课件：本大环内酯类.pptx

,大环内酯类，林可 霉素类及万古霉素 macrolides ，lincomycins and vancomyxin,沈阳医学院 药理教研室 杨丹,第四十章,第一节 大环内酯类(macrolides)抗生素,红霉素 erythromycin,一类含有14、15、16元大环内酯环的抗生素,第一代:红霉素 第二代:克拉霉素,阿奇霉素,罗红霉素 第三代:泰利霉素,喹红霉素,20世纪50年代起,G菌、G菌、厌氧菌 军团菌、支原体、衣原体,琥乙红霉素片(利君沙)、 罗红霉素分散片(严迪)、 罗红霉素胶囊(赛乐林)、 阿奇霉素胶囊、颗粒(泰力特)、 阿奇霉素干混悬剂(希舒美)、 阿奇霉素分散片(联邦赛乐欣)、 阿奇霉素片(维宏) 、 克拉霉素片(克拉仙)。,1.抗菌作用,第一代：大多数G+菌、部分G-菌 厌氧菌、嗜肺军团菌、弯曲菌、 支原体、衣原体、弓形虫、 非典型分枝杆菌、产酶葡萄球菌、 MRSA等,第二代：对G-菌,抗菌谱较窄 抑菌,高浓度杀菌,抗 菌 谱,一、抗菌作用及机制,2.抗菌机制,抑制细菌蛋白质合成,不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上，14元大环内酯类阻断肽酰基tRNA移位，而16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应，选择性抑制细菌蛋白质合成。,细菌蛋白质的合成过程,林可霉素、克林霉素、氯霉素在细菌核糖体50S亚基上的结合点与大环内酯类相同或相近,故合用时可能发生拮抗作用,也易使细菌产生耐药。,二、耐药机制,1.产生灭活酶,2.靶位的结构改变（甲基化）,4.外排增多,3.摄入减少,三、药代动力学,红霉素 erythromycin,红霉素常用制剂：,红霉素肠溶片,依托红霉素,琥乙红霉素,乳糖酸红霉素,红霉素眼膏,红霉素外用制剂,红霉素 erythromycin,2.中性溶液中稳定,1.来源：链霉菌培养液,3.抗菌谱,1)G菌：葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌,2)G菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、流感杆菌、百日咳鲍特菌、布鲁斯菌、军团菌等,3)某些螺旋体、肺炎支原体、肺炎衣原体、沙 眼衣原体、立克次体、螺杆菌、厌氧菌,军团菌,4.临床应用,1)耐青霉素的金葡菌感染及对青霉素过敏者 2)敏感菌感染 3)厌氧菌引起的口腔感染 4)肺炎支原体、肺炎衣原体等所致呼吸、泌尿 生殖系统感染,5.不良反应,胃肠道反应 过敏反应 肝损害 暂时性耳聋,克拉霉素 clarithromycin,抗菌活性强于红霉素 对酸稳定 不良反应发生率较红霉素低,阿奇霉素 zaithromycin,抗菌谱较红霉素广 对革兰阴性菌的抗菌活性明显强于红霉素 t1/2为大环内酯类中最长,林 可 霉 素 类 抗 生 素,第 二 节,林可霉素lincomycin，洁霉素，林肯霉素 克林霉素clindamycin，氯林可霉素,抗菌作用及机制:,抗菌谱与红霉素相似,厌氧菌 G+需氧菌,肠球菌、 G-杆菌、 MRSA、肺炎支原体,部分需氧G-球菌、 人型支原体和沙眼衣原体,1.抗菌作用,+,抗 菌 活 性,+,-,克林霉素作用最强（强于甲硝唑）,难与G-杆菌核糖体结合,2.作用机制,不可逆性结合到细菌核糖体50S亚基上，抑制细菌蛋白质合成。,耐药性:,与大环内酯类存在交叉耐药性,体内过程:,吸收,克林霉素口服吸收好（87）,分布,血浆蛋白结合率90以上 骨组织可达更高浓度。,代谢,肝 胆汁、粪便、肾,排泄,广泛,临床应用:,1.厌氧菌、包括脆弱类杆菌、产气荚膜梭菌、放线杆菌等引起的口腔、腹腔和妇科感染。,2.需氧G+球菌引起的呼吸道、骨及软组织、胆道感染及败血症、心内膜炎等。,3.对金葡菌引起的骨髓炎为首选药。,osteomyelitis,不良反应,1.胃肠道反应,恶心、腹泻、二重感染、伪膜性肠炎等。,2.过敏反应,3.其他,王工程师患慢性附件炎多年，身体较弱。一次，她在服用氯林可霉素治疗过程中，出现腹泻，每天解次稀水样便，伴发热，腹痛难忍。经医生做紧急内镜检查，发现结肠有灰黄色伪膜，被诊断为伪膜性肠炎，又称抗生素肠炎。幸而及时停药，积极救治，她才脱险。 服用某些抗生素如林可霉素、氯林可霉素等药，在抑杀致病菌的同时，不可避免地伤害肠道正常菌丛，从而使有携带难辨梭状芽胞杆菌大量繁殖，产生毒素，破坏肠粘膜，引起伪膜样肠炎。该病凶险，重者可引起肠穿孔及中毒性巨结肠等，死亡率较高。所以老弱慢性病人在用氯林可霉素、林可霉素及氨苄青霉素、头孢菌素、红霉素时尤应慎重，应高度警惕抗生素肠炎的发生。,克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液 2006年八月一场“欣弗之风”席卷全国，各地陆续出现了各种针对欣弗不良反应的报道。,克林霉素又称氯洁霉素，对各类厌氧菌具有良好的抗菌作用。据悉，国家药监局当时已收到全国17018例克林霉素不良反应病例报告，不良反应涉及全身性损害、呼吸系统损害和泌尿系统损害等。其中，急性肾功能损害、尿血的问题最突出，占到严重病例的15.9%，过敏性休克其次，占严重病例的15%。,第三节 多肽类抗生素 polypeptide antibiotics,万古霉素类,多黏菌素类,杆菌肽类,多肽类抗生素,特 点：,抗菌作用强,抗菌谱窄,杀菌药,毒性较大，肾毒性尤突出,不作常规首选药,一、万古霉素类,不作常规使用,“antibiotic of last resort”,万古霉素 vancomycin,去甲万古霉素 norvancomycin,替考拉宁 teicoplanin,万古霉素类,抗菌作用及机制:,2.作用机制,G+菌强大杀菌作用（尤其MRSA和MRSE）,与细胞壁前体肽聚糖结合，阻断细胞壁合成。,1.抗菌作用,繁殖期杀菌,体内过程:,2.分布：广泛；透过胎盘； 血脑屏障和血眼屏障（炎症时）,3.生物转化: t1/2约为6h,4.排泄: 90%由肾,x,1.吸收：口服难吸收;静脉给药,临床应用:,1.仅用于严重G+菌感染 2.口服用于伪膜性肠炎和消化道感染,不良反应:毒性较大,1.耳毒性 : 血药浓度800mg/L且持续数天,2.肾毒性 : 主要损伤肾小管,应避免同服有耳毒性和肾毒性的药物,3. 过敏反应: 快速静注 “红人综合征” “red man syndrome”. 4. 其他:金属异味感 眩晕等,histamine,二、多粘菌素类（polymyxins）,多粘菌素B、多粘菌素E 抗菌作用：窄谱慢效杀菌药 窄谱:某些G-杆菌 细菌细胞膜面积扩大，通透性增加。,临床应用 G-杆菌感染：全身局部 如：肠道手术前准备（口服）、败血症、泌尿道和烧伤创面感染。 不良反应 肾毒性：如蛋白尿、管型尿 神经毒性：如头晕、面部麻木、周围神经炎 过敏反应：如皮疹、瘙痒、药热 其他：如肝毒性,1.金黄色葡萄球菌导致的骨髓炎应选择使用 A.红霉素 B.链霉素 C.林可霉素 D.头孢唑啉 E.多黏菌素E,2.革兰阳性菌感染者对青霉素过敏者可以选择使用 A.苯唑西林 B.红霉素 C.氨苄西林 D.羧苄西林 E.以上都可用,3.下述哪种药应用于治疗耐青霉素金黄色葡萄球菌导致的严重感染 A.林可霉素 B.万古霉素 C.克林霉素 D.氨苄西林 E.羧苄西林,本章要点,以红霉素为代表的大环内酯类抗生素抗菌机制、抗菌谱、临床应用及主要不良反应 林可霉素类的作用机制、药代动力学特点、临床应用。 万古霉素的抗菌作用,思考题,1.红霉素可用于敏感菌引起的哪些感染？ 2.简述克林霉素的临床用途。 3.简述万古霉素的抗菌作用及不良反应。 4.简述多粘菌素的作用机制。,军团病即大叶性肺炎，为一种细菌性肺炎，使用抗生素就可以得到治疗。该病的主要发病群体是老年人和免疫功能低下者。发病时伴有高烧，咳嗽和呼吸困难等症状。死亡率为20%左右。据统计，德国每年约有1万人因军团病菌而引发肺炎。病菌主要滋生在卫生状况不佳的水管、空调、蓄水容器以及空气加湿器内，在摄氏30度至40度温度下繁殖迅速，60度时减缓，70度就可以被杀死。 军团病的称谓源自美国。1976年，美国老兵在费城聚会。在一家旅馆里有221名老兵患上了一种病因不明的疾病。尽管当时采取了各种治疗手段，仍然有34名老兵不治身亡。1977年，研究人员才真正找到病原体，即军团病菌。,军团病菌,年 军团病 “军团菌”作祟 温水中孽生 呼吸道感染疾病 夏秋季为高峰 经空气的传播性很强 病死率达 军团病并非是一种军队的职业病，而是一种呼吸道感染疾病，其病菌存在于水汽中。军团病即大叶性肺炎，是一种细菌性肺炎，症状与肺炎基本一样。1976年，美国退伍军人大会在费城召开时，首次发生“军团病”，该病因此得名。 全球共发生过多次 1976年美国建国200周年之际，一批退伍老兵在费城“斯特拉福美景”饭店聚会，两天后与会人员中有180多人相继出现高烧、头痛、呕吐、咳嗽、浑身乏力等症状，90%的病例胸部X光片都显示出肺炎迹象。大会总部所在宾馆附近的居民中有36人也出现了相同症状。共有34名患者因此死亡。疫情发生后，医学专家从病死者肺组织中分离出了致病病菌，称为“军团菌”，此病也因此得名“军团病”。此后，军团病在全球共发生过50多次，近几年在欧洲、美国、澳大利亚等国家和地区均有流行。,长期吹空调应小心 据估计，在美国每年都有800018000人感染上军团病。有些军团病感染者所表现出来的症状比较温和，甚至根本就没有得病的迹象。 一般来说，当水温在31到36摄氏度之间，水中又含有丰富有机物时，这类菌可长期存活，当水温升高到60摄氏度以上，军团菌就不易生存了。城市中的军团病主要由孽生在空气加湿器、蓄水系统、空调系统等潮湿环境中的军团菌引起。 军团菌经空气传播。空调系统的水箱是军团菌的理想繁殖地方，可经管道遍布整座建筑物。因此长期在空调室内的人，应特别小心。世界上首次发现军团病时就是由空调冷却水传播的。 目前已知军团菌可寄生于天然淡水和人工管道水中，也可在土壤中生存。研究表明，军团病潜伏期5到10天不等。主要症状表现为发热、伴有寒颤、肌疼、头疼、咳嗽、胸痛、呼吸困难和腹泻等，病死率达10%，病情严重者会死亡。一般不会人为接触传染，与一般肺炎不易鉴别。军团病可以用红霉素等抗生素进行治疗，越早治疗效果越好。,军团菌的出现及危害 军团病是一种急性呼吸道感染疾病，临床上分为两种类型：一种叫军团菌肺炎，表现为发热、咳嗽和肺部炎症，可以致命；另一种叫庞蒂亚克热，病情较轻，仅表现为发热，头痛和肌痛等，无肺部炎症。 军团病一年四季都可能出现，但以夏秋季较为多见。它的潜伏期约210天，起病急骤。发病之初，患者常出现发热、厌食、头痛、全身不适、肌肉酸痛等症状。12天内，体温会升高到40，并伴有寒战、干咳、气急等现象，间或伴有腹痛、腹泻及呕吐，严重的可能出现神志迟钝甚至死亡。 中老年人最易感染军团病，男性军团病的发病率约是女性的3倍。长期吸烟者、癌症、肾脏病、糖尿病病人易发军团病。人们感染军团菌后，约1%-5%的受袭者可发病，据估计，美国每年有8000-18000人会患上军团病。其中5%-30%的患者可能死亡。 军团病的病死率之所以比较高，是因为有这样几个原因。首先，军团病发病急促、病情凶险，常常会引发其他并发症。如果患者在早期不重视，或者是治疗、用药不合适，患者可能几天内就会死亡。其次，军团病的早期确诊难度较大。这是因为确诊需要对患者痰液做细菌培养，或对患者尿样中的抗原进行检测，而普通医院一般不具备这些能力。再者，军团病的主要症状是咳嗽、头痛、高烧不退等，与其他病原体引起的一般性肺炎非常相似，容易造成误诊。,军团菌是一种革兰氏阴性菌，通常呈杆状，在世界上许多地方都发现过。流行病学研究表明，军团菌常场存在于受污染的湖、塘等淡水环境中，尤其常见于水温较高、相对封闭和铁元素较丰富的水体中。如冷却塔、人工喷泉等地方的水中。它属于细胞内寄生菌，生命力较强，在3240的温润环境中繁殖力最旺盛。国外的同数据显示，由于中央空调等的广泛采用，近20年来军团菌发病率有上升的趋势。专家们说，中央空调不仅容易造成军团菌反之的“温床”，而且还是军团菌散播的重要媒介。据说，1976年美国费城的军团菌大爆发，其传染源就是会场内的中央空调。,作为一种不需要做皮试而且价格便宜的广谱抗菌素，克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液抗菌作用强，吸收好，骨组织浓度高，对革兰氏阳性球菌及厌氧菌均有很强的抗菌活性，一直被中小医院和社区诊所广泛使用。但是这种注射液的副作用也非常明显，不良反应率在9%左右，在各种抗菌药物中不良反应是最多的，在临床上主要表现为胃肠道反应、过敏反应，也可出现肝功能异常、肾功能异常等。,欣弗属于二线药品 记者：克林霉素磷酸脂它本来是用于治疗什么病的？ 孙忠实：从专业角度来说，它是一个二线药品，不是一线的抗感染药。就是说，别的抗生素无效的时候，我们就用它了。可是现在呢，把它做成一百毫升的输液，病人呢，感冒，流感，发点儿烧，马上就吊瓶子，直接就吊。又便宜，又方便，所以就成了中小城市、县级医院以下医疗单位普遍使用的一个门诊药品，这个药品本身有很严重的不良反应，胃肠道的不良反应最多见，恶心、呕吐、腹泻。最严重的不良反应是假膜性肠炎，很难治，死亡率极高。 欣弗不适合做成输液制剂 记者：这种克林霉素磷酸脂以前有没有出现过问题？ 孙忠实：很常见的。实际上这个欣弗是不适合做成输液制剂的。