部应用结膜充血，瞳孔缩小，调节痉挛作用短于缩瞳，眼内压下降，近视，但对光反射不消失。 2.胃肠道：促进胃的收缩，增加胃酸分泌；对食管下段明显兴奋，促进小肠、大肠（特别结肠）的活动。 3.骨骼肌神经肌肉接头：抑制胆碱酯酶，逆转竞争型神经肌肉阻滞药的肌肉松弛，新斯的明还有一定的直接兴奋作用，毒扁豆碱无直接兴奋作用；治疗剂量收缩力增强，大剂量导致震颤。 游离乙酰胆碱的寿命短于200ms，短于终板电位的衰退时间和肌肉的不应期。一对一，同步。非同步的肌纤维兴奋和纤颤。,45,2019/8/18,4.其他： 增加腺体分泌 影响心血管系统，作用复杂，主要表现为心率减慢，心输出量下降，大剂量尚见血压下降(与延髓有关） 对中枢有一定兴奋作用，高剂量常引起抑制和麻痹,46,2019/8/18,临床应用 1、重症肌无力：自身免疫引起的烟碱型受体耗竭，标准常规应用药物：新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵，作用短，反复用药 2、术后腹气胀和尿潴留，以新斯的明（最有效的抗胆碱酯酶药）皮下注射或口服 3、阵发性室上性心动过速：依酚氯胺、新斯的明 4、竞争性非除极化肌松药如筒箭毒碱过量中毒的解救，主要用新斯的明、伊酚氯铵和加兰他敏；毒扁豆碱用于阿托品的中毒解救。,47,2019/8/18,5、青光眼以毒扁豆碱、地美溴铵多用，闭角型短时治疗（手术佳）；开角型长期治疗（手术不佳），但以前列腺素类、碳酸苷酶抑制剂更常用。 6、阿尔茨海默病：他克林，肝毒性大，还有donepezil,rivastigmine,galanthamine.eptastigmine,48,2019/8/18,重症肌无力，以青年女性和老年男性居多。横纹肌无力、疲乏、日重暮轻，活动后加重，休息后减轻为此病的主要症状。肌无力可逐渐发作或迅速发作，可完全恢复或部分恢复。90%病人均有眼外肌无力症状，表现为上眼睑下垂、复视，有吞咽困难及呼吸困难等潜在的致死并发症。后期发作的病人常损伤咀嚼肌，不能吞咽，靠鼻饲喂养，舌伸不出口外。发音困难，声音低，鼻音重，面肌无力，出现苦笑面容，颈部伸屈肌无力迫使病人以双手支撑其头颅。 四肢肌无力多为对称性，近端肌群较远端重，上肢较腿重。麻醉或使用肌松剂后重症肌无力表现为顽固的肌无力。,49,2019/8/18,1药物治疗： （1）抗胆碱脂酶类药物：如口服吡啶斯的明，溴化新斯的明。 （2）极化液(普通胰岛素10U和10%氯化钾10ml加10%葡萄糖液500ml中静脉滴注，可加用L-门冬氨酸钾镁或50%葡萄糖)加新斯的明，地塞米松 （3）免疫抑制剂：根据免疫功能情况分别应用：如口服强的松环磷酰胺硫唑嘌呤。 2胸腺治疗：可考虑胸腺切除术，或钴60作放射源行胸腺放射治疗。 3血液疗法：可血浆替换疗法。,50,2019/8/18,不良反应 胆碱能危象(cholinergic crisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。 本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。,51,2019/8/18,常用易逆性抗胆碱酯酶药,新斯的明(neostigmine)，为人工合成品 1、具有季胺基团，不易通过血脑屏障，无中枢作用；对骨骼肌、胃肠平滑肌强，对腺体、眼（不透过角膜）、心血管、支气管平滑肌弱 2、体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。 3、治疗重症肌无力，可口服（吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上）、皮下、肌内注射，静注危险性大；也用于腹气胀、尿潴留（不用于机械性肠道或泌尿道梗阻病人）、阵发性室上性心动过速、竞争性神经肌肉阻滞药的中毒解救。,52,2019/8/18,吡斯的明(pyridostigmine) 主要用于重症肌无力，也用于术后麻痹性肠梗阻和尿潴留。 特点： 1.作用弱、起效慢、维持久(6-8h) 2.不良反应少，安全范围大。很少引起胆碱能危象。,53,2019/8/18,毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine) 本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现 已人工合成。 本品水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成 红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。,54,2019/8/18,作用机制：无直接兴奋作用 抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。 主要用于治疗青光眼，但不作首选药，0.05%溶液滴眼。可先毒扁豆碱后毛果芸香碱,55,2019/8/18,特点： 1、作用快、强、持久，可维持1-2天。 2、局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，调节痉挛，引起头痛，长期用药，病人不易耐受 3、本品为叔胺类化合物，易由胃肠道、皮下及粘膜吸收，滴眼时需压迫内眦以防吸收，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。 4、本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中毒时可引起呼吸麻痹。,56,2019/8/18,依酚氯胺(edrophonium choride) 特点： 1、抗AchE作用较弱，但对骨骼肌的兴奋作用快、强、短。5-15min后作用消失，故不作为治疗用药。 2、主要用于诊断重症肌无力。,57,2019/8/18,方法：快速静脉注射依酚氯胺2mg，30-45秒 后未见药效，再静脉注射8mg，出现短暂肌肉收缩而未见舌肌纤维收缩，提示为诊断阳性(重症肌无力)，而出现舌肌纤维收缩者为非重症肌无力的其他患者。准备阿托品以防毒性反应。,58,2019/8/18,安贝氯铵(ambenonium chloride,酶抑宁) 特点： 抗AchE作用持久，主要用于重症肌无力的治疗，特别是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。,59,2019/8/18,加兰他敏(galanthamine) 特点： 抗AchE作用只有毒扁豆碱的1/10，对重症肌无力疗效较差，主要用于脊髓灰质炎 (小儿麻痹症)后遗症的治疗，以改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救,60,2019/8/18,地美溴铵(demecarium bromide) 特点： 抗AchE作用快、持久，滴眼后15-60Min使瞳孔缩小，24h眼内压降低达高峰，可持续9天以上。主要用于青光眼治疗。特别适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者。,61,2019/8/18,他克林(tacrine) 特点： 1、口服胃肠道易吸收，但首关消除明显，生物利用度及个体差异均较大。 2、本品为中枢AchE抑制药，中枢滞留时间较长，主要用于治疗阿尔茨海默病(Alzheimer s disease ，早老痴呆病)。对轻中度患者较好。,62,2019/8/18,3、本品最常见和最严重的毒性为肝毒性，使ALT高，如出现黄疸时，应立即停药。,63,2019/8/18,64,2019/8/18,（二）、难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类,杀虫剂：敌百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏、 内吸磷和对硫磷等。 战争毒气：如沙林、梭曼和塔崩等。,65,2019/8/18,1. 中毒机制,胆碱酯酶与有机磷酸酯类的复合物,磷酰化胆碱酯酶,66,2019/8/18,2.中毒途径,皮肤、呼吸道及消化道 职业性中毒：最常见，经皮肤或呼吸道 非职业性中毒：大多消化道,67,2019/8/18,3.中毒表现,1）急性中毒：急性胆碱能危象 样症状 样症状 中枢神经系统症状 轻度中毒：样症状为主 中度中毒：同时出现样和样症状 严重中毒：、样和中枢神经系统症状,68,2019/8/18,样症状：Ach激动受体所致 严重表现：恶心、呕吐、腹痛、腹泻；流泪、大汗淋漓、口吐白沫；瞳孔缩小；大小便失禁；呼吸困难、心率减慢、血压下降、阴茎勃起等。 样症状： 激动N受体：心动加快，血压升高 激动M受体：疲劳，不自主肌束抽搐、震颤，并可导致肌无力、麻痹，最严重呼吸肌麻痹 中枢症状：表现为先兴奋、不安、精神错乱、全身抽搐、继而惊厥，后转为抑制，出现意识模糊、共济失调、谵言、反射消失、昏迷、中枢性呼吸麻痹及延髓血管运动中枢抑制的血压下降。,69,2019/8/18,眼和呼吸道吸入:首先是眼和呼吸道症状，如瞳孔明显缩小，眼球疼痛，结膜充血、睫状肌痉挛，视力模糊，眼眉额疼痛；血压下降引起交感兴奋，瞳孔作用不明显；泪腺、鼻腔腺体、唾液腺、支气管、胃肠道腺体分泌增加；胸腔紧缩感、哮鸣样呼吸、呼吸困难 胃肠道吸入，首先是胃肠道症状如厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻 皮肤吸收，首先最邻近部位出汗和肌束颤动,70,2019/8/18,死亡原因：呼吸衰竭和继发性心血管功能障碍 呼吸衰竭原因：喉痉挛、支气管收缩；气管和支气管腺体和唾液腺分泌增加；膈肌和肋间肌麻痹；中枢性呼吸抑制。,71,2019/8/18,2).慢性中毒,多发生于长期接触农药的人员，无特殊治疗药 物，需更换工种。 主要表现：血中AchE活性持续明显下降。 临床体征：神经衰弱综合征、腹胀、多汗、偶见肌束颤动及瞳孔缩小。,72,2019/8/18,4.中毒防治,诊断：严重急性中毒依据毒物接触史和临床表现；急性轻度和慢性中毒监测血浆和红细胞胆碱酯酶活性以确诊。 预防与治疗 .消除毒物：洗胃（2%碳酸氢钠、1%盐水，敌百虫禁用）；导泻（MgSO4）；眼（2%碳酸氢钠、 0.9 %盐水）；皮肤（温水肥皂) .特异有效的解毒药物阿托品和AChE复活药 .其他对症治疗：气道通畅、支气管内吸引术，人工呼吸，给氧；抗休克；地西泮5-10mg静脉注射控制惊厥,73,2019/8/18,阿托品,迅速对抗毒蕈碱样作用，表现为松弛各种平滑肌，抑制腺体分泌，扩大瞳孔，加快心率; 较大剂量才能进入中枢引起中枢作用，对中枢症状对抗较差（中等）;对抗神经节中等 不能对抗外周神经肌肉的症状。 采用静注或肌注，首次2-4mg足以进入中枢,74,2019/8/18,胆碱酯酶复活药,常用药物：碘解磷定和氯解磷定。,75,2019/8/18,氯解磷定 本药水溶解度大，水溶液稳