课件：糖代谢.pptx

糖代谢,Metabolism of Carbohydrates,1,I 磷酸戊糖途径 (pentose phosphate pathway),概念：磷酸戊糖途径(pentose phosphate pathway)是指由葡萄糖生成磷酸戊糖及NADPH+H+，前者再进一步转变成3-磷酸甘油醛和6-磷酸果糖的反应过程。,2,一、磷酸戊糖途径的反应过程,两个阶段（胞液） 第一阶段：氧化反应 生成磷酸戊糖，NADPH+H+，CO2 第二阶段：非氧化反应 一系列基团转移反应,3,1.磷酸戊糖的生成,4,内酯酶,异构酶,催化第一步脱氢反应的6-磷酸葡萄糖脱氢酶是此代谢途径的关键酶。 两次脱氢脱下的氢均由NADP+接受生成NADPH + H+。 反应生成的磷酸核糖是一个非常重要的中间产物。,G-6-P,5-磷酸核糖,NADP+,NADPH+H+,NADP+,NADPH+H+,CO2,5,2.经过基团转移反应进入糖酵解途径,代谢中所需的NADPH远大于核糖。 第二阶段反应的意义就在于通过一系列基团转移反应，将核糖转变成6-磷酸果糖和3-磷酸甘油醛而进入酵解途径。因此磷酸戊糖途径也称磷酸戊糖旁路（pentose phosphate shunt）。,6,C5,C5,C5,C3,C3,C6,C6,C7,C4,2C,2C,3C,3C5 2C6+ C3,7,基团转移反应,8,3X6-磷酸葡萄糖+6NADP+ 2 X 6-磷酸果糖+3-磷酸甘油醛+6NADPH +6H+3CO2,9,二、磷酸戊糖途径的特点,胞液 重要产物：磷酸核糖和NADPH 反应过程中进行了一系列酮基和醛基转移反应，经过了3、4、5、6、7碳糖的演变过程。 限速酶：6-磷酸葡萄糖脱氢酶 此酶活性主要受NADPH/NADP+比值的影响，比值升高则被抑制，降低则被激活。 变构抑制剂NADPH,10,三、磷酸戊糖途径的生理意义,为核酸的生物合成提供核糖 6-磷酸葡萄糖 脱氢脱羧 糖酵解中3-磷酸甘油醛+6-磷酸果糖经基团转移 提供NADPH+H+作为供氢体参与多种代谢反应 是体内许多合成代谢的供氢体 氨基酸合成 参与体内羟化反应 胆固醇合成 维持谷胱甘肽(GSH)的还原状态 例：蚕豆病,11,还原型谷胱甘肽的重要作用： 保护含巯基的蛋白质或酶免受氧化剂、尤其是过氧化物的损害。 保护红细胞膜结构的完整性。 保持Hb内的Fe于二价。 促进抗体（IgG）的成熟即二硫键的形成 6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏 NADPH、G-SH减少 蚕豆病 溶血性贫血。,NADP+ NADPH + H+,A AH2,2G-SH,G-S-S-G,12,反应过程：,糖醛酸途径可生成葡萄糖醛酸,13,对人类而言，糖醛酸途径的主要生理意义在于生成活化的葡萄糖醛酸，即UDPGA。葡萄糖醛酸是组成蛋白聚糖的糖胺聚糖，如透明质酸、硫酸软骨素、肝素等的组成成分。 葡萄糖醛酸在生物转化过程中参与很多结合反应。,14,葡萄糖代谢过程中可生成一些多元醇，如木糖醇(xylitol)、山梨醇(sorbitol)等，所以被称为多元醇途径(polyol pathway)。 但这些代谢过程局限于某些组织，对整个葡萄糖代谢所占比重极少。,多元醇途径可生成木糖醇、山梨醇等,15,II 糖原的合成与分解 (glycogenesis and glycogenolysis),糖原(glycogen) 是动物体内糖的储存形式, 是机体能迅速动用的能量储备。 种类 肝糖原：血糖的重要来源 肌糖原：肌肉收缩的应急能源,16,肝糖原 肌糖原 1.含 量 受摄食影响大 较恒定 2.合成原料 糖和非糖物质 仅血糖 3.主要功能 主要补充血糖 氧化产能,肝糖原和肌糖原的区别,17,糖原的结构,葡萄糖单元以-1,4-糖苷键形成长链。 约10个葡萄糖单元处形成分枝，分枝处葡萄糖以-1,6-糖苷键连接，分支增加，溶解度增加。 每条链都终止于一个非还原端。非还原端增多，以利于其被酶分解。,18,一、糖原的合成代谢,糖原的合成：由葡萄糖合成糖原的过程。 合成部位 组织定位：肝、肌肉 细胞定位：胞液 合成过程 GG-6-P G-6-PG-1-P UDPG的生成 糖原的生成,19,葡萄糖磷酸化生成6-磷酸葡萄糖,20,葡萄糖,6-磷酸葡萄糖,21,6-磷酸葡萄糖转变成1-磷酸葡萄糖,此反应中磷酸基团转移的意义在于：由于延长形成-1,4-糖苷键，所以葡萄糖分子C1上的半缩醛羟基必须活化，才利于与原来的糖原分子末端葡萄糖的游离C4羟基缩合。,UDPG,尿苷二磷酸葡萄糖(uridine diphophate glucose) 1-磷酸葡萄糖+UTP UDPG+PPi 糖原的活性形式 (葡萄糖的供体）,22,UDPG焦磷酸化酶,糖原的合成,糖原n + UDPG 糖原n+1 + UDP 糖原引物：原有的细胞内较小的糖原分子。作为UDPG 上葡萄糖基的接受体。 分支酶的作用,糖原合酶,23,24,25,UDP,ATP,UTP,ADP,26,糖原合成特点,葡萄糖供体：UDPG 关键酶：糖原合酶 耗能：2ATP 在糖原引物的基础上进行糖链延长,27,糖原合成过程中作为引物的第一个糖原分子从何而来？ 糖原分子的核心发现了一种名为glycogenin的蛋白质。Glycogenin实质为蛋白-酪氨酸-葡萄糖转移酶。可对其自身进行共价修饰，将UDP-葡萄糖分子的C1结合到其酶分子的酪氨酸残基上，从而使它糖基化。这个结合上去的葡萄糖分子即成为糖原合成时的引物。,28,二、糖原的分解代谢,概念：肝糖原G 部位：胞液 过程 糖原的非还原端 G-1-P G-6-P 肝 ： 肌肉：酵解/有氧氧化 限速酶：磷酸化酶 脱支酶：转移酶和-1,6-糖苷酶 终产物: G-1-P(85%) + G(15%）,磷酸化酶,葡萄糖-6-磷酸酶,G,29,磷酸化酶的作用,30,脱枝酶作用,31,1-磷酸葡萄糖转变成6-磷酸葡萄糖,32,33,6-磷酸葡萄糖水解生成葡萄糖,葡萄糖-6-磷酸酶只存在于肝、肾中，而不存在于肌中。所以只有肝和肾可补充血糖；而肌糖原不能分解成葡萄糖，只能进行糖酵解或有氧氧化。,34,35,G（补充血糖）,G-6-P,F-6-P （进入酵解途径）,G-1-P,Gn（合成糖原）,UDPG,6-磷酸葡萄糖内酯 （进入磷酸戊糖途径）,葡萄糖醛酸 （进入葡萄糖醛酸途径）,G-6-P的代谢去路,糖原的合成与分解是分别通过两条不同途径进行的。这种合成与分解循两条不同途径进行的现象，是生物体内的普遍规律。这样才能进行精细的调节。 当糖原合成途径活跃时，分解途径则被抑制，才能有效地合成糖原；反之亦然。,三、糖原合成与分解的调节,36,关键酶 糖原合酶(glycogen synthase) 糖原磷酸化酶(glycogen phosphorylase) 调节方式 共价修饰调节 变构调节,37,共价修饰调节,糖原合酶 糖原合酶-P (+) (-) 磷酸化酶 磷酸化酶-P (-) (+) 级联放大系统(cascade system) 放大效应 各级均能调节,38,糖原磷酸化酶是糖原分解的关键酶,39,磷酸化酶二种构像紧密型(T)和疏松型(R)，其中T型的14位Ser暴露，便于接受前述的共价修饰调节。随后，该位可被磷蛋白磷酸酶-1催化失活。,葡萄糖是磷酸化酶的别构抑制剂。,40,糖原合酶是糖原合成的关键酶,41,依赖cAMP的蛋白激酶,/ 磷酸化酶b,42,43,共价修饰调节特点,两种酶磷酸化或去磷酸化后活性变化相反 快速调节 具有级联放大效应，效率高 受激素调节 胰高糖原分解，糖原合成 ,44,肌肉内糖原代谢的二个关键酶的调节 与肝糖原不同,在糖原分解代谢时肝主要受胰高血糖素的调节，而肌肉主要受肾上腺素调节。 肌肉内糖原合酶及磷酸化酶的变构效应物主要为AMP、ATP及6-磷酸葡萄糖。,45,变构调节,糖原合酶 激活剂- ATP, G-6-P 磷酸化酶 激活剂-AMP 抑制剂-ATP, G-6-P Ca2+的升高可引起肌糖原分解增加 磷酸化酶b激酶,46,47,四、糖原累积症,糖原累积症(glycogen storage diseases)是一类遗传性代谢病，其特点为体内某些器官组织中有大量糖原堆积。引起糖原累积症的原因是患者先天性缺乏与糖原代谢有关的酶类。,48,III 糖异生(gluconeogenesis),概念：非糖化合物转变为葡萄糖或糖原的过程 原料：乳酸、甘油、生糖氨基酸 部位 组织定位： 肝、肾 细胞定位：胞液线粒体,49,糖异生途径不完全是糖酵解的逆反应,过程：,酵解途径中有3个由关键酶催化的不可逆反应。在糖异生时，须由另外的反应和酶代替。,糖异生途径与酵解途径大多数反应是共有的、可逆的；,糖异生途径(gluconeogenic pathway)指从丙酮酸生成葡萄糖的具体反应过程。,50,一、糖异生途径(gluconeogenic pathway),1. 丙酮酸磷酸烯醇式丙酮酸,胞液、线粒体,线粒体,51,耗能：2ATP 草酰乙酸从线粒体进入胞液,52,丙酮酸,线粒体,胞液,53,苹果酸脱氢酶,谷草转氨酶,54,糖异生途径所需NADH+H+的来源,随后的糖异生途径中，1,3-二磷酸甘油酸生成3-磷酸甘油醛时，需要NADH+H+。,由乳酸为原料异生糖时，NADH+H+由下述反应提供。,乳酸,丙酮酸,LDH,NAD+,NADH+H+,55,由氨基酸为原料进行糖异生时， NADH+H+则由线粒体内NADH+H+提供，它们来自于脂酸的-氧化或三羧酸循环，NADH+H+转运则通过草酰乙酸与苹果酸相互转变而转运。,56,2. F-1,6-2P F-6-P,6-,-1,果糖双磷酸酶-1,3. G-6-P G,葡萄糖-6-磷酸酶,57,其它原料的糖异生途径,甘油：3-磷酸甘油磷酸二羟丙酮 乳酸：丙酮酸草酰乙酸天冬氨酸 丙氨酸: 丙酮酸草酰乙酸苹果酸 生糖AA：TCA中间产物草酰乙酸苹果酸,58,59,二、糖异生的调节,酵解途径与糖异生途径是方向相反的两条代谢途径。如从丙酮酸进行有效的糖异生，就必须抑制酵解途径，以防止葡萄糖又重新分解成丙酮酸；反之亦然。 两个底物循环(substrate cycle) F-6-PF-1,6-2P PEP 丙酮酸,60,61,在以上反应过程中，作用物的互变反应分别由不同的酶催化其单向反应，这种互变循环被称为底物循环(substrate cycle)。当两种酶活性相等时，就不能将代谢向前推进，结果仅是ATP分解释放出能量，因而又称为无效循环(futile cycle)。而在细胞内两酶活性不完全相等，使代谢反应仅向一个方向进行。,62,63,糖异生调节举例,饥饿：胰高PKAPFK-2 F-2,6-2P糖异生 饥饿：胰高F-2,6-2PF-1,6-2P 糖酵解,64,三、糖异生的生理意义,维持血糖水平恒定 脑、红细胞、骨髓、神经等 G 饥饿：脂肪分解甘油G 蛋白质分解生糖AAG 补充肝糖原: 三碳途径 进食后，大部分葡萄糖先在肝外细胞中分解为乳酸或丙酮酸等三碳化合物，再进入肝细胞异生为糖原的过程。 调节酸碱平衡（肾糖异生）,65,四、乳酸循环(Cori 循环）,66,乳酸循环的形成是由于肝和肌肉中酶的特点不同（葡萄糖-6-磷酸酶） 耗能: 2分子乳酸异生耗6ATP 生理意义 避免乳酸的损失 防止因乳酸堆积引起酸中毒,67,第七节 血糖及其调节,血糖：血中的葡萄糖 血糖水平：血中葡萄糖浓度 正常血糖浓度：3.896.11mmol/L 血糖的来源和去路,68,一、血糖的来源和去路,血 糖,食物糖,肝糖原,非糖物质,氧化分解,糖原合成,磷酸戊糖途径等,脂类、氨基酸代谢,消化吸收,分解,糖异生,CO2 + H2O,肝、肌糖原,其它糖,脂肪、氨基酸等,69,血糖恒定的生理意义,保证重要器官的能量供应 脑组织正常情况下主要依赖葡萄糖供能 红细胞没有线粒体，完全依赖葡萄糖获能 骨髓及神经组织代谢活跃，经常利用葡萄糖供能,70,二、血糖水平的调节,血糖水平恒定是糖、脂肪、氨基酸代谢协调的结果，也是肝、肌肉、脂肪组织等各器官组织代谢协调的结果 进食： G 糖的氧化分解，糖原合成 糖脂肪 饥饿：G 3.63.8mmol/L 肝糖原G， AA、甘油G 三个水平： 神经、激素、酶,G,G,71,激素的调节,降低血糖的激素 胰岛素(insulin) 升高血糖的激素 胰高血糖素(glucagon) 糖皮质激素 肾上腺素,72,胰 岛 素,体内唯一的降低血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。 分泌受血糖控制，血糖升高立即引起胰岛素分泌；血糖降低，分泌即减少。 促进葡萄糖转运进入肌肉、脂肪组织 使糖原合成酶 活性增强而磷酸化酶活性 降低糖原合成，糖原分解 糖的有氧氧化 肝糖异生 脂肪动员,73,作用机制,促进肌、脂肪组织等的细胞膜葡萄糖载体将葡萄糖转运入细胞。 通过增强磷酸二酯酶活性，降低cAMP水平，从而使糖原合酶活性增强、磷酸化酶活性降低，加速糖原合成、抑制糖原分解。 通过激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶而使丙酮酸脱氢酶激活，加速丙酮酸氧化为乙酰CoA，从而加快糖的有氧氧化。 抑制肝内糖异生。这是通过抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成以及促进氨基酸进入肌组织并合成蛋白质，减少肝糖异生的原料。 通过抑制脂肪组织内的激素敏感性脂肪酶，可减缓脂肪动员的速率。,74,胰高血糖素 -与胰岛素拮抗,通过受体激活依赖cAMP的蛋白激酶 抑制糖原合成酶 和激活磷酸化酶 肝糖原分解，糖原合成 糖酵解 抑制6-磷酸果糖-1-激酶活性、激活果糖 二磷酸酶活性糖异生 脂肪动员 加速肝对氨基酸的摄取，增强糖异生。,75,胰岛素和胰高血糖素是调节血糖，实际上也是调节三大营养物代谢最主要的两种激素。 机体内糖、脂肪、氨基酸代谢的变化主要取决于这两种激素的比例。 不同情况下这两种激素的分泌是相反的。引起胰岛素分泌的信号（如血糖升高）可抑制胰高血糖素分泌。反之，使胰岛素分泌减少的信号可促进胰高血糖素分泌。,76,糖皮质激素升血糖作用机理,促进肌组织蛋白质的分解，增强糖异生。 抑制肝外组织摄取和利用葡萄糖。,77,肾上腺素升血糖作用机理,通过受体、cAMP和蛋白激酶 等级联激活磷酸化酶加速糖原分解： 肝组织，糖原分解为葡萄糖； 肌组织，糖原无氧氧化为乳酸，运至肝通过糖异生转变为葡萄糖（胰高血糖素无此作用）。,78,生长激素升血糖作用机理,对抗胰岛素，抑制葡萄糖进入细胞及其分解利用，血糖升高。 垂体功能亢进，肢端肥大者可发生高血糖、糖尿。,79,耐糖现象,葡萄糖耐量 (glucose tolerance) 人体对摄入的葡萄糖有耐受能力 糖耐量实验(glucose tolerance test, GTT),80,正常值：空腹3.96.1mmol/L，1小时血糖上升达高峰11.1mmol/L，2小时下降7.8mmol/L，3小时下降在空腹值。 确诊糖尿病。空腹血糖7.0mmol/L或餐后血糖11.1mmol/L。 了解血糖波动范围，分析糖尿病稳定程度。正常人空腹血糖波动范围为3.9-6.1mmol/L，糖尿病患者空腹血糖与餐后3小时血糖值差越小越稳定，反之则不稳定。,81,三、血糖水平异常,高血糖及糖尿症（hyperglycemia and glucosuria） 高血糖 空腹血糖浓度7.22mmol/L 糖尿： 空腹血糖浓度