课件：肾淀粉样变.ppt

肾淀粉样变,潍坊医学院附属医院肾脏科,流行病学,淀粉样变并非罕见病 美国资料： 早期占住院患者 0.09% 尸检资料 占住院患者 0.5-4.0% AL型1.7%，AA型2.3% MM伴AL型6-15% CT中AA型5-6% 国内资料：肾淀粉样变占肾活检患者1.2%,引起肾淀粉样变的原因,1.继发性：慢性化脓性感染、结核、梅毒、RA、MM、其他肿瘤 2.原发性：无诱发因素可查。主要累及心肌、舌肌、消化道、皮肤及神经系统,淀粉样物质是浆细胞所产生的糖蛋白和内皮 细胞所产生的含硫粘多糖结成的复合物。 电镜下可见淀粉样物质是由很多极细的淀粉 样纤维或纤维束紧密交织而成 动物实验支持淀粉样物质沉积是抗原抗体反 应的结果,定义,淀粉样变是系统性疾病，由于不融性蛋白纤维在 细胞外沉积引起 。 沉积于肾脏称为肾脏淀粉样变性病。 人类的淀粉样变有20种不同的纤维样沉积物，各有不同的临床特点。 所有的淀粉样物有一定的共同特点（ amyloid ）,淀粉样蛋白的性质,淀粉样纤维蛋白包括以下八种成分，其中以AL 蛋白及AA蛋白为主要成分。 1.AL蛋白 来源于免疫球蛋白轻链碎片，见于50%以上的原发性淀粉样变性及75%的MM 2.AA蛋白 与免疫球蛋白无关，其前身为血清淀粉样变蛋白A。见于继发性淀粉样变性及家族性地中海热的患者。,3.AF蛋白 遗传性家族性伴神经病变的淀粉样变患者，这种前白蛋白与周缘神经有高度的亲和力。 4.ASC蛋白 含前白蛋白成分，见于家族性老年性伴心脏病变的淀粉样变患者。 5.AE蛋白 此种蛋白成分见于内分泌疾患，如甲状腺髓样癌。,6.A2-MG 长期血透患者透析器清除2-MG 减少，2-MG 蓄积沉积于腕关节。 7.SAP蛋白 为一种糖蛋白，为非纤维的淀粉样蛋白，见于各型的淀粉样变性。 8.混合型淀粉样蛋白 在某些淀粉样变性患者的血清中存在数种上述不同类型的淀粉样蛋白,分型,1.AL型 2.AA型 3.浆细胞病伴发淀粉样变性 4.遗传性淀粉样变性 5.局灶性淀粉样变性 6.长期血液透析继发淀粉样变性,临床表现,由于淀粉样变性为一种全身性疾病，故除有肾脏 受累的临床表现外，尚有其他脏器受累的临床表 现；又由于受累的脏器不同，轻重程度及病变部 位不同，故临床表现亦不相同；继发者由于原发 病不同，临床表现亦各异。,肾脏受累的临床表现,1.临床前期 患者无任何自觉症状与体征化验亦无异常，仅肾活检异常，此期56年。 2.蛋白尿阶段 蛋白尿成分主要为大分子量、非选择性蛋白尿 3.肾病综合征阶段 国内报道经肾活检证实为肾淀粉样变的患者中，呈肾病综合征表现者占57%。Zech报道老年人肾病综合征中，经肾活检证实为淀粉样变性者占13.2%，竟是首位病因。 4.尿毒症阶段 继肾病综合征以后，进行性肾功能减退。,肾以外器官受累的临床表现,1.原发性淀粉样变性 心脏 病程进展慢，病程长常侵犯心肌，引起心肌病变、心脏扩大、心律紊乱及传导阻滞可猝死。50%死于充血性心衰及心律紊乱，为原发性淀粉样变性最常见的死因。 胃肠道受累 周缘神经受累 自主神经功能受累 体位性低血压、膀胱功能失调 老年患者中枢神经系统受累 平滑肌受累 关节受累,肾以外器官受累的临床表现,2.继发性淀粉样变性 肾脏病的症状常为原发病所掩盖，如慢性感染、结核、RA或恶性肿瘤等症状。肝脾亦为主要受累器官。肾上腺受累肾上腺静脉血栓形成可出现Addiss病,肾以外器官受累的临床表现,3.伴发MM的淀粉样变性 主要症状为难以忍受的骨痛。X线片可见骨质破坏或骨折现象。可出现血钙升高，继发高尿酸血症。,肾以外器官受累的临床表现,4.老年淀粉样变性 血管壁受累为淀粉样变的特点。这种淀粉样变蛋白来源于循环系统。 5.长期血透患者2-MG蓄积所致淀粉样变性 腕管综合症 透析超过9年发病率为5年的13倍，透析超过17年100%。,肾以外器官受累的临床表现,淀粉样关节炎 长期透析患者的肩、髋、膝、腕、胸锁、指间、踝、肘、椎间均可受累。 病理性骨折 囊性骨损害可发生在股骨头、股骨颈、或髋臼。可发生病理性骨折。 A 2-MG骨外沉积 可沉积于胃肠道、心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、前列腺、睾丸等骨外组织。,定义,Amyloid HE染色淀粉样物质呈浅粉色团块 在偏光纤维镜下为苹果绿色双折光。刚果红染色呈砖红色。 电镜下纤维经X线衍射具有 -片层结构。线形，直径7.5-10nm，长度不一的纤维聚集成束，沉积在细胞外，最终破坏正常组织。,偏光显微镜检查呈苹果绿,分型,根据淀粉样蛋白的生化特点和临床表现分以下5型,Mayo Clinic in 1996,淀粉样变性病的分类 Amyloid蛋白成份 临床诊断 AL（, ） 原发性淀粉样变性病 骨髓瘤/异常球蛋白血症相关 AA（SAA） 继发性系统性淀粉样变性病 家族性地中海发热病 Muckle-Wells Syn（家族性） AH（IgG-1） 重链淀粉样变性病 A2（ 2 微球） 透析相关性淀粉样变性病 ATTR（transthyretin）家族性多神经病变 系统性老年性,分类,肾脏淀粉样变性病的淀粉样蛋白的来源主要有三种： AL蛋白引起者称为原发性淀粉样变 AA蛋白引起者称继发性淀粉样变 浆细胞病伴发的肾脏淀粉样变性病 与浆细胞病相关的淀粉样变性病也由AL蛋白引起。,AL 蛋白(amyloid protein),AL是免疫球蛋白轻链。主要为型，少 数为型。分子量500023000d。 AL 与浆细胞异常有关，为原发性，也可见于多发性骨髓瘤，轻链沉积病（LCDD），意义未明的球蛋白病(GUS）。,AA蛋白,又称蛋白源性淀粉样物质，与免疫球蛋白无关，分子量50009000d。 见于继发性淀粉样变性病和家族性地中海热,典型病理特征： 肾脏体积正常或增大，质坚硬，颜色苍白，表面呈颗粒状。 L 肾小球：系膜区无细胞性增宽，结节团块状；GBM：增厚伴刺突样结构，睫毛样/鸡冠状;伴有均质状嗜伊红或蓝染的蛋白沉积。 小动脉：增厚伴蛋白性沉积物。 刚果红染色(+),病理特征,病理特征,IF: 常规（-）或背景染色， 抗轻链蛋白(,)阳性，以阳性率高 EM: 僵直的、无分支的细纤维紊乱分布，部分区域呈束状，纤维直径9-12nm，分布于系膜区、GBM、小动脉壁及肾间质内。 诊断手段：EM：淀粉样细纤维 LM+刚果红染色(+),病理特征,淀粉样蛋白用5%高锰酸钾氧化后再加刚果红染色，因AL蛋白与刚果红亲和力大，故刚果红着色且不易褪色，AA蛋白与刚果红亲和力差，刚果红不易着色。此法可间接区分AA蛋白和AL蛋白。,A,B,A: glomeruli (+) B: arteriole (+),Congo red stain,早期肾脏淀粉样变,病理特征： LM：轻微病变、MCD、轻系膜GN、早期MN IF：轻链（）；刚果红（-） EM：节段性系膜区或GBM可见细纤维分布 早期淀粉样变 IEM：抗轻链蛋白(,)进行标记， 胶体金颗粒标记于纤维，肯定淀粉样变诊断。,刚果红试验对早期淀粉样变的诊断意义不大。,2019/8/20,39,可编辑,临床特点,AL型:即原发性淀粉样变性病。主要侵犯心脏，消化道，舌，皮肤和神经系统，肾脏受累者占40%。 AA型：即继发性淀粉样变性病。由慢性感染所致者占50%，多为反复发作的化脓性感染（脓胸，支气管扩张，骨髓炎等）也可见于结核等感染性疾病。恶性肿瘤或类风湿性关节炎，糖尿病，溃疡性结肠炎等。主要为肾脏受累（79%），此外肝脾，肾上腺亦为常见受累的脏器。,临床表现,早期无症状，化验无异常 症状表现不特异 可多脏器或单一脏器受累,肾,早期无任何症状体症,化验无异常,仅肾活检可诊断。 常规尿检尿蛋白阳性，蛋白尿的程度与淀粉样蛋白在肾小球的沉积部位和程度有关。50%的病人有镜下血尿。 肾病综合征：一旦出现病情进展迅速，预后差。 肾衰竭：由肾病综合征发展到尿毒症约13年不等。,其他脏器,心脏：原发性淀粉样变常侵犯心脏，引起心肌病变，心脏扩大，心律失常。为原发性的最常见死因（约50%死于心力衰竭和心律失常） 肝脏：肿大，肝区疼，重者肝功能减退，门脉高压，出现黄疸腹水。 脾脏：肿大 胃肠道：便秘，腹泻，吸收不良，肠梗阻等。黏膜下血管侵犯后可发生消化道出血。,其他脏器,舌：巨舌，言语不清，吞咽困难，打鼾。 肾上腺：皮质肿大，常因肾上腺静脉血栓形成引起组织坏死，功能减退，表现为Addison病。 甲状腺 关节皮肤：关节肿痛 自主神经功能失调：体位性低血压，胃肠功能紊乱，膀胱功能失调等 ,Mayo Clinic. From 1981 to 1992,蛋白尿: 11-year study at the Mayo Clinic,超过一半患者24h 单克隆尿蛋白 0.5g 大约为的两倍 11-year study at the Mayo Clinic,S:血清单克隆蛋白 U: 尿单克隆蛋白 11-year study at the Mayo Clinic,原发性淀粉样变患者一经诊断时的血肌酐(mg/dL),心脏,心脏,11-year study at the Mayo Clinic,11-year study at the Mayo Clinic,11-year study at the Mayo Clinic,诊断,中年以上男性出现原因不明肾病综合征时，应怀疑此病。 有慢性感染灶，多发性骨髓瘤或类风湿性关节炎时应怀疑继发性淀粉样变所至肾损害。,诊断,组织活检 腹部皮下脂肪: 阳性率90% 直肠粘膜:应包括粘膜固有层: 阳性率84% 牙龈,舌,口腔粘膜,皮肤活检: 90% 肾脏因病变广泛阳性率高: 85.7% 肝活检阳性率低,仅为50%, 易出血。,肾淀粉样变药物治疗,对继发性者，首先治疗原发病，控制和切除感染灶后，常可使本病停止发展或好转。 化学治疗药物： 马法兰（melphalan）和强的松 秋水仙碱 作用： 减少蛋白尿、改善症状、稳定肾功能,马法兰和强的松(MP治疗),时间(年) 作者 例 对照 效果 1978 Kyle 55 + 部分改善,对延长生存无效 1982 Gertz 153 回顾 18%完全缓解 生存中位数89.4月,秋水仙碱,时间(年) 作者 例 对照 效果 1987 Cohen 53 回顾 死亡危险 0.35 ，（p0.001） 生存中数 治疗组17 月，对照组6月 1996 Skinner 100 随机 18个月44人死于秋水仙碱，36人死于MP秋水仙碱 （P0.05）心脏受累生存最差，肾脏受累效果好 注： 1.秋水仙碱0.6mg bid 2.M:0.15mg-0.25mg/kg/day x 4- 6W循环（总量600mg） +强的松:1.5mg/kg/dayx4 6W循环 +秋水仙碱0.6mg bid 1997 Kyle. 320 联合用药优于单用秋水仙碱，前者生存中数17-18月；后者8.5月 注：用 MP 、MP+秋水仙碱与单用秋水仙碱,其他治疗,1995年Van Buren 报道 大剂量马法兰治疗随后骨髓移植或干细胞治疗。临床症状缓解，最后证实肝脾淀粉样物质减少。 1996年Comenzo报道 大剂量马法兰治疗随后干细胞治疗追踪12-17个月：5个中3个病人完全缓解。 二甲基亚砜，Vitamin E和干扰素2不肯定。,推荐AL型肾淀粉样变治疗方法,1.马法兰和强的松治疗(MP)： 马法兰:0.15mg-0.25mg/kg/dayx4 6W 循环（总量600mg） +强的松:1.5mg/kg/dayx46W循环 2.秋水仙碱0.6mg bid 副作用： 白细胞、血小板减少、胃肠道症状,肯定诊断：刚果红 EM(脂肪.肠.肾 ),AA Amyl:慢性炎症-RA. 慢感染.炎症肠病.海洛因,ALAmyl:心. 肾消化.骨.骨髓,治疗:炎症 +秋水仙碱,AL:马法兰 +强的松 +秋水仙碱,伴MM:按MM治疗,系统淀粉样变,淀粉样变的死亡原因,预后,median survival of 474 patients was