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类风湿关节炎,Rheumatoid Arthritis, RA,本病重点内容,RA基本病理改变 血管翳 类风湿结节 类风湿因子 晨僵 类风湿临床表现 Felty综合症 诊断早期类风湿抗体 非甾体抗炎药 治疗类风湿常用慢作用药,定义:RA是一个以滑膜关节受累为主 的、慢性破坏性关节病变为特 征的全身性自身免疫性疾病 患病率:0.32% 0.36% 女患/男患= 3/1,病 因,感染：EB病毒，巨细胞病毒，肝炎病毒，逆转 录病毒；结核分枝杆菌的热休克蛋白。 遗传：与HLA-DR4表型关系密切。单卵双生及 异卵双生同患RA的几率远高于普通人群。 内分泌：RA患者体内雄激素及其代谢产物水平 明显降低。更年期女性患RA发病率明显 高于同龄男性及高龄女性。,与HLA相关: DR1, DR4(DW4,DW14), HLA-DRw14Dw16,HLA-DQB1 (骨质破坏，类风湿结节，血管炎) 非HLA相关: 与 易 患 相 关 TNF-, IL-3,IL-4, TGF-,FcR 与严重性相关 IL-1, IL-1R, CCR5,MIF,PTPN22：蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22多态性 PAD1：肽酰精氨酸脱亚氨基酶 基因组STAT4,发 病 机 制,系统性 B细胞激活：产生种自身抗体, 如RF, 抗角蛋 白抗多体(AKA),抗核周因子抗体(APF), 抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(AFA) T细胞激活：产生较多的细胞因子，如 TNF-, IL-1, IL-2。,滑膜解剖,滑膜衬里层:滑膜细胞,无定型基质,不含纤维成 分,无血管和淋巴管,13层滑膜细胞。 滑膜下层:成纤维细胞、脂肪细胞、巨噬细胞，胶原纤维、蛋白聚糖，含有丰富的血管和淋巴管。,滑膜细胞,A型滑膜细胞:吞噬细胞样滑膜细胞，吞噬关节内碎屑，表达Fc受体、雌雄激素受体、MHC类分子。 B型滑膜细胞：成纤维细胞样滑膜细胞。 C型滑膜细胞：介于A型、B型之间。,RA滑膜（一）,1 巨噬细胞、巨噬样滑膜细胞（A型滑膜细胞）激活，E-selectin、VCAM-1、ICAM-1表达增加，IL-1、IL-8、TNF-分泌增加。 2 成纤维样滑膜细胞(B滑膜细胞)，增殖，产生细胞因子，多种蛋白酶，对骨与软骨造成损伤。 3 T细胞（CD4+)激活，产生IL-2, IL-2R, IFN-。,RA滑膜（二）,4 滑膜中信号分子激活增加，核因子B(NF- B),激活因子蛋白-1(AP-1),分裂素激活的蛋白激酶(MAPK)。 5 滑膜细胞及浸润的T细胞表达过量的Fas及FasL,Fas/FasL失衡，影响细胞凋亡，使滑膜炎持续，滑膜增值。,病理,滑膜炎：是RA的基本病理改变。 急性期炎性渗出，炎性细胞浸润，血管扩张，内皮细胞肿胀。 慢性期滑膜增厚，从正常的13层增殖达10层，形成绒毛样突起，形成血管翳，可突向关节腔、软骨及软骨下骨，是造成关节破坏、关节畸形及功能障碍的病理基础。,血管翳(pannus),在组织学上是一种以血管增生和炎性细胞浸润为特征的肉芽组织。电镜下可见增生的滑膜呈指状突起。 血管翳和软骨交界处可见血管、单个核细胞及成纤维细胞侵入软骨内，形成“血管翳软骨交界区(pannus-cartilage junction)”。 血管翳可逐渐覆盖软骨，导致软骨变形和溶解，形成“血管翳骨交界区(pannus-bone junction)”, 引起骨侵蚀和破坏。,血管炎,中、小动脉和/或小静脉。 全动脉炎：每层血管壁都有单核细胞浸润。病变活跃时可见纤维素样坏死，内膜增生，导致血栓形成，管腔狭窄或堵塞。 如患者合并有低补体血症，则血管壁浸润细胞多为中性粒细胞；若补体正常，则以淋巴细胞为主。,类风湿结节,是RA血管炎的一种，常见于关节伸侧受压部位的皮下组织，也可见于肺。 镜下：中心为纤维素样坏死组织，周围有栅状排列的成纤维细胞和上皮样细胞浸润，外被肉芽组织，其间有大量的淋巴细胞和浆细胞。 结节的出现是由小动脉病变及其导致的补体激活和末端血管炎介导的。,临床表现,一般表现：全身不适，乏力，消瘦，发热。 起病方式： 隐匿型/慢性发病型：50%，历时数周或数 月； 突发型/急性发病型：10%25%，几天内发病； 亚急型：35%40%，1周数周。,关节表现,晨僵(morning stiffness)病变的关节在夜间静止不动后出现较长时间（至少1小时）的僵硬，如胶粘着样的感觉。95%已上的RA患者可出现。 晨僵时间与关节炎的程度呈正比，可作为观察RA的活动指标之一。,痛(pain)与触痛（tenderness）,关节痛常常是最早出现的症状。 近端指间关节，掌指关节，腕关节，跖趾关 节，踝关节，肘关节，膝关节。 此外：肩关节，颞颌关节，.。 特点：对称性，持续性，触痛，沉着。,关节肿(swelling),原因：关节腔积液 关节周围软组织炎症 滑膜增厚 常见部位：近端指 间关节，掌指关 节，腕关节，膝关节。,关节畸形(joint deformity),多见于晚期患者滑膜炎的绒毛破坏了 软骨、软骨下骨，骨塌陷，造成纤维 性强直或骨性强直。 关节周围肌肉萎缩、痉挛，使畸形加重。,关节畸形(joint deformity),半脱位关节周围的肌肉、肌腱、韧带受损使关 节不能保持正常的位置，出现关节的半脱位。 尺侧偏斜(ulnar deviation) 钮扣花畸形(boutonniere deformity)：近端指间 关节过屈，远端指间关节过伸。 天鹅颈样畸形(swan-neck deformity)：近端指 间关节过伸，远端指间关节过屈。,RA累及的关节统计,手、腕关节,掌间肌萎缩 碗管综合征：正中神经通过腕管时受压，出现拇指、食指、中指掌侧面和无名指桡侧面感觉减退，最后鱼际肌萎缩。,足、踝：第一趾外翻畸形，其它趾关节 背侧半脱位。 膝：Bark囊肿 髋： 颞颌：开闭口，咬合,颈椎,颈痛，活动受限，颈椎半脱位。 寰枢关节 寰齿关节 钩突关节 关节突关节,其它,听骨小关节 杓会关节,关节外表现,类风湿结节 出现在20%30%的RA患者，多位于关节伸侧、受压部位，如前臂伸面，肘关节鹰嘴突附近，枕、跟腱等处。大小不一，直径由数毫米数厘米， 质硬，无压痛，可对称分布。 此外：尚可发生于胸膜、心包、心内膜、中枢神经系统、巩膜、肺组织。 意义： 表示RA活动。,血管炎,可出现在任一系统。其临床表现依受累血管大 小和累及部位不同而呈多样性。 较大血管血管炎：指（趾）坏疽、梗死、皮肤 溃疡及内脏受累。 小血管坏死性血管炎：紫癜，网状青斑，淤斑， 毛细血管扩张。 供给神经和内脏血管的血管炎：相应的外周神 经病变和内脏梗死，如多发性神经 炎，巩膜、 角膜炎，视网膜血管炎或肝脾肿大。,肺,胸膜炎：见于10%RA患者，单侧或双 侧，中小量，渗出性，糖含量低。 肺间质病变：见于30%RA患者。 肺结节样改变：可单个或多个结节，直径大小 不一（0.35cm），以上肺和肺野周边多见。 Caplan综合征：尘肺病人患RA，出现肺内多发结节，伴关节痛加重。,心脏,30%RA心包炎 心肌炎 心内膜炎 传导阻滞 冠状动脉炎 肉芽肿性主动脉炎和瓣膜病,胃肠道,不适,胃痛,恶心,纳差,黑便, 与NSAIDs类药有关。,神经系统（一）,感觉型周围神经病：慢性经过，以肢端感觉异常为主，如手、足发麻，烧灼感，感觉减退等。但无肌力和运动障碍，多随RA的病情变化而变化。 混合型周围神经病：除上述感觉型周围神经症状外，还有远端肌无力、肌萎缩。症状和体征恢复慢。,神经系统（二）,多发性单神经炎：多见于腓总神经、胫神经、尺神经及橈神经等。表现为：受损神经支配区感觉过敏和/或运动障碍，如麻木、疼痛、蚁走感、触觉减退、肌无力、腕下垂等。其发生与血管炎及脱髓鞘性改变有关。 颈脊髓神经病：其发生除与上述机制有关外，尚可因颈椎关节半脱位压迫而致。表现为：颈部、上肢及肩胛区的感觉异常。,神经系统（三）,嵌压性周围神经病：腕管综合征因滑膜炎引起的腱鞘肿胀，周围软组织肿胀，并受腕横韧带压迫所致。表现为：手部正中神经支配区的麻木、疼痛、烧灼感手指乏力及肌萎缩等。,血液系统,贫血：慢性疾病性贫血轻度的正常细胞低色素性贫血。血清铁明显升高，叶酸和B12缺乏。TNF-起抑制作用；骨髓造血干细胞对EPO不敏感。 NSAIDs引起的胃肠黏膜损伤性出血。 活动期RA：血小板常增高。,眼,RA可直接累及结膜、角膜、巩膜和前葡萄膜。 结膜和角膜：干燥症见于30%40%的RA，表现为：眼睛干涩，烧灼感，异物感，泪少，畏光等。 巩膜表层炎：眼红，眼痛，但很少影响视力。 巩膜炎：眼痛。,化验,血常规：轻到中度贫血；血小板升高。 血沉：是RA活动性、严重性指标之一，但5%RA病情活动时ESR并不增高。 C反应蛋白：炎症过程中出现的急性期蛋白之 一。,类风湿因子(Rheumatoid factor,RF),定义：抗IgG Fc段的自身抗体。 亚型：IgG-RF 见于RA血管炎 IgA-RF 见于干燥综合症， RA血 管炎，与ESR相关。 IgM-RF 见于RA、SS IgE-RF,IgM-RF的生理作用,膜连型RF：抗原提呈和加工 ，IgM RF B cell在免疫应答的早期起作用。 分泌型RF：稳定低亲和力IgG抗原复合物 免疫复合物的清除 增强调理作用,阳性标准,以95%正常人表现为RF阴性的血清 稀释度作为区分阴性和阳性的标准。 乳胶凝集法：70%RA病人阳性； ELISA法： 90% RA病人阳性。,RF相关的疾病（一）,风湿性疾病：RA，SLE，SSc，MCTD，SS。 病毒感染：AIDS，单核细胞增多症，肝炎， 流感。 寄生虫感染：锥虫病，黑热病，疟疾，血吸 虫病，丝虫病。,RF相关的疾病（二）,慢性细菌感染：结核，麻风，雅司，梅毒，亚急性细菌性心内膜炎，布鲁菌感染，沙门菌感染。 肿瘤 其它高球蛋白血症：高球蛋白血症性紫癜，冷球蛋白血症，慢性肝病，结节病，其它慢性肺部疾病。 正常人(老年人)可有5%阳性,在以下几种情况时RF对RA 诊断特异性提高,两次或多次连续检测RF阳性。 RF滴度较高。随着血清RF滴度上升， RF对RA的特异性也上升。 与人和兔IgG均能反应。 存在IgM、IgG、IgA型RF。,抗角蛋白抗体 Antikeratin antibody,AKA,最早发现于大鼠食道中段的角质层 AKA-IgM 对RA非特异 AKA-IgG 对RA高度特异，大约36%59%RA早期即可出现，特异性90%。,抗核周因子抗体 antiperinuclear factor,APF,抗原是人类颊粘膜细胞核周因子的抗体，主要 是IgG型，49%91%的RA患者APF阳性。特异 性92%。,抗聚角蛋白微丝蛋白抗体 anti-filaggrin antibody,AFA,聚角蛋白微丝蛋白存在于哺乳动物上皮细胞分化的终末阶段。 与RA相关的是AFA-IgG。 特异性93%。,抗环瓜氨酸多肽抗体 anti cyclic citrullianted peptide antibody,CCP,瓜氨酸是抗聚角蛋白微丝蛋白相关抗体识别的主要组成性抗原决定簇成分。 60%70%的RA患者该抗体阳性。 特异性96%。,抗突变型瓜氨酸化波形蛋白抗体(MCV),阳性率7082% 特异性95%,抗瓜氨酸化纤维蛋白原抗体(ACF),阳性率5667% 特异性93%,抗瓜氨酸化胶原抗体(cit-C ),阳性率5088% 特异性94%,免疫复合物和补体,70%的患者有免疫复合物。 一般补体升高，伴血管炎时补体可降低。,关节液,清凉，透明，WBC2000106/L75000 106/L，中性粒细胞为主，含糖量低。,X-线所见（一）,关节肿胀：关节腔积液，关节周围软组织肿胀。 关节间隙：在早期，由于滑膜增生、关节腔积液，关节间隙可表现为正常或增宽；在进展期或晚期变窄。 关节软骨侵蚀：软骨糜烂、破坏，间隙变窄。,X-线所见（二）,骨质破坏：以血管翳引起骨质破坏为主。 分四型：边缘性骨侵蚀，压力性骨侵蚀， 表浅性骨侵蚀，骨囊肿。 关节融合及脱位：因关节周围肌肉和韧带萎缩、松弛及软骨破坏，可形成关节脱位或半脱位。 骨质疏松：早期关节区域性骨质疏松； 晚期弥漫性骨质疏松。,X线平片分期,期：关节周围软组织肿胀阴影,关节区 域骨质疏松。 期：关节间隙变窄（软骨破坏）。 期：关节面出现侵蚀性破坏、缺损。 期：关节半脱位，纤维性强直、骨性 强直。,CT,对分辩关节间隙、椎间盘，椎管、椎间孔、下颌关节及股骨头塌陷等的检查优于X-线平片。,MRI,利于RA早期诊断， 可显示：滑膜水肿，关节腔积液，软骨下骨髓水肿。 增强+脂肪抑制序列：可显示滑膜增生程度及血管翳等。,198714个关节区,左/右近端指间关节，掌指关节，腕关节， 肘关节，跖趾关节，踝关节，膝关节。,诊断 1987年ARA分类标准,1 晨僵持续至少1小时（每天），病程至少6周； 2 至少三个关节区的关节炎：有3个或3个以上的关节肿，至少6周； 3 手关节炎：腕、掌指、近指关节肿至少6周； 4 对称性关节炎： 对称性关节肿至少6周；,诊断 1987年ARA分类标准,5 有皮下结节； 6 类风湿因子阳性； 7 手X线片改变（受累关节的骨侵蚀或骨质疏松）。 符合上述4项即可诊断为RA。 敏感性94%，特异性89%。,ACR/EULAR2009诊断标准,关节受累情况 得分（05） 受累关节数 受累关节情况 1 中大关节 0 210 中大关节 1 13 小关节 2 410 小关节 3 10 至少为1个小关节 5,血清学 得分（03） RF或抗CCP抗体均阴性 0 RF或抗CCP抗体至少1项低滴度阳性 2 RF或抗CCP抗体至少1项高滴度阳性 （超过正常值3倍以上） 3 滑膜炎持续时间 得分（01） 6周 1 急性相反应物 得分（01） CRP或ESR均正常 0 CRP或ESR均正常 1,2019/8/22,63,可编辑,判定标准,有一个关节肿，且能除外其他疾病所致， 得分6分。,鉴别诊断,与非风湿病鉴别关节炎，发热。 与其它风湿病鉴别OA，AS，PSA，SLE等。,与关节炎和发热有关的可能的诊断（一）,体温超过40oC：成人Still病，细菌性关节炎， SLE。 发热先于关节炎：病毒性关节炎，莱姆病，反应性关节炎，成人Still病，细菌性心内膜炎。 游走性关节炎：风湿热，淋球菌血症，淋球菌脑膜炎，病毒性关节炎，SLE，急性白血病，Whipple病。,与关节炎和发热有关的可能的诊断（二）,渗出大于疼痛（不成比例）：结核性关节炎，细菌性心内膜炎，炎性肠病，巨细胞动脉炎，莱姆病。 疼痛大于渗出（不成比例）：风湿热，急性白血病，AIDS， RF阳性：RA，病毒性关节炎，结核性关节炎，细菌性心内膜炎，SLE，系统性血管炎。,与关节炎和发热有关的可能的诊断（三）,晨僵：RA，OA，风湿性多肌痛，成人Stil病，一些病毒性反应性关节炎 对称性小关节滑膜炎：RA，SLE，病毒性关节炎。 白细胞增高（15109/L）：细菌性关节炎，细菌性心内膜炎，成人Still病，系统性血管炎，急性白血病。,骨性关节炎(osteoarthritis,OA),多见于50岁以上患者； 主要累及膝、髋、脊柱等负重关节，手远指间关节； 关节痛较RA轻； 运动痛、休息后缓解； 晨僵时间短（30min)； 手远指间关节膨大（Heberden结节)，近指间关节膨大（Bouchard结节); 与RA相关化验正常。,RA和OA的鉴别,反应性关节炎(reactive arthritis),有前驱感染史； 以外周大关节非对称性受累为主； 骨破坏不明显或少见； 关节外表现：眼炎，尿道炎，龟头炎，发热。,强直性脊柱炎 (ankylosing spondylitis,AS),多见于青壮年男性， 以中轴关节、大关节受累为主， 肌腱附着断炎， 90%以上骶髂关节受累， 进展期、晚期腰椎、胸椎、颈椎竹节形成， 较少累及手关节， 90%以上HLA-B27阳性。,银屑病关节炎 （ psoriatic arthritis,PSA),有银屑病史， 大关节、小关节均可受累， 不对称关节炎, 可累及中轴关节。,系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus,SLE),肿痛较RA轻， 无关节破坏（非侵蚀性） （Jaccoud关节炎/畸形, 伴SLE其它表现：脱发，口腔溃疡，蝶形红斑，ds-DNA抗体、Sm抗体等阳性。,治疗原则,早期治疗 联合用药 个体化治疗 功能锻炼,治疗,一般治疗：急性期休息、关节制动， 恢复期关节功能锻炼。,非甾体抗炎药(NSAIDs),环氧化酶（COX） COX同功酶： COX1：结构酶，在正常组织中组成性表达。 COX2：在正常组织中组成性表达；在炎 性组织中诱导性表达。,NSAIDs分类 化学结构,水杨酸类：阿司匹林 丙酸类：布洛芬（芬必得），洛索洛芬（乐松） 苯乙酸：双氯芬酸（扶他林），醋氯芬酸 吲哚乙酸类：吲哚美辛（消炎痛），舒林酸 （奇诺力），依托度酸,NSAIDs分类 化学结构,吡咯乙酸类：托美丁 吡唑酮类：保泰松 昔康类：吡罗昔康，美洛昔康 昔布类：塞来昔布（西乐葆） 其他：尼美舒利，萘丁美酮,NSAIDs分类 半衰期,短半衰期：613小时，双氯芬酸，依托 度酸，吲哚美辛 长半衰期：塞来昔布，美洛昔康，萘丁 美酮，舒林酸,NSAIDs分类 对COX的选择性,COX非选择性：吲哚美辛，布洛芬 COX2低选择性：双氯芬酸，舒林酸 COX2倾向性：美洛昔康，尼美舒利， 萘丁美酮，依托度酸 COX2特异性/高选择性：塞来昔布,NSAIDs药理作用,抗炎 镇痛 解热 抗血小板,常用NSAIDs,双氯芬酸（扶他林）50mg日3次口服， 尼美舒利（普威）100mg日2次口服， 塞来昔布（西乐葆）100mg日2次口服， 乐松（洛索洛芬）60mg日3次口服。,NSAIDs不良反应（一）,胃肠道副作用：轻者出现恶心、呕吐，上腹不适，饱胀，嗳气，食欲减退；重者诱发和加重胃肠道溃疡、出血、穿孔。 肾毒性：减少肾血流，高血钾，间质性肾炎。 过敏反应：皮肤瘙痒，各种形态的皮疹，如：红斑、丘疹、荨麻疹或血管神经性水肿，剥脱性皮炎，过敏性休克。可诱发和加重支气管哮喘。,NSAIDs不良反应（二）,中枢神经系统：头痛、头晕、耳鸣、视力减退、困倦、意识模糊、精神错乱等。 血液系统：长期应用NSAIDs可引起红细胞、白细胞、血小板减少，严重时可出现再障、粒细胞缺乏症及血小板减少症。,NSAIDs不良反应（三）,肝损害：可出现转氨酶升高，轻度黄疸。严重者可致肝坏死。 对软骨影响：长期应用可引起或加重关节损伤。对关节软骨损伤小的药物：萘丁美酮，依托度酸，美洛昔康等。,NSAIDs使用原则（一）,应用NSAIDs前详细询问患者有否以下情况：胃肠溃疡，肝功能异常，肾功能异常，心脏事件，药物过敏史，过敏体质。 告知患者可能出现的不良反应，如有异常，及时就医。,NSAIDs使用原则（二）,禁止同时应用两种或两种以上NSAIDs。 禁止超剂量应用NSAIDs。 个体化原则：结合患者年龄、病情及用药禁忌等选择合适的药物、合适的剂量。,慢作用药/缓解病情抗风湿药 disease modifying antirheumatoid drugs, DMARDs,柳氮磺胺吡啶(sulphasalazine,SSZ)： 0.25 tid, 0.5 tid, 0.75 tid, 1.0 tid。 时程：1.5年2年。,SSZ药理作用,抗菌作用：可抑制肠道菌群，如：大肠杆菌、梭状芽孢杆菌，肺炎可雷伯杆菌等。 抗炎作用：抑制前列腺素、白三烯的合成，抑制血栓素合成酶、脂氧酶，清除氧自由基。 免疫调节作用：可抑制RF的合成；抑制丝裂原诱导的淋巴细胞增殖；抑制中性粒细胞的趋化作用和嗜中性粒细胞的髓过氧化酶活性；可显著降低IL-1、IL-和TNF-水平。,SSZ不良反应,消化系统：恶心，呕吐，厌食，消化不良， 腹痛。 肝毒性 肾毒性 过敏： 发热，皮疹，低补体。 血液系统：粒细胞减少，巨红细胞贫血，再 障，血小板减少。,抗疟药 硫酸羟基氯喹 sulfahydroxychloroquine，HCQ,用法：100mg200mg/d 时程：1.5年2年。,HCQ药理作用（一）,基本作用：通过改变酸性的微环境，干扰细胞功能，抑制酶活性，包括磷脂酶A2。 抗炎作用：稳定溶酶体膜；抑制多形核细胞趋化性和吞噬细胞溶解；影响过氧化物的产生；抑制结缔组织包围；降低纤连蛋白的产生；降低组胺的产生；降低红细胞血管内凝结；降低血小板凝结；光滤作用；抑制IL-1介导的软骨退化。,HCQ药理作用（二）,免疫调节作用：抑制细胞因子的产生；抑制淋巴细胞膜受体形成；可降低自身抗体产生；抑制活化的淋巴细胞增殖反应；抑制自然杀伤细胞活性；抑制免疫复合物形成；增加细胞凋亡。 抗感染作用：抑制细胞增殖；保护细胞对抗病毒诱导的损伤；阻止病毒复制；诱导病毒早期抗原的表达。,HCQ药理作用（三）,激素作用：减少孕激素的产生；减低1，25羟维生素D水平；降低血糖，减少胰岛素降解。 抗高脂血症作用：增加LDL受体数目；抑制内源性胆固醇的降解。 其它作用：与DNA形成复合体；可能干扰SH-二硫化物交换反应。,HCQ不良反应（一）,一般症状：全身不爽，易激惹。 胃肠道：恶心，呕吐，腹泻，体重减轻，痉 挛，肝功能衰竭。 皮肤；荨麻疹，脱发，白发，瘙痒。 中枢神经：头痛，眩晕，失眠，抽搐，精神 症状，耳聋，周围神经病变。,HCQ不良反应（二）,眼：结膜病变，视网膜病变，睫状肌麻痹，眼外肌麻痹。 肌肉：肌病，重症肌无力。 心脏：心律失常，心肌病。 血液：白血病，粒细胞缺乏，再障。,HCQ注意事项,有视野缺失、黄斑变性者禁用。36个复查眼底。 心脏传导阻滞者禁用。 银屑病患者禁用：可加重银屑病发作。 肝病患者或同时应用肝毒性药物者慎用。,HCQ与其它药物相互作用,与胺碘酮、莫西沙星合用增加致心律失常危险； 与抗癲痫药物合用可能增加痉挛发作风险； 可能增高地高辛血药浓度；可增高环孢素血浆浓度，从而增大后者毒性。,甲氨蝶呤（methotrexate,MTX),用法：5mg/w, 10mg/w, 15mg/w, 20mg/w。 时程：1.5年2年。,MTX药理作用,叶酸类似物,对二氢叶酸还原酶有高度亲和力, 并抑制该酶活性,阻止二氢叶酸还原为四氢叶 酸,阻断胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成, 干扰DNA及RNA的合成。,MTX不良反应,胃肠道反应：恶心，呕吐，腹 泻， 黏膜溃疡； 骨髓抑制； 肝损害； 性腺抑制； 脱发； 肺损害。,来氟米特（leflunomide,LEF）,用法：10mg bid, po。 时程：1.5年2年。 LEF不良反应同MTX。,LEF药理作用,活性代谢产物A771726 通过抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性， 阻断嘧啶的从头合成途径； 抑制酪氨酸激酶的活性； 抑制NF-B活性； 抑制B细胞增殖和抗体的产生； 抑制细胞粘附分子表达。,植物药,雷公藤总苷（二萜类）：抑制淋巴细胞、单核细胞及抗炎。20mg日3次口服。不良反应：白细胞减少，停经，精子减少。 白芍总苷（帕夫林）：双向调节免疫。 青藤碱（正清风痛宁）,风湿病的治疗进展生物制剂,TNF-： Etanercept 依纳西普 Infliximab 英夫利昔单抗 Adalimumab 阿达木单抗 IL-1： Anakinra 阿那白滞素 IL-6： Tocilizumab 妥珠单抗 B cell CD20： Rituximab 抗CD20利妥昔单抗 T cell CTLA-4：Abatacept 阿巴西普,风湿病的治疗进展生物制剂,生物制剂命名： -cept：重组受体和人Ig1GFc段的融合蛋白， TNF- etanacept CTLA-4 abatacept -mab:monoclonal antibody -ximab:人鼠嵌合单抗，Infliximab, -umab：人源化单抗，adalimumab,生物制剂TNF-拮抗剂,ACR2008年指南： TNF-拮抗剂适用于：病程6个月，病情高度活动的RA患者；病程6个月，经MTX或合用其他非生物DMARD治疗反应不佳，病情高度活动的RA患者。,生物制剂TNF-拮抗剂,依纳西普(etanacept)： TNF-受体p57通过人IgG1的Fc段连接成二聚体，可与细胞表面受体竞争结合TNF-，抑制TNF-的生物活性，减轻炎症反应。 成人剂量：25mg每周两次，皮下注射。 417岁患者推荐剂量：0.4mg/kg，每周2次。,生物制剂TNF-拮抗剂,英夫利昔单抗(infliximab)： TNF-的特异性IgG1单克隆抗体，人-鼠嵌合型抗体，在基因水平上将鼠抗人TNF-抗体轻链和重链的可变区分别与人IgG1的恒定区连接而成。其中，75%来源于人，25%来源于鼠，可以高亲和力结合可溶性/跨膜TNF-(sTNF-/mTNF-)。 成人RA：3mg/kg，于第0、2、6周使用，以后每8周使用1次，静脉注射。,生物制剂TNF-拮抗剂,阿达木单抗(adalimumab)：完全人源化的抗TNF-的特异性IgG1单克隆抗体。 40mg,隔周一次，皮下注射。,生物制剂IL-1拮抗剂,IL-1家族：IL-1、IL-1、IL-1R、IL-Ra。 作用：诱导关节内成纤维细胞和软骨细胞生成胶原蛋白酶和PGE2，降解细胞外基质，引起骨和软骨细胞破坏；活化破骨细胞，醋劲骨和软骨吸收，抑制蛋白多糖和关节胶原的产生。 IL-Ra是天然存在的IL-1