课件：骨代谢及其疾病.ppt

CKD骨代谢及其疾病,济南军区总医院 王素霞,CKD的定义,CKD (Continues Kidney Disease） 肾损害3个月，肾损害指肾脏结构或功能异常，伴/不伴GFR下降，表现出下列之一者： 病理改变； 或有肾损害指标，包括血或尿检查异常、或影像学异常 GFR60ml / min / 1.73m23个月，有或无肾脏损害 CKD的确定是基于肾损害证据和/或GFR下降，与疾病的病因无关,NKF-K/DOQI指南2003,CKD的分期,NKF-K/DOQI指南2003,钙的平衡代谢,正常体内钙的含量与分布 Ca+是人体内重要的二价阳离子，约占体重的2，大约为10001500g Ca+在体内的分布: 骨骼占98；肌肉占0.3；皮肤占0.07；肝脏占0.02；神经系统占0.01；其它组织占0.6 细胞外液（包括血浆中）占1,细胞外（血清）钙,非弥散性钙 （与蛋白结合钙） 47,可弥散性钙 53,与白蛋白结合的钙：37,与球蛋白结合的钙：10,与阴离子结合的钙：8 （与硝酸、碳酸、柠檬酸等结合）,离子钙（游离钙）：45 (具有显著的生理作用),正常血清总钙浓度：2.12.55mmol/L 正常血清游离钙浓度： 1.11.3mmol/L,钙的平衡代谢,磷代谢的平衡,肠道,饮食摄入磷 1200mg/日,粪便排出 400mg,由消化液进入肠道100mg/日,肠道吸收900mg/日,骨化软组织,磷池 （细胞外液）,肾脏,尿排出 800mg/日,形成,破坏,磷的平衡代谢,正常体内磷的含量与分布 磷是重要矿物质，占体重的1，约500700g 磷在体内的分布：骨骼占85；软组织占14；细胞外液（包括血浆中）占1% 细胞外液磷70为有机磷，30为无机磷酸盐（其中15与蛋白结合形成结合磷，85呈游离状态，以一价H2PO4-；二价HPO4、Na2PO4、MgPO4、CaPO4和三价磷形式存在） 临床测定的血清磷是指无机磷酸盐，正常值为： 2.5-4.5mg/dl（0.80-1.45mmol/L）-中国 2.7-4.6mg/dl（0.87-1.49mmol/L）-美国 CKD5期患者血清磷应5.5mg/dl（1.78mmol/L）,钙的生理功能,骨骼的重要组成分（占总钙98） 维持及调整正常神经肌肉的兴奋性 参入肌肉收缩偶联 对心肌电生理的作用 影响腺体的分泌（如PTH的分泌与调节） 激活酶的活性（淀粉酶、脂肪酶、胰蛋白酶、碱性磷酸酶的分泌） 激活补体（经典途径补体激活需Ca离子参与） 参入凝血过程 是某些激素的第二信使,磷的生理功能,构成骨骼 骨骼中主要的阳离子是钙，主要的阴离子是磷酸盐，是组成无定形的磷酸钙及结晶磷（羟磷灰石）的主要成分。 构成细胞膜的重要组成部分 参与能量代谢和储存 构成细胞，参与细胞代谢 磷脂、磷蛋白、磷糖、核糖核酸、去氧核糖核酸皆含磷，均为构成细胞的主要成分 磷酸酶、磷脂酶等参与细胞的代谢 NaH2PO4 Na2HPO4是细胞内的重要缓冲系统 影响器官的功能 由于磷参与体内能量的产生、储备和利用，对多个器官的功能均有不同影响,高血磷对机体的不良影响,高血磷可刺激PTH分泌 高血磷可刺激甲状旁腺细胞增生 高血磷抑制肾脏1-羟化酶活性，拮抗1.25(OH)2D3对PTH的抑制作用。 高血磷可使Ca、P乘积增高，当65易出现转移性钙化,CKD钙磷代谢紊乱,Moe SM, et al. Am J Nephrology, 2003, 23:369-79.,肾性骨病,是CKD患者常见的并发症之一 是各种肾脏病因导致的代谢性骨病总称 由于CKD导致的体内维生素D代谢异常、钙磷代谢紊乱以及甲状旁腺激素（PTH）分泌亢进所致 骨病理改变： 高转运骨病：最多见 低转运骨病 混合性骨病,慢性肾脏病-矿物质及骨代谢异常（CKD-MBD),具有下列一个或一个以上表现： 钙、磷、PTH或维生素D代谢异常 骨转化、矿化、骨容量、骨骼线性生长或骨强度的异常 血管或其他软组织钙化,CKD-MBD特点,普遍性 全身性 致残性 间接致死性-高磷与高死亡率相关 知晓率低！,肾性骨病的主要类型,高转运肾性骨病：骨吸收和骨重塑速率增加，全段甲状旁腺素(PTH)增高 表现为囊性纤维性骨炎 低转运肾性骨病：骨转运和骨重塑降低，伴随破骨细胞和成骨细胞数目减少及活性降低，PTH降低或正常。分为骨软化和动力缺乏性骨病 表现为非矿性骨基质沉积或骨样容积增加（骨软化）；骨容积和矿化减少（动力缺乏性骨病） 混合型肾性骨病：兼有两者的共同特点,NKF-K/DOQI指南2003,我国目前对CKD-MBD的治疗现状： 很少早期监测与治疗 大多在严重SHPT（已经出现骨骼畸形）才开始使用活性VitD制剂 治疗方法、药物剂量、疗程不统一 缺乏严密的监测（尤其是PTH等） 若PTH过度抑制，ABD随之发生 血钙、磷及CaXP过高，转移性钙化发生 PTX未得到普及,高转化骨病 （甲状旁腺功能亢进性骨病）,最常见的骨病类型。 由于甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺素（PTH）分泌 过多产生高运转型的骨病如纤维性骨炎等。 同时伴有1，25（OH）2 D3的缺乏。 典型的生化改变：血钙降低及血磷、碱性磷酸酶、 骨钙素的升高，血PTH水平显著升高。,高转化骨病,骨X线捡查：可见骨膜下吸收、骨硬化等特征表现。 骨活检： 纤维性骨炎为主要改变，骨转化（骨形成和吸收）明显增加，骨小梁周围出现大量纤维化。成骨和破骨细胞活性增加。,并非所有的慢性肾衰竭病人(包括透析前或开始透析治疗后)都出现继发甲旁亢，当GFR60ml/min时，可能出现 大约39%的透析病人iPTH水平在正常值的2-3倍以上。 继发甲旁亢发生的主要危险因素 进入透析治疗时间长 女性 长期高磷血症,SHPT临床表现 常见的症状：中轻度SHPT没有症状，重度可以出现-退缩人综合征或/和面部畸形 骨痛、关节不适、瘙痒、骨骼畸形 当有转移性钙化如钙沉积在关节周围可出现关节的炎症、疼痛及僵硬 体征：骨骼触痛,SHPT实验室检查 血清总钙及游离钙通常降低或正常 血清磷水平升高 甲状旁腺激素水平升高(正常值10-65pg/ml） 骨特异性碱性磷酸酶水平升高 骨钙素（Osteocalcin )水平升高,低转化性骨病,特点： -骨转运和重塑降低， -伴随破骨细胞和成骨细胞的数目减少和活性减低。 根据组织学类型分为： 骨软化 骨再生不良,低转化骨病-骨软化,以骨矿物化障碍为主要特征。 可能由于1,25(OH)2D3缺乏、磷不足或铝过量导致。 生化检查:血钙水平多正常，血磷增高，血铝水平通常升高，而血碱性磷酸酶、骨钙素及iPTH水平多降低。 骨骼X线检查:主要表现为假性骨折。,骨活检: 特征性改变是非矿化的骨基质沉积,非矿化骨占据了骨小梁容积相当大的部分。骨矿化率和生成率降低，钙化骨面积减少，常伴有铝沉积。 90的低转化骨病患者属于此型。 治疗原则：病因治疗。 磷不足-增加磷摄入；铝过量-去铁胺；维生素D缺乏,低转化骨病-骨软化,混合性骨病,高转运骨病和骨矿化障碍并存，为两者不同程度改变的混合性骨病。 组织学表现：为纤维性骨炎和骨软化并存，既有大量纤维化组织的形成，又有因骨矿化障碍引起的类骨质面积的增加。 多数透析病人（占45-80）及非透析的终末期肾衰患者的骨病变多属于此型。,肾性骨病的治疗原则,尽量维持血钙磷水平正常； 防止和纠正甲旁亢及甲状旁腺增生； 预防和逆转骨外钙化； 减少铝在骨的沉积； 促进儿童的生长发育； 纠正代谢性酸中毒。,2019/8/20,27,可编辑,CKD病人钙磷代谢的评估,所有慢性肾脏病和GFR60ml/min1.73m2的患者都应该定期测定血钙、血磷和全段甲状旁腺激素水平 CKD病人PTH和Ca、P水平测定频率 CKD分期 GFR范围 PTH的测定 Ca/P的测定 3 3059 每12个月 每12个月 4 1529 每3个月 每3个月 5 15或透析 每3个月 每1个月,NKF-K/DOQI指南2003,CKD病人钙磷代谢的评估,CKD病人各期PTH和Ca、P水平目标范围,CaP55mg2/dL2 (4.52mmol2/L2) 血钙应以矫正钙浓度为标准: 矫正钙血清总Ca 0.8(4-白蛋白浓度g/dl),NKF-K/DOQI指南2003,CKD钙磷代谢异常治疗原则,控制低钙、高磷和高PTH 高磷血症的控制(限制磷的摄入,应用碳酸钙等磷结合剂，增加磷的清除) 补充钙剂，纠正低血钙，降低PTH和AKP 应用活性维生素D制剂 甲状旁腺手术治疗 CaR激动剂 血液净化治疗,控制血钙和钙磷乘积,CKD各期病人校正的血清总钙水平应控制在正常范围2.12.37mmol/L(8.49.5mg/dl) 当校正的血清总钙超过正常范围时，应及时进行调整 一高钙血症：如果病人使用含钙磷结合剂治疗，应减少剂量或改用不含钙、铝、镁的磷结合剂 一高钙血症：如果病人使用活性维生素D治疗，应减少剂量或停用直到血清钙水平恢复到目标范围 一高钙血症：使用低钙透析液 一低钙血症：应使用钙盐(例如碳酸钙)和/或活性维生素D治疗 一元素钙总量(包括饮食钙和磷结合剂的钙)不能超过2000mg/d 一维持血清钙磷乘积4.52mmol2/L2(55mg2/dl2)，达到该目标较好的方法是将血磷控制在靶目标范围内,NKF-K/DOQI指南2003,10.1 在接受含钙的磷结合剂治疗的病人中，应使用钙浓度 2.5 mEq/L (1.25 mM)的透析液(观点) 10.2在未接受含钙的磷结合剂治疗的病人中，应使用钙浓度 2.5-3.0 mEq/L (1.25-1.5 mM) 的透析液，根据血钙水平及应用活性维生素D治疗的情况具体调整。（观点）,2006,透析液钙浓度,指南4.1.3 在CKD 5D期的病人, 我们建议应用钙离子浓度在 1.25-1.50 mmol/l (2.5-3.0 mEq/l)之间的透析液(2D).,(2009),控制高磷血症,CKD 34期病人血磷1.49mmol/L(4.6mg/dl)，或5期病人血磷1.78mmol/L(5.5mg/dl)；以及PTH大于各期的目标上限值时，应控制磷摄入量，8001000mg/d 如果控制磷摄入后血磷和PTH水平仍高于目标范围，就应该使用磷结合剂治疗 含钙磷结合剂(如碳酸钙)能有效减少磷的吸收，能有效降低血磷 含钙和不含钙、铝、镁的磷结合剂都可以用于初始治疗 单种磷结合剂仍不能控制高磷的透析患者需联合使用磷结合剂 血钙2.54mmol/L(10.2mg/dl)的透析患者，不使用含钙磷结合剂 严重血管钙化或软组织钙化的透析患者，不使用含钙磷结合剂 血磷2.26mmol/L(7.0mg/dl)的患者，应短期(4周)使用含铝磷结合剂，然后改用其他磷结合剂。可考虑高效透析或增加透析频度 一持续高磷血症1.49mmol/L(4.6mg/dl)应停止活性维生素D的治疗,NKF-K/DOQI指南2003,限制磷的摄入（奶，豆，内脏，肉，可乐） 磷的摄入：600-1000mg/d7d5600mg/W 使用磷结合剂 磷的结合剂：国内碳酸钙（含钙40%） 醋酸钙（含钙25%） （确保合适的剂量及餐中服用） 血液透析清除磷作用有限 800mg/4h3/W2400mg/W,含钙的磷结合剂：碳酸钙（含钙40%） 醋酸钙（含钙25%） （餐中服用） 每日含钙的磷结合剂中离子钙的剂量不要超过1500mg, 每日总离子钙的摄入不要超过2000mg（观点）,磷结合剂的应用,氢氧化铝凝胶作为传统的肠道磷结合剂，长期应用有铝中毒的可能 如果病人血清磷水平持续7.0mg/dl, 可以短期应用含铝的磷结合剂（周），然后换用其他类型制剂（观点）。对这样的病人应考虑增加透析频率（证据） 接受铝剂治疗的病人应避免使用枸橼酸制剂,含铝的磷结合剂,透析病人如果连续两次化验均有高血钙（校正的血钙10.2mg/dl, 2.54mmol/L)或血iPTH10.2mg/dl（2.54mmol/L）应该减量或使用不含钙镁铝的磷结合剂（观点）,含钙的磷结合剂的应用,盐酸Sevelamer (Renagel) 环氧乙烷氯甲烷基聚合物 是一种非吸收性的阳离子聚合物，通过离子交换和氢化结合磷酸根离子，在消化道中结合食物中的磷 用法：每日3次，餐中服用，每次2-4片 临床研究已证明：有效降低血磷,高钙血症发生低 Am J Kidney Dis 1999, 33:694-701,不含钙镁铝的磷结合剂,碳酸镧Lanthanum Carbonate (FosrenolTM) 多中心前瞻对照研究已证明： 能够有效控制血磷 高钙血症发生率低于碳酸钙（6% vs 49%） Kidney Int 2003,(Suppl)85:73-78,不含钙镁铝的磷结合剂,控制继发性甲旁亢,CKD35期病人应控制PTH在相应目标范围内 如果PTH高于目标范围，应测定血液25(OH)VitD水平 一 25(OH)VitD30ng/ml应给予补充VitD治疗 一 25(OH)VitD30ng/ml应给予活性VitD治疗 如果校正的血清总钙9.5mg/dl(2.37mmol/L)或血磷4.6mg/dl(1.49mmol/L)时应停止VitD治疗，直到恢复到各期的目标范围后可重新开始治疗 如果血清PTH低于目标范围，应停止VitD治疗 对肾功能快速恶化的病人和依从性较差以及不能定期随访的病人不宜给予活性维生素D治疗 碳酸钙可有效控制高磷血症和轻到中度的继发性甲旁亢,NKF-K/DOQI指南2003,CKD病人骨病的治疗,高转运和混合性骨病的治疗 CKD35期病人在限制磷摄入的基础上，如果不能维持各期PTH水平在其范围内时，须给予活性维生素D或其类似物(如alfacalcidol或doxercalciferol或paricalcit-ol)治疗，改善高PTH所致的骨矿化不良 低转运性骨病的治疗 骨软化症 由铝中毒导致者，应避免使用含铝制剂，并保证透析液铝含量低于10ug/L；用去铁胺(DFO)治疗铝过量 由维生素D缺乏导致者，使用活性维生素D治疗，并维持血清磷在正常水平 动力缺失性骨病 减量或停止使用钙剂以及维生素D，使血浆PTH水平上升到各期范围内较高的水平，维持血磷在正常水平,NKF-K/DOQI指南2003,活性维生素D是治疗SHPT的重要药物 有利于高转运性、高PTH型骨病的治疗 有利于全身其它脏器损害的好转 活性维生素D应用不当，会导致 PTH过度抑制，ABD发生率（Adynamic bone disease) 血钙、磷过高，CaXP过高，转移性钙化,每日口服： 适用于轻-中度继发性甲状旁腺功能亢进 口服冲击疗法： 适用于中、重度继发性甲状旁腺功能亢进，提高治疗的有效性，减少不良反应,活性维生素D的应用,剂量调整方案,如果血iPTH水平降到目标值以下，停用活性维生素D，直到血iPTH水平恢复到目标值以上时，重新开始活性维生素D治疗，并且剂量减半（观点） 如果校正的血钙9.5mg/dl（2.37mmol/L）停用活性维生素D，直至校正的血钙 9.5mg/dl（2.37mmol/L)，重新开始活性维生素D治疗，并且剂量减半（观点） 如果血磷水平4.6mg/dl(1.49mmol/L)时，停用活性维生素D，直至血磷水平4.6mg/dl(1.49mmol/L)，重新开始活性维生素D治疗，并维持原量（观点）,CKD 3、4、5期的患者，血浆PTH超过目标范围 （3期70pg/ml,4期110pg/ml，5期300pg/ml ） 治疗前纠正钙、磷水平异常， 使Ca P 55 mg2/dl2 （4.52 mmol2/L2）,I、适应症,活性维生素D应用 我国专家共识,II、使用方法,小剂量持续疗法 主要适用于CKD3、4期, 轻度继发性甲旁亢患者 或CKD5期，中重度继发性甲旁亢维持治疗阶段 用法：0.25ug0.5ug，每天1次，口服,II、使用方法,大剂量间歇疗法（冲击疗法）： 主要适用于CKD5期，中重度继发性甲旁亢患者 也可用于小剂量持续治疗无效的CKD3、4期患者 PTH 300-600pg/ml, 0.51.5ug, 每周23次，口服 PTH 300-500pg/ml, 12ug，每周2次（24ug/w） PTH 600-1000pg/ml,24ug，每周23次，口服 PTH 5