课件：第六章药物对肾脏的毒性作用.ppt

第六章 药物对肾脏的毒性作用,中药药理 张亚杰,一、肾脏损伤的生理学基础及作用特点,（一）肾脏的生理结构,（二）肾脏的作用特点,1、肾脏的血流十分丰富，肾脏每分钟的血流量占心输出量的14，流经肾小球的血浆约有13被滤过。 2、经肾小球滤过的药物，因肾小管对盐和水的重吸收，在肾小管管腔中被浓缩。 3、肾小管经常会暴露于较高浓度的药物中。,4、肾脏通过近端和远端小管分泌氢离子作用维持正常酸碱平衡和纠正代谢性酸中度，从而导致肾单位中尿的pH发生改变。 5、肾脏对药物也具有一定的生物转化能力，虽然生物转化的能力和容量低于肝脏，但有些药物在肾脏的转化，具有毒理学意义。 6、药物对肾脏除了可造成直接损害外，还可造成间接的损害。如去甲肾上腺素 7、肾组织结构内皮细胞数及表面积大，易致免疫复合物沉积。,二、肾脏病理反应,1、肾小球肾炎与肾病综合征：,被阻滞在肾小球的滤过部位抗原抗体复合物 吸引多形核白细胞 释放细胞因子 肾病综合征：典型表现为大量蛋白尿、低白蛋白血症、水肿伴或不伴有高脂血症,上皮细胞下,基膜内,内皮细胞下,系膜区,免疫复合物沉积部位,(模式图),IgA呈团块沉积于系膜区，+，异硫氰荧光素显绿色,IgA肾病， IgA呈团块状沉积于系膜区(ABC，DAB显色),如青霉胺、巯甲丙脯酸、苯氧苯丙酸、消炎痛、双氯灭痛、三甲双酮等通过免疫介导引起肾小球肾炎。 引起间质性肾炎的药物包括青霉素、头孢菌素类抗生素、氨基苷类抗生素、非甾体抗炎药(如苯氧苯丙酸、布洛芬、消炎痛、萘普生等)、磺胺药、二甲胺四环素、苯妥英钠、巯甲丙脯酸、环胞霉素A、甲氰咪胍、呋塞米、干扰素、普萘洛尔等。,2、肾小管的损害,急性肾小管坏死 许多抗生素能在近曲小管分泌 ，并引起近曲小管功能的改变。 如链霉素、新霉素、卡那霉素、先锋霉素、两性霉素B和四环素,肾小管管腔阻塞,A、结石:噻嗪类利尿药可引起尿酸结石 乙二醇转变为草酸钙，可堵塞肾小管， B、结晶：白血病和恶性肿瘤化疗时，引起尿酸浓度增高，形成结晶。 磺胺类的磺胺嘧啶和磺胺噻唑，由于它们溶解度低，排泄时容易在肾小管中析出结晶 D、直接损伤：右旋糖酐 E、钙化性肾功能不全：乙酰唑胺、维生素D和A F、堵塞：砷化氢,逆向渗透,肾小管坏死通透性，使滤过物通过小管基底膜逆向扩散渗漏人空隙并进入循环，使得肾小球滤过率减少。 有些药物可降低小管细胞相互粘连，导致它们妨碍滤液重吸收，因此增加小管内压力，滤液进入小管的阻力增大。,3、血流动力学改变,去甲肾上腺素和肾上腺素 长期过量使用水杨酸盐类镇痛剂，如水杨酸类、保泰松、消炎痛、非那西汀等，可导致慢性间质性肾炎一镇痛剂肾炎,4、慢性肾功能衰竭,是以肾小球滤过率(GFR)渐进性和一般不可逆性下降为特征,三、肾脏毒性药物,(一)非甾体抗炎药 (二)氨基苷类抗生素 (三)第一代头孢菌素 (四)其他药物,(一)非甾体抗炎药,第一种急性肾功能衰竭：停药后通常可逆转。 机制可涉及在正常情况下具有血管扩张作用的前列腺素被NSAIDs抑制后，体内的儿茶酚胺和血管紧张素占优势，导致肾血流量减少和肾局部缺血。,第二种镇痛剂肾病： NSAIDs尤其是对乙酰氨基酚使用3年以上，则可导致不可逆的肾毒性，称为镇痛剂肾病。 该肾病的原发性损害是乳头坏死伴慢性间质性肾炎。 使用NSAIDs产生镇痛剂肾病的机制尚未阐明，可能与髓襻或乳头部慢性缺血继发肾血管收缩有关。也可能为细胞内反应性介质形成，继而激发氧化应激机制或与关键性细胞大分子共价结合。 对乙酰氨基酚产生肾毒性的原因已较明确，主要在肾皮质被微粒体细胞色素P450氧化酶系统氧化为有毒的代谢物乙酰对苯醌所致。,第三种肾间质肾炎，表现为弥漫性间质水肿伴炎症细胞浸润。,(二)氨基苷类抗生素,经肾排泄并在肾皮质内蓄积所致。 发生率依次为新霉素卡那霉素庆大霉素链霉素。 奈替米星的肾毒性虽是氨基苷类抗生素中最低者，但仍需引起注意。当这类药物与头孢噻吩、头孢唑啉、两性霉素B、多粘菌素B或万古霉素合用时，可增加肾毒性发生。,(三)第一代头孢菌素,头孢噻吩、头孢唑啉可出现肾小管坏死 其机制为近曲小管有机离子转运系统将其分泌进入肾小管，达到具有毒性的高浓度所致。 和丙磺舒合用毒性减弱,(四)其他药物,长期大剂量使用四环素类药物，可加剧原有的肾功能不全，影响氨基酸代谢，从而增加氮血症 过期、受潮或受热的四环素，发生范可尼氏综合征,两性霉素B,可直接引起肾小球入球小动脉收缩，导致肾小球血液灌注量降低。 继发反应：钾、镁、碳酸氢根的丢失，促红细胞生成素生成减少。 永久性肾功能损害和两性霉素B累积剂量相关，剂量累计约时可以造成永久损害。 造成永久性肾损害的原因：肾小管细胞被破坏；