课件：诊治.ppt

多囊卵巢综合征,-,多囊卵巢综合征,前言 多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome， PCOS ）的流行病学 PCOS的病因及发病机制 PCOS的诊断 PCOS的治疗,-,研究背景,PCOS是妇科内分泌临床中拥有庞大患者群的疾病 PCOS临床表现异质性,影响 生殖功能,雌激素依赖性 肿瘤 （如子宫内膜癌） 发病率增加,相关代谢失调 高雄血症 胰岛素抵抗 糖、脂代谢异常 心血管疾病危险性 增加,至今，PCOS病因不明确，诊断标准不统一，治疗药物使用方案混乱，对远期并发症缺乏合理的防治措施,-,多囊卵巢综合征,前言 PCOS的流行病学 PCOS的病因及发病机制 PCOS的诊断 PCOS的治疗,-,PCOS的流行病学,中国尚缺少全国性、大样本、多中心研究 PCOS占生育年龄妇女的5%10% （中国尚无确切的患病率） 济南市、烟台市育龄妇女患病率分别为6.46和7.2 占无排卵性不孕患者的30%60%,-,多囊卵巢综合征,前言 PCOS的流行病学 PCOS的病因及发病机制 PCOS的诊断 PCOS的治疗,-,PCOS的病因,PCOS的确切病因尚不清楚 遗传因素 PCOS有家族聚集现象，被推测为一种多基因病 目前的候选基因研究涉及胰岛素作用相关基因、高雄激素相关基因和慢性炎症因子等 环境因素 包括宫内高雄激素、抗癫痫药物、地域、营养和生活方式等，可能是PCOS的危险因素、易患因素、高危因素 应进行流调后完善环境与PCOS关系的认识,-,卵巢内分泌功能,R,LH,R,FSH,ATP CAMP,CAMP ATP,胆固醇,雄烯二酮,雄烯二酮,芳香化酶,雌激素,P450c17,循 环,基底膜,卵泡膜细胞,颗粒细胞,LH、FSH促进卵巢合成性激素 LH有募集卵泡作用 优势卵泡分泌雌激素对中枢有正反馈作用 LH峰促进排卵,-,PCOS的发病机制,青春期肾上腺机能初现（adrenarche） 促性腺激素分泌异常 胰岛素抵抗,-,PCOS的发病机制,R,LH,R,FSH,ATP CAMP,CAMP ATP,胆固醇,雄烯二酮,雄烯二酮,P450c17,循 环,基底膜,卵泡膜细胞,颗粒细胞,循环,雌酮,芳香化酶,脂肪细胞,无优势卵泡形成，颗粒细胞内芳香化酶形成不足，不能利用过多的雄激素合成雌二醇 多余的雄激素进入循环在外周转化为雌酮 无足够的雌二醇形成对中枢的正反馈、无LH峰促进排卵,LH异常分泌致雄激素合成增加 LH升高使卵泡募集增加,-,PCOS的发病机制,胰岛素抵抗致高胰岛素血征 增强了LH对卵泡膜细胞产生雄激素的作用 在胰岛素受体被阻断或缺陷时，高水平的胰岛素即与卵泡膜上IGF-1受体结合,并激活了IGF-1 受体的活性,增强了卵泡膜对LH反应性. 循环中升高的胰岛素可抑制肝脏合成性激素结合蛋白（SHBG），使循环中SHBG降低，而游离睾酮和雄烯二酮浓度增高,-,多囊卵巢综合征,前言 PCOS的流行病学 PCOS的病因及发病机制 PCOS的诊断 PCOS的治疗,-,PCOS的诊断标准的演变过程,1935年 Stein Leventhal描述了闭经、多毛和双侧卵巢多囊性增大（PCO）的无排卵相关综合征（S-L征）。 1990年NIH标准。 2003年5月荷兰鹿特丹标准。 2006年AES（Androgen Excess Society）（高雄激素协会）标准。,-,PCOS的诊断,现阶段推荐2003年欧洲人类生殖和胚胎学会与美国生殖医学学会专家会议推荐的标准，在中国使用 待中国国内的流行病学调查和相关研究有了初步结果之后，再斟酌是否对此诊断标准进行修正,-,标准的判断,PCOS的诊断,PCOS诊断标准,PCOS诊断的排除标准,PCOS的合并症,-,稀发排卵或无排卵 高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症 卵巢多囊性改变：一侧或双侧卵巢直径29mm的 卵泡12个，和/或卵巢体积10ml 上述3条中符合2条，并排除其他高雄激素病因： 先天性肾上腺皮质增生、柯兴氏综合征、分泌雄激素的肿瘤等，以及其他引起排卵障碍的疾病如：高泌乳素血症，卵巢早衰和垂体或下丘脑性闭经，以及甲状腺功能异常,PCOS诊断标准,1,2,3,-,判断标准：初潮23年不能建立规律月经；闭经（停经时间超过3个以往月经周期或6个月）；月经稀发，即周期35天及每年3个月不排卵者（WHOII类无排卵） 月经规律并不能作为判断有排卵的证据 基础体温（BBT）、B超监测排卵、月经后半期孕酮测定等方法有助于判断是否有排卵,标准的判断稀发排卵或无排卵,-,临床表现：座疮 多毛 高雄激素性痤疮特点：复发性痤疮，常位于额、双颊、鼻及下颌等部位 高雄激素性多毛特点：上唇、下颌、乳晕周围、下腹正中线等部位出现粗硬毛发 生化指标 总睾酮、游离睾酮或游离睾酮指数高于实验室参考正常值 (成年妇女TT 0.14-0.87ng/ml) 游离雄激素指数（FAI）=总睾酮/SHBG浓度100,标准的判断 高雄激素的临床表现和生化指标,妇产科医院2004-2005年内分泌门诊的一项192例PCOS患者调查: TT0.6ng/ml占5%， TT0.8ng/ml占65%， TT1ng/ml占30% FAI3.32为高雄激素血症,-,阴道超声较准确，无性生活史的患者经直肠超声较准确 早卵泡期 (月经规律者)或无优势卵泡状态下超声检查 卵巢体积计算（ml）：0.5长（cm）宽（cm）厚（cm） 卵泡数目测量应包括横面与纵面扫描 卵泡直径10mm，横径与纵径的平均数,一侧或双侧卵巢直径29mm的卵泡12个 和/或卵巢体积10ml PCO测量方法,标准的判断PCO诊断标准,-,如泌乳素水平升高明显，应排除垂体瘤，20%35PCOS的患 者可有泌乳素轻度升高 如存在稀发排卵或无排卵，应测定促卵泡激素（FSH）和雌激素（E2）水平，排除卵巢早衰和中枢性闭经等；测定甲状腺功能， 以排除由于甲状腺功能低下所致月经稀发； 如高雄激素血症或明显的高雄激素临床表现，应排除非典型肾上腺皮质增生（NCAH）（由于21-羟化化酶缺乏，测定17-羟孕酮水平）、柯兴氏综合征、分泌雄激素的卵巢肿瘤等,PCOS诊断的排除标准,排除标准是诊断PCOS的必须条件,-,PCOS的合并症,1,肥胖,2,代谢综合征,胰岛素抵抗,2,3,体重指数25 腹部肥胖型 (腰围/臀围0.85,空腹血糖 OGTT 空腹胰岛素 胰岛素敏感指数 (HOMAIR= FINS*FPG/22.4),代谢综合症,血浆总胆固醇 三酰甘油 游离脂肪酸 LDL-胆固醇 HDL-胆固醇,高胰岛素-高雄激素-黑棘皮综合征。(hyperandrogenic insulinresistant acanthosis nigricans syndrome. HAIR-AN),-,多囊卵巢综合征,前言 PCOS的流行病学 PCOS的病因及发病机制 PCOS的诊断 PCOS的治疗,-,PCOS的治疗,PCOS患者无论是否有生育要求 首先均应进行生活方式调整，戒烟、戒酒 肥胖患者通过低热量饮食和耗能锻炼，降低全部体重的5%或更多，就能改变或减轻月经紊乱、多毛、痤疮等症状并有利于不孕的治疗 减轻体重至正常范围，可以改善胰岛素抵抗，阻止PCOS长期发展的不良后果，如糖尿病、高血压、高血脂和心血管疾病等代谢综合征 患者如有生育要求，存在高雄激素血症和胰岛素抵抗时，先采用达英-35和二甲双胍纠正内分泌紊乱将会提高促排卵治疗的促排卵效果,-,PCOS的治疗,调整月经周期,高雄血症及临床表现（痤疮和多毛）的治疗,胰岛素抵抗的治疗,促排卵治疗,-,口服避孕药（Oral Contraceptive，OC）（1） 种类：各种短效OC 作用机制：OC中的孕激素，使子宫内膜转换，从而减少子宫内膜癌的发生 用法 自然月经或撤退出血的第15天服用，每日1片，连续服用21日 停药约5天开始撤退性出血，撤退出血第5日重新开始用药；或 停药7天后重复启用 至少服用36个月，可重复使用,调整月经周期,1,调整月经周期，可以保护子宫内膜，减少子宫内膜癌的发生,-,OC（2） 优点 纠正高雄激素血症，改善高雄激素的临床表现 有效避孕，周期性撤退性出血改善宫内膜状态，预防子宫内膜 癌的发生 注意事项 PCOS患者是特殊人群，常常存在糖、脂代谢紊乱，用药期间应 监测血糖、血脂变化 青春期女孩在应用OC前应做充分的知情同意 服药前排除口服避孕药的禁忌证,调整月经周期,1,-,孕激素（1） 适应证 无明显高雄激素临床和实验室表现，及无明显胰岛素抵抗的无排卵患者,可单独采用定期孕激素治疗，以周期性撤退性出血改善宫内膜状态； 种类 安宫黄体酮（Medroxyprogesterone ，MPA）、微粉化孕酮（Micronized progesterone，琪宁）、地屈孕酮（达芙通）、黄体酮,2,调整月经周期,-,孕激素（2） 用法：月经周期后半期MPA 6mg/日，或琪宁200mg/日，或地屈孕酮1020mg/日，每月10天，至少每两个月撤退出血一次；撤退出血可以肌注黄体酮57天，如长期应用仍需肌注10天以上才能保护子宫内膜 优点 调整月经周期，保护子宫内膜，预防子宫内膜癌的发生 可能通过减慢GnRH-LH脉冲分泌频率，在一定程度上降低 雄激素水平 适用于无严重高雄症状和代谢紊乱的患者,2,调整月经周期,-,短效OC（1） 种类：各种短效OC，复方醋酸环丙孕酮（达英-35）为首选 达英-35的成分：2mg醋酸环丙孕酮（CPA）和35g乙炔雌二醇（EE） 达英-35的作用机制： EE可以升高SHBG，以降低游离睾酮水平 CPA抑制P450c17/17-20裂解酶活性，减少雄激素合成，并在 靶器官与雄激素竞争结合受体，阻断雄激素的外周作用 通过抑制下丘脑-垂体LH分泌而抑制卵泡膜细胞高雄激素生成,高雄血症及临床表现（痤疮和多毛）的治疗,用法： 痤疮治疗3个月，多毛治疗6个月，但停药后高雄激素症状将恢复,-,达英-35对痤疮的疗效,-Aydinlik (1990),恢复正常比例 (%所有病人) 部位 第3周期% 第6周期% 第12周期% 第36周期% 面部 37.8 72.3 90.6 100 胸部 34.5 72.8 88.1 100 背部 38.5 72.3 89.6 98.4,-,达英-35 对皮脂溢的疗效,-Aydinlik(1990),恢复正常的比例 (% 所有病人) 第3周期 第6周期 第12周期 第36周期 皮肤油腻 42.8 73.4 87.4 100 头发油腻 40.6 68.6 83.8 100 头屑 36.7 55.1 78.7 95.9,-,达英-35治疗PCOS患者 - 多毛症的疗效,平均多毛症状评分,平均改变（治疗前 与疗程后）,- Prelevic(1993),Ferriman 评分,-,使用达英35后卵巢和子宫的变化,- Colland and Elstein (40),治疗前 第3周期 第6周期 第12周期 治疗后 卵巢体积 16.710.9 9.14.1* 8.83.5* 11.411.7* 13.47.8 (cm3) 卵泡数7的 77.3 47.7 22.7* 38.7* 50.0 妇女() 间质密度(间 61.4 15.9 9.1 11.4 34.1 质增多) 子宫大小 21.55.8 22.53.8 22.64.8 22.95.6 22.35.2 (cm3),* 与治疗前相比 p0.05,-,- Colland and Elstein (40),使用达英-35后内分泌激素的变化,治 疗 前 第3 周 期 第12 周 期 LH(mU/ml) 12.06.3 4.62.8 5.04.2 FSH (mU/ml) 4.62.3 2.41.8 2.41.7 睾酮 3.51.4 2.41.1 2.50.9 (nmol/l) 雄烯二酮 13.15.2 6.92.8 7.62.4 (nmol/l) DHEAS(mol/l) 8.02.9 5.42.4 5.22.2 SHBG (nmol/l) 33.414.6 162.346.1 168.642.2 LH/FSH ratio 3.04 2.29 2.16,-,达英35的长期应用后内分泌变化,Leopoldo Falsetti, Alessandro Gambera1 and Giancarlo Tisi,n=140,a与治疗前比较，P0.001；b第12周期与第6周期相比，P0.05；c第60周期与第12周期比，P0.05；,-,治疗前 第12周期 第36周期 m s.d. m s.d. M。s.d. 总胆固醇 177.89.3 186.41.5 185.38.5 LDL 胆固醇 102.33.6 98.41.6 97.53.4 HDL 胆固醇 51.2.2 61.2.9* 61.7.1* HDL2 胆固醇 22.4.3 25.7.6* 26.6.8* HDL3 胆固醇 38.4.7 41.6.8* 42.7.6* 载脂蛋白 A1 142.75.4 191.73.9* 189.24.6* 载脂蛋白 A2 32.4.1 43.8.2* 54.3.1* 载脂蛋白 B 86.83.7 96.83.2* 99.45.2* 葡萄糖 84.3 85.6.2 84.9.8 胰岛素 10.8+3.7 10.3.4 10.4.7 * 与治疗前比较，p0.05,达英35的长期应用脂代谢的影响,Leopoldo Falsetti and Edda pasinetti,n=72,-,二甲双胍（1） 适应证：肥胖或有胰岛素抵抗的患者 机制 增强周围组织对葡萄糖的摄入、抑制肝糖产生并在受体后水平增强胰岛素敏感性、减少餐后胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗，预防代谢综合征的发生 用法 500mg，每日2次或3次 治疗时每36个月复诊，了解月经和排卵恢复情况，有无不良反 应，复查血胰岛素 如果月经不恢复，仍须加用孕激素调经,胰岛素抵抗的治疗,-,二甲双胍（2） B类药，药品说明并未将妊娠后妇女列为适应人群，妊娠后是否继续应用需根据患者具体情况和内分泌科医生建议慎重决定 副作用 最常见的是胃肠道反应，如腹胀、恶心、呕吐及腹泻，这些症 状为剂量依赖性 23周逐渐加至足量及餐中服用药物可减少副作用 严重的副作用是可能发生肾功能损害和乳酸性酸中毒，须定期 复查肾功能,胰岛素抵抗的治疗,-,一线促排卵治疗克罗米芬（Clomiphene Citrate, CC） 二线促排卵治疗 促性腺激素 腹腔镜下卵巢打孔术（Laparoscopic Ovarian Drilling ， LOD ） 体外受精-胚胎移植（IVF-ET）,促排卵治疗,1,2,3,4,-,一线促排卵治疗CC（1） 用法 从自然月经或撤退（黄体酮20mg，每日1次，肌注 3天）出血的 第5天开始，50mg/日，共5天 如无排卵则每周期增加50mg/日直至150mg/日 有满意排卵者不必增加剂量 如卵泡期长或黄体期短，说明剂量可能低，可适当增加剂量 疗效判断可测试和记录基础体温，但为防止过多卵泡生长或观 察确切疗效亦可采用经阴道或直肠B超监测卵泡发育,促排卵治疗,目的是促使无排卵的患者达到排卵及获得正常妊娠,1,-,一线促排卵治疗CC（2） CC抵抗的定义：自然月经或撤退出血第5天起CC50 mg/日5天；一种剂量无效后于下一周期加量，每次加50mg/日，用至150mg/日5天无效，为CC抵抗 副作用 弱抗雌激素作用：影响宫颈粘液，精子不宜生存与穿透；影响 输卵管蠕动及子宫内膜发育，不利胚胎着床，可于近排卵期适 量加用戊酸雌二醇等天然雌激素 其他：血管舒缩的潮热、腹部膨胀或不适、胸部疼痛、恶心和呕 吐、头痛和视觉症状，仅偶有患者不能耐受此药,促排卵治疗,1,-,二线促排卵治疗促性腺激素（1） 种类：尿液提取物人绝经期促性腺激素（hMG）、高纯度FSH（HP-FSH）和基因重组FSH（r-FSH） 适应证 耐CC的无排卵不育患者，已除外其他不育原因 具备盆腔超声及雌激素监测的技术条件，并具有治疗卵巢过度刺 激