课件：第九章化学治疗药第一部分.ppt

第九章:化学治疗药,1、掌握代表药物盐酸环丙沙星（典、基）、异烟肼（典、基）、盐酸乙胺丁醇（典、基）、利巴韦林（典、基）、阿昔洛韦（无环鸟苷）（典、基）、氟康唑（典、基）的化学名、结构、理化性质及用途。 2、掌握诺氟沙星（典、基）、氧氟沙星（典、基）及左氧氟沙星（基）、利福平（典、基）、盐酸小檗碱（典、基）的结构、理化性质及用途。 3、熟悉吡哌酸（典、基）、磺胺甲恶唑（典、基）、甲氧苄啶（典）、对氨基水杨酸钠（典、基）、利福喷汀（基）、克霉唑（典、基）、硝酸咪康唑（典、基）、酮康唑（典、基）、呋喃妥因（典）的结构、作用特点及用途。 4、熟悉喹诺酮类抗菌药的结构类型、构效关系、理化性质和代谢特点及发展。,-,第九章:化学治疗药,讲授内容： 第一节：喹诺酮类抗菌药 喹诺酮类抗菌药的分类 喹诺酮类抗菌药的构效关系 喹诺酮类典型代表药物 第二节：磺胺类药物及抗菌增效剂 磺胺药物概述 磺胺药物的发现 磺 胺药物构效关系 磺胺药物选择性 磺胺甲恶唑 磺胺的分类 抗菌增效剂（甲氧苄啶TMP）,第三节：抗结核病药 抗结核药物的分类 利福平、利福喷丁 异烟肼 盐酸乙胺丁醇 喹诺酮类药物 第四节：抗真菌药 概述 抗真菌药物分类 合成抗真菌药构效关系 合成抗真菌药结构特点,-,喹诺酮类药物,抗结核活性的喹诺酮类药物具有以下结构特征； C-1位环丙基取代，若进一步增加亲脂性其抗结核活性降低。 C-6、C-8位的氟原子取代，C-8位也可为甲氧基取代。 C7位为杂环取代，通常为哌嗪和吡咯的衍生物。 莫西沙星(Moxifloxacin)、司氟沙星(Sparfloxacin)及Ciprofloxacin和Ofloxacin,-,抗结核药物的分类,抗结核药物可分为两类： 一、合成抗结核药物 代表药：异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇、喹诺酮类 二、抗结核抗生素 1、氨基糖苷类：链霉素(Streptomycin)和卡那霉素(Kanamycin)； 2、大环内酰胺类：利福平(Rifamycin)及半合成的利福喷丁(Rifapentine)等； 3、其他类抗生素：环丝氨酸(Cycloserin)和紫霉素(Viomycin)及卷曲(卷须)霉素(Capreomycin)等。,-,磺胺的分类,按作用时间分类 短效磺胺 磺胺异噁唑 中效磺胺 磺胺嘧啶 长效磺胺 磺胺地托辛,按作用部位分类,按化学结构分类,-,按化学结构分类,N1取代-磺胺 N4取代-磺胺 N1，N4-取代磺胺,-,按作用部位分类,全身感染用磺胺 磺胺异噁唑 肠道磺胺 酞磺胺噻唑 局部感染用药 磺胺醋酰钠,-,磺胺药物选择性,磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢 人体可从食物中摄取FAH2（二氢叶酸） 微生物对磺胺类药物都敏感 微生物靠自身合成FAH2 （利用PABA） 一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续,-,百浪多息 (Prontosil),可溶性 百浪多息,磺胺药物的发现【百浪多息】,下一页,-,磺胺药物的发现（基本结构）,推断Prontosil在体内代谢成Sulfanilamide而产生抗菌作用 理由： 1、有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用 2、无论是Prontosil还是Prontosil soluble在体外均无效， 只有在体内显效。 3、从服药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺,-,磺胺发现（合成与修饰）,发现磺胺 早在1908年就被合成，仅作为合成偶氮染料的中间体 发现磺胺的飞速发展,磺胺醋酰 (Sulfaxetamide),磺胺噻唑 (Sulfathiazole),-,磺胺药物概述,磺胺药物作用: 1、磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元 ,使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制 2、作用机制的阐明，开辟了一条从代谢拮抗寻找新药的途径 3、从副作用发现新药 发现了具有磺胺结构的利尿药、 降血糖药 目前磺胺类药物已很少使用,但降糖和利尿成为了主要用途,氢氯噻嗪,格列齐特,-,抗真菌药物分类,抗真菌抗生素结构,-,抗真菌抗生素结构,-,概述(抗真菌药),1、真菌感染多见于皮肤、指甲等浅部，俗称癣 2、在机体的免疫功能低下，患重病或遭受严重创伤，在大量使用抗菌药使大部分细菌受抑制时，易发生真菌继发感染，这时真菌多侵入组织及内脏器官，为深部感染 3、抗真菌药的研究已有几百年历史，已有多种类型的药物可用于浅部真菌感染治疗，但对于深部真菌感染，由于病情重、疗程长，多年来只靠少数毒性较大的抗生素治疗，直到近年才发现高效低毒可用于全身抗真菌感染的合成药,-,齐多夫定,结构中含有胸腺嘧啶环 为逆转录酶抑制剂 结构中含有叠氮基 在临床上用于治疗艾滋病及与艾滋病有关的疾病,习题,-,习题,50-53 A. 利巴韦林 B. 酮康唑 C .克霉嗖 D. 齐多夫定 E. 阿昔洛韦 50. 结构中含有三氮唑环的药物为 (A) 51. 结构中含有胸腺嘧啶环的药物为 (D) 52. 结构中含有鸟嘌呤环的药物为 (E) 53. 结构中含有咪唑环和哌嗪环的药物为 (B),-,阿昔洛韦,1、 属于核苷类抗病毒药 2、又名无环鸟苷 3、作用机理与抗代谢有关 4、用于治疗疱疹性角膜炎和生殖器疱疹等 5、结构特点：含鸟嘌呤，羟乙氧甲基,9-（2-羟乙氧甲基）鸟嘌呤,-,利巴韦林,1、为广谱抗病毒药物 2、 属于核苷类化合物 3、结构特点： 一个三氮唑；一个呋喃核糖基，一个甲酰胺基,利巴韦林 又名：三氮唑核苷 病毒唑,-,合成抗真菌药结构特点,合成抗真菌药结构特点习题,-,合成抗真菌药结构特点习题,30. 具有下列化学结构的药物为 (D) A. 克霉唑 B.氟康唑 C. 酮康唑 D.咪康唑 E. 益康唑 31. 具有下列化学结构的药物为 (D) A. 益康唑 B. 咪康唑 C. 克霉唑 D. 酮康唑 E. 氟康唑 32. 氟康唑在分子结构中含有 (B) A. 二氯苯基 B.1,2,4 一三唑基 C .哌嗪基 D. 氯苯基 E. 氯苯基甲基,-,合成抗真菌药构效关系,氟康唑,酮康唑,合成抗真菌药构效关系习题,-,合成抗真菌药构效关系习题,86. 抗真菌药的构效关系是 (ABC) A. 芳烃基一般为一卤或二卤取代苯 B. 分子中都至少含有一个唑环 (咪唑或三氮唑 ) C. 唑环 1 位氮原子通过中心碳原子与芳烃基相连 D. 芳烃上以 CF3 取代时, 活性最强 E.以三唑环替代咪唑环可使活性降低 29. 在合成类抗真菌药结构中, 必要的基团是 (E) A. 分子中至少含有一个哌嗪环 B. 分子中至少含有一个吡咯环 C. 分子中至少含有一个羰基 D. 分子中至少含有一个吡唑环 E. 分子中至少含有一个咪唑或三氮唑,-,盐酸乙胺丁醇,分子中有两个手性碳原子, 但只有三个对映异构体 药用为 R,R- 构型 ,右旋光性，右旋体的活性是内消旋体12倍，是左旋体200-500倍 本品氢氧化钠溶液与硫酸铜作用，生成深蓝色络合物 体内代谢途径为氧化, 羟基氧化为醛,进而氧化为酸 抗菌机制可能为与二价金属离子如 Mg2+ 结合 , 干扰 RNA 的合成,盐酸乙胺丁醇习题,-,盐酸乙胺丁醇习题,20. 下列叙述中不符于乙胺丁醇的是 (C) A. 分子中有两个手性碳原子, 但只有三个对映异构体 B. 药用为 R,R- 构型 ,右旋光性 C. 与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物显红色 , 在 pH7.5 时形成两分子螯合物 D. 体内代谢途径为氧化, 羟基氧化为醛,进而氧化为酸 E. 抗菌机制可能为与二价金属离子如 Mg2+ 结合 , 干扰 RNA 的合成,-,异烟肼,1、水解性： 在酸或碱存在下, 水解生成异烟酸和游离肼 , 游离肼的毒性大 影响水解因素：光、重金属、温度、 pH 等可加速水解反应； 2、还原性：与氨制硝酸银试液作用生成氮气和金属银沉淀 ；在酸性溶液中与溴酸钾作用生成溴化钾及氮气，用于含量测定 3、配位反应：与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物显红色 ，pH7.5 时 形成两分子形成螯合物 4、缩合：可与香草醛缩合 5、口服后迅速吸收，食物及耐酸性药物可干扰其吸收, 故应空腹服 6、主要代谢物为 N- 乙酰异烟肼 7、与链霉素、卡那霉素和对氨基水杨酸钠等合用可减少耐药性的产生 （作用机制尚不清楚）,含有酰肼基 、 吡啶环,异烟肼习题,异烟肼的构效关系,异烟肼还原性,异烟肼体内代谢,-,异烟肼体内代谢,-,异烟肼还原性,肼具有还原性,弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮,-,异烟肼的构效关系,-,异烟肼习题,23. 下列叙述中哪项与异烟肼不符 (D) A. 含有酰肼基 , 和吡啶环 B. 可与香草醛缩合 C. 与氨制硝酸银一起可产生氮气和金属银 D. 与铜离子形成螯合物, pH7.5 时一分子异烟肼与铜络合, 酸性条件下两分子异烟肼 与一个铜离子络合 E. 与链霉素、卡那霉素和对氨基水杨酸钠等合用可减少耐药性的产生 21. 加氨制AgNO3试液能生成金属银沉淀的药物为 (D) A. 乙胺丁醇 B.利福喷汀 C.甲氧苄啶 D.异烟肼 E.呋喃妥因 27. 下列叙述中哪项与异烟肼不符 (E) A. 在酸或碱存在下, 水解生成异烟酸和游离肼 , 游离肼的毒性大 B. 光、重金属、温度、 pH 等可加速水解反应 C. 食物及耐酸性药物可干扰其吸收, 故应空腹服 D. 主要代谢物为 N- 乙酰异烟肼 E. 作用机制为抑制结核菌的对氨基苯甲酸的合成,-,利福平、利福喷丁,利福平、利福喷丁习题,结构,-,结构,-,利福平、利福喷丁习题,19.下列叙述中哪项与利福平不符 (C) A. 为鲜红色或暗红色结晶性粉末 B. 遇光易变质, 水溶液易氧化而损失效价 C. 为利福霉素 C8引人 4- 环戊基哌嗪腙的半合成抗生素 D. 遇亚硝酸易被氧化成暗红色的酮类化合物 E. 体内代谢产物为脱乙酰基利福平 24. 遇亚硝酸液被氧化成暗红色的药物为 (A) A. 利福平 B. 异烟肼 C .乙胺丁醇 D. 呋喃妥因 E. 小檗碱 26. 下列叙述中哪项与利福喷汀不符 (C) A. 为半合成抗生素 B. 结构中含有 1,4- 萘二酚结构 C.C -8位为 4- 甲基哌嗪腙 D. 遇亚硝酸液易被氧化成暗红色的酮类化合物 E. 抗结核作用比利福平强 2-10 倍,-,磺胺甲恶唑,结构特点： 结构中含有甲基异恶唑环 结构中含有磺酰氨基 氨基与磺酰氨基在苯环上互为对位 注意： 与甲氧苄啶制成复方制剂称为复方新诺明 与甲氧苄啶以 5:1 比例配伍 , 抗菌作用可增强数倍至数十倍,磺胺甲恶唑习题,磺胺类似物,磺胺药物通性,-,磺胺药物通性,芳香第一胺 1显弱碱性 2易氧化失效 3重氮化-偶合反应 4希夫碱反应,苯环 溴代反应,磺酰胺基 1显弱酸性 2铜盐反应,若为取代杂环 1显弱碱性 2与生物碱沉 淀试剂反应,磺胺鉴别,-,磺胺鉴别,-,磺胺类似物,-,磺胺甲恶唑习题,17. 下列叙述中与磺胺甲恶唑不符的是 (A) A. 结构中含有甲基恶唑环 B. 结构中含有磺酰氨基 C. 氨基与磺酰氨基在苯环上互为对位 D. 与甲氧苄啶制成复方制剂称为复方新诺明 E. 与甲氧苄啶以 5:1 比例配伍 , 抗菌作用可增强数倍至数十倍,-,抗菌增效剂（甲氧苄啶TMP）,结构特点： 2，4-嘧啶二胺 3，4，5-三甲氧苄基 作用： 为磺胺增效剂，但本身对革兰阳性菌、阴性菌有抑制作用,几种抗菌增效剂区别： 1、乙胺嘧啶：为二氢叶酸还原酶抑制剂，但本身对细菌无抑制作用，含2，4-嘧啶二胺 2、甲氧苄啶：为二氢叶酸还原酶抑制剂，但本身对革兰阳性菌、阴性菌有抑制作用 3：丙磺舒：抑制有机酸的排泄，提高有机酸药物在血液中的浓度。与青霉素合用，降低青霉素的排泄速度，增强青霉素抗菌作用 4、克拉维酸：为内酰胺酶的抑制剂,抗菌增效剂（甲氧苄啶TMP）习题,TMP与乙胺嘧啶结构,TMP类似物,-,TMP类似物,-,TMP与乙胺嘧啶结构,-,抗菌增效剂（甲氧苄啶TMP）习题,11. 下列药物中哪个不具抗菌作用 (D) A. 甲氧苄烷 B. 替硝唑 C. 呋喃妥因 D. 乙胺嘧啶 E. 磺胺甲恶唑 12. 与乙胺嘧啶属同一结构类型, 同时作用机制也相同的药物为 (D) A. 丙磺舒 B. 甲氨蝶呤 C. 硝胺甲恶唑 D. 甲氧苄啶 E. 诺氟沙星 16. 下列叙述中哪项与甲氧苄啶不符 (C) A. 结构中含有 2.4- 嘧啶二胺 B 结构中含有 3,4,5- 三甲氧苄啶 C. 用为抗菌增效剂, 本身并无抑菌作用 D. 与磺胺甲恶唑制成复方制剂 E. 作用机制为抑制二氢叶酸还原酶 87. 含有磺酰胺基的药物为 (CDE) A. 呋喃妥因 B. 甲氧苄啶 C. 磺胺甲恶唑 D. 呋噻米 E. 氯噻酮,-,磺 胺药物构效关系,1、对氨基苯磺酰胺为必需基团（作用机制：抑制二氢叶酸合成酶 ） 2、磺酰胺上最好是拉电子基团 3、磺胺药物的酸性解离常数与抗菌强度有关，Pka=6.5-7.0抑菌最强,磺 胺药物构效关系习题,磺胺类药物作用机制,-,磺胺类药物作用机制,叶酸结构,磺胺作用机制说明,-,磺胺作用机制说明,Wood-Fields学说：1、磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗；干扰了细菌的酶系统对PABA利用，使其蛋白质合成受阻，因此有抑菌作用 2、Folic Acid（叶酸）为微生物生长中必要物质；构成体内叶酸辅酶的基本原料 ；PABA是体内合成叶酸的原料 Bell-Roblin学说 磺胺类药物能和PABA竞争性拮抗 。由于结构极为相似 分子大小 电荷分布,-,叶酸结构,-,磺 胺药物构效关系习题,14. 磺胺类药物的作用机制为 (B) A. 二氢叶酸还原酶抑制剂 B. 二氢叶酸合成酶抑制剂 C. 抑制 D -丙氨酸多肽转移酶, 阻止细菌细胞壁的形成 D. 抑制 DNA 旋转酶 E. 干扰 DNA 的复制与转录 15. 下列叙述中哪项与磺胺类药物的构效关系不符 (B) A. 磺酰氨基与氨基在苯环上必须是互为对位 B. 苯环上有取代基时, 有时可增强活性 C. 氨基上若有取代基需是在体内易被酶解或还原为伯氨基的才有效 D. 磺酰氨基上 N- 单取代为拉电子基团时可增强活性 E. 磺胺类药物的制菌活性与化合物的解离常数 (pka) 有密切关系 ,pka 值在 6.5-7.0 时抑菌作用最强 85. 下列各项中与磺胺类药物的构效关系相符的是 (ABCE) A.N1 以拉电子的取代基取代可提高活性 ,Nl 若为双取代则丧失活性 B. 氨基与磺酸胺基在苯环上必须互为对位 C. 苯环若以其他环系取代则抗菌活性降低或消失 D. 苯环上磺酸胺基邻位若有取代基则可提高活性 E. 解离常数 pka 对这类化合物的抗菌活性有显著的影响,-,喹诺酮类典型代表药物,喹诺酮类药物共性 吡哌酸 诺氟沙星 环丙沙星 氧氟沙星,1、难溶于水、乙醇 2、显两性，溶于酸、碱 3、在室温下相对稳定，但在光照下可分解 4、3、4位为羧基和羰基，极易与金属离子如：钙、铁、锌形成螯合物，降低了其抗菌活性，同时使体内金属离子流失，注意：这类药物不要和牛奶同时服用 5、代谢方式：其一：大多数药物3位羧基与葡萄醛酸结合。其二：代谢反应发生在哌嗪环上，使3碳原子发生羟基化，进一步氧化在酮,-,氧氟沙星,1、氧氟沙星的左旋体为左氟沙星 2、左旋体活性大于右旋体8-128倍 3、左氟沙星与氧氟沙星相比具有三个方面优点： 其一：活性是氧氟沙星的2倍；其二：水溶性好，是氧氟沙星的8倍，更易制成注射液。其三：毒副作用小 4、母核是喹琳环与恶嗪环的并环形成稠合的三环 5、遇光渐变色,氧氟沙星,左氟沙星,氧氟沙星习题,-,氧氟沙星习题,5. 下列叙述中哪项与氧氟沙星不符 (E) A. 母核是喹琳环与恶嗪环的并环形成稠合的三环 B. 分子中含有一个手性碳原子 C. 左旋体的抗菌活性大于右旋体8 -128 倍 D. 是现有上市的喹诺酮类药物中毒副作用最小的 E. 稳定性最好，遇光稳定, 不分解变色,-,环丙沙星,1、为喹啉羧酸类 2、第三代产品（有哌嗪 环和氟原子） 3、稳定性好，室温保存五年未见异常 4、可口服 5、90 加热或 1% 溶液用强光 12 小时可检出哌嗪环开环和脱羧产物,.1- 环丙基 -6- 氟 -1.4- 二氢 -4-氧代 -7(1-哌嗪基 )-3- 喹啉酸 又名：环丙氟哌酸 注意：掌握命名,环丙沙星习题,-,环丙沙星习题,4. 下列叙述中与环丙沙星不符的是 (D) A. 属第三代喹诺酮类 B. 盐酸盐可溶于水, 在乙醇中极微溶解 C. 稳定性好, 室温保存 5 年未见异常 D. 结构中的哌嗪环上带有甲基 E.90 加热或 1% 溶液用强光 12 小时可检出哌嗪环开环和脱羧产物 2. 在醋酸和氢氧化钠中均可溶解的药物是 (C) A. 肾上腺素 B. 氯霉素 C. 诺氟沙星 D. 阿托品 E. 乙胺丁醇,-,诺氟沙星,1、为喹啉羧酸类 2、第三代产品（有哌嗪 环和氟原子） 3、对绿脓杆菌作用大于氨基糖苷类的庆大霉素 4、光照分解,诺氟沙星，又名氟哌酸,-,吡哌酸,1、为吡啶并嘧啶类 2、第二代喹诺酮抗菌药（含哌嗪环） 3、1位为乙基，7位为哌嗪环,吡哌酸的结构,-,喹诺酮类抗菌药的构效关系,构效习题,喹诺酮作用机制,-,喹诺酮作用机制,-,喹诺酮类抗菌药的构效关系习题,8. 在喹诺酮类抗菌药的构效