课件：第十章药物对心血管系统的毒性作用.ppt

药物毒理学,第十章 药物对心血管系统的毒性作用,第一节 概 述,血液循环系统的主要功能： 完成机体新陈代谢 具有内分泌功能：心钠素 维持内环境稳定、体温调节和血液的防卫功能,心肌细胞,心肌细胞具有自律性、兴奋性、传导性和收缩性。,血管壁,第二节 心血系统的毒性反应,一、心 肌 炎,心肌炎：指由各种原因引起的心肌的局限性和弥漫性炎症。,药物可引起变态反应性心肌炎，如磺胺、青霉素、四环素、链霉素、金霉素、保泰松、吲哚美辛、抗抑郁药及抗癫痫药等。 甲基多巴胺、双氢克尿噻、磺胺、氯霉素等药物可引起人的过敏性心肌炎,二、心 肌 病,心肌病：是指伴有心肌功能障碍的心肌疾病。 心肌病分为四型：即扩张型心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病及致心律失常型右室心肌病。 最常见的临床表现是充血性心力衰竭。,肥厚型心肌病,限制型心肌病,酒精性心肌病,酒精性心肌病：长期且每日大量饮酒，出现酒精依赖症者，可呈现酷似扩张型心肌病的表现，有心肌细胞及间质水肿和纤维化，线粒体变性，左心室腔扩大，射血分数降低，可伴有各型心律失常，称为酒精性心肌病。,服用阿霉素等抗癌药物、三环类抗抑郁药和其他药物等，可引起药物性心肌病 其临床表现为心律失常，室内传导阻滞，ST-T改变，慢性心功能不全等，类似扩张型心肌病或非梗阻性肥厚型心肌病的症状和体征,三、心脏骤停和心脏性猝死,心脏骤停：是指心脏射血功能的突然终止。 导致心脏骤停的病理生理机制最常见为室性快速性心律失常(室颤和室速)，其次为缓慢性心律失常或心室停顿。 心脏性猝死：是指急性症状发作后1小时内发生的以意识骤然丧失为特征的、由心脏原因引起的自然死亡。,化学物毒物引起的心脏骤停和心脏性猝死，主要有下列两类：,1急性心脏毒性作用,接或间接作用于心脏的药物或其他化学毒物，如奎尼丁、洋地黄、依米丁、巴比妥类、普鲁卡因胺、麻醉剂、安眠药、氨茶碱、氯化钡、碳酸钡等，中毒后可刺激心肌，先产生过度兴奋而后麻痹，且可使细胞膜的通透性改变，钾离子大量进入细胞内，导致严重低钾血症，使心肌损害更为严重而致传导阻滞、异位心律、心室颤动、心脏停搏。,急性有机磷农药中毒，在恢复期可突然发生尖端扭转型室性心动过速，并迅速转为室颤而死亡。 还有些药物如青霉素等虽不直接作用于心脏，也会引起过敏性休克，导致心跳骤停。 苯、汽油、氯仿等多种有机溶剂毒物及氟代烃类化合物中毒时能刺激心脏的肾上腺素受体，导致室颤，以致心跳骤停。,2反射性的呼吸、心跳骤停,吸入某些有毒气体或蒸汽如二氧化硫、砷化氢、二硫化碳和氯气等导致呼吸中枢麻痹，或刺激迷走神经致反射性心跳骤停，可迅速死亡。 长期吸人高剂量有机溶剂如苯、甲苯、四氯化碳、三氯乙烯等可导致骤发的严重心律失常而致死。 二氧化碳等化学物质主要通过造成缺氧环境、引起窒息而导致猝死。,四、心律失常,心律失常：是指心脏冲动的频率、节律、起源部位、传导速度或激动次序的异常。,心律失常分类,1室上性心律失常,室上性心动过速通常逐渐开始和终止。 频率大多在100-150次分之间，偶有高达200次分。洋地黄中毒时特别易在低血钾时发生这种心律失常。,心房扑动是以每分钟200380次分快速而规则的心房除极化为特征。,房颤是以心房快速的、随机的以及不协调的除极化为特征。,2室性心律失常,抗心律失常药物、吩噻嗪和三环类抗抑郁药中毒等都可引起室性心律失常。 室性心动过速最常见为冠心病，特别是曾有心肌梗死的患者。,阵发性室性心动过度,心室扑动与颤动都是致命性心律失常，冲动围绕着心室无序地传输，心室的泵功能效率降低，极易导致死亡。,3传导阻滞,发生在窦房结与心房之间，称窦房传导阻滞 在心房与心室之间，称房室传导阻滞。 位于心房内，称房内阻滞。 位于心室内，称为室内阻滞。,按照传导阻滞的严重程度，通常可将其分为三度：,第一度房室传导阻滞患者通常无症状。 第二度房室阻滞可引起心悸与心搏脱漏。 第三度房室阻滞的症状取决于心室率的快慢与伴随病变，症状包括疲倦、乏力、头晕、晕厥、心绞痛、心力衰竭等。 当发生完全性房室传导阻滞时，因心室率过慢导致脑缺血，患者可出现暂时性意识丧失，甚至抽搐，称为Adams-Stokes综合征，严重者可致猝死。 奎尼丁与普鲁卡因胺等药物中毒可引起各种类型的传导阻滞。,五、缺血性心脏病,缺血性心脏疾病：是指由于心肌血液灌注不足导致心肌缺乏氧和营养物质，且不能有效的清除代谢产物，从而引起各种病理状态的一组疾病。 主要包括心肌梗死、心绞痛、慢性缺血和心脏衰竭。 主要病因是冠状动脉粥样硬化和动脉梗阻。,吲哚美辛可致心绞痛和心肌梗死。 普萘洛尔长期用于心绞痛而突然停药时可加重症状，甚至发生心肌梗阻。 大剂量长春新碱可导致急性心肌梗死的发生。 口服避孕药能诱发心肌缺血。 二甲麦角新碱也能引起冠状动脉供血不足，诱发或加重心绞痛。 吩噻嗪类长期大量给药也可引起心肌梗死和心肌梗死变化。,六、心力衰竭,心力衰竭：是各种心脏疾病导致心功能不全综合征，绝大多数情况下是指心肌收缩力下降使心脏排血量不能满足机体代谢需要的一种器官、组织血液灌注不足。,七、动脉粥样硬化,各种动脉硬化的共同特点是动脉管壁增厚变硬、失去弹性和管腔缩小。 某些化学物质包括氯乙烯、砷、二硫化碳以及电离辐射等心血管毒性都与动脉粥样硬化有关联。,动脉粥样硬化发病机制,八、高 血 压,高血压：是以血压升高为主要临床表现的综合征。 肾上腺素、去甲肾上腺素和去氧肾上腺素等拟交感胺药物直接作用于血管平滑肌的。肾上腺素能受体使血管收缩，血压升高，如果用量过大和给药速度过快则可引起血压过高，甚至死亡。,皮质激素类药物和避孕药等均能引起水、钠潴留，使血压增高。 有些降压药，如可乐定突然停药或给药速度过快也能引起严重高血压伴心率加快及震颤。 ,第三节 心血管系统毒性反应的发生机制,一、影响离子平衡和离子通道活性,心室肌细胞跨膜电位及其产生机理 1静息电位：心室肌细胞在静息时，细胞膜处于内正外负的极化状态，其主要由K+外流形成。 2动作电位：心室肌动作电位的全过程包括除极过程的0期和复极过程的1、2、3、4等四个时期。 0期：心室肌细胞兴奋时，膜内电位由静息状态时的-90mV上升到+30mV左右，构成了动作电位的上升支，称为除极过程（0期）。它主要由Na+内流形成。 1期：在复极初期，心室肌细胞内电位由+30mV迅速下降到0mV左右，主要由K+外流形成。 2期：1期复极到0mV左右，此时的膜电位下降非常缓慢它主要由Ca2+内流和K+外流共同形成。 3期：此期心室肌细胞膜复极速度加快，膜电位由0mV左右快速下降到-90mV，历时约100150ms。主要由K+的外向离子流（Ik1和Ik、Ik也称Ix）形成。 4期：4期是3期复极完毕，膜电位基本上稳定于静息电位水平，心肌细胞已处于静息状态，故又称静息期。Na+、Ca2+、K+的转运主要与Na+-K+泵和Ca2+泵活动有关。关于Ca2+的主动转运形式目前多数学者认为：Ca2+的逆浓度梯度的外运与Na+顺浓度的内流相耦合进行的，形成Na+-Ca2+交换。,阻断Na+通道的药物能抑制心脏的兴奋性、降低传导速率、QRS间期延长、抑制迟发的或早期的后除极化触发的活性。 临床上使用的I型抗心律失常药物氟卡尼、利多卡因、美西律、苯妥英、普鲁卡因、普罗帕酮、奎尼丁和妥卡因都是基于Na+通道阻断的特性。然而，过度的Na+通道阻断可以导致传导减慢、心律不齐复发，因此也有潜在的促心律失常的作用。,阻断K+通道能延长动作电位的不应期。 临床上使用的抗心律失常药胺碘酮就是基于K+通道阻断。过量K+通道阻断可引起偶发性心动过速。,强心苷类药物，通过抑制心脏Na+K+ATP酶、增强心肌细胞的收缩力来治疗心衰。而细胞内K+浓度降低，成为洋地黄中毒的重要原因。洋地黄中毒时可提高心房、交界区及心室的自律性，当血钾过低时，更易发生各种快速性心律失常。 常用的洋地黄制剂为地高辛、洋地黄毒苷及毛花苷C，西地兰)、毒毛花苷等。,2019/8/23,39,可编辑,二、氧化应激,氧化应激：活性氧自由基导致的氧化损伤被称为氧化应激 过氧化亚硝酸盐和羟自由基被认为是毒性最大的，可以和膜的磷脂和蛋白发生反应而导致膜流动性和通透性增加以及膜完整性的丧失。 氧自由基在阿霉素和乙醇诱导的心脏毒性中都具有重要作用。,缺血-再灌注时线粒体产生活性氧示意图,活性氧对膜的损伤作用,三、细胞器功能异常,细胞损伤时最常见的改变为线粒体肿大，其肿胀可由多种损伤因子引起，其中最常见的为缺氧；此外，微生物毒素、各种毒物、射线以及渗透压改变等。,四、细胞凋亡与肿胀死亡,细胞凋亡:是指细胞在一定的生理或病理条件下，受内在遗传机制的控制自动结束生命的过程。 活性氧大量产生、钙超载、ATP水平相关,细胞凋亡与细胞坏死的区别,细胞坏死 2 细胞和细胞器肿胀、核染色质边集 3 细胞膜、细胞器膜和核膜破裂、崩解、自溶 细胞凋亡 4 细胞和细胞器皱缩，胞质致密，核染色质边集 5 胞质分叶状突起并形成多个凋亡小体，并与胞体分离 6 邻近巨噬细胞等包裹、吞噬凋亡小体,五、冠状动脉循环功能不全,冠状动脉循环功能不全主要由冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)引起，约占90；10是由非冠状动脉粥样硬化的其他病变所致，包括冠状动脉痉挛、冠状动静脉瘤、冠状动脉瘘、冠状动脉炎等，使冠脉血流量减少，引起心肌缺血。,冠心病的发生机制可能与下列因素有关：,冠状动脉粥样硬化斑破坏和血栓形成两者互相促进，阻塞血管腔，使心肌缺血，引发心肌梗死。 冠状动脉痉挛使冠脉血管狭窄、闭塞，引起心肌缺血，导致心绞痛、心肌梗死和严重心律失常与猝死等。,可卡因诱导的心脏毒性与冠状血管收缩有关。 大剂量的拟交感神经药物通过激活肾上腺素能受体诱导冠脉血管痉挛。,六、缺血-再灌注损伤,缺血-再灌注损伤：缺血后再灌注，不仅不能使组织、器官功能恢复，反而加重组织、器官的功能障碍和结构损伤，这种现象称为缺血-再灌注损伤 损伤因素：氧自由基、脂性自由基、 pH反常、钙超负荷,正常细胞钙的稳态调节,缺血-再灌注损伤时钙超载的机制,细胞内钙增加造成的细胞损伤主要有以下几方面：,干扰线粒体的氧化磷酸化，引起能量代谢障碍，ATP生成减少； 激活磷脂酶，促进膜磷脂水解，造成细胞膜及细胞器膜受损； 通过Na+Ca+交换形成的一过性内向离子流可引起心律失常； 促进氧自由基生成而损害心肌； 促使肌原纤维挛缩、断裂，细胞骨架破坏。,七、心肌肥大,心肌肥大：是指心肌细胞体积增大，即直径增宽，长度增加，导致心重量增加。,促使心肌肥大的刺激有：,机械性刺激：如当压力负荷或容量负荷过度时，可使收缩期或舒张期室壁张力增加，刺激蛋白质合成增加，促进心肌肥大。 化学性刺激；如ATP含量降低、ADP升高以及肌酸、肾上腺素等也可促使蛋白质合成和心肌肥大。,在外源性心血管毒物作用下，心肌肥大基因可过度表达，造成病理性心肌肥大，使心肌细胞受损，诱发肥大性心肌病。,第四节 几类主要药物的心血管毒性,一、心血管系统的药物,(一)强心药 (二)抗高血压药 (三)抗心绞痛药 (四)抗心律失常药,(一)强心药,1强心苷,心脏反应可有各种心律失常，如最常见的是室性早搏二联或三联律，多形性室性早搏，房性心动过速伴房室传导阻滞，非阵发性房室交界性(结性)心动过速、各种不同程度的房室传导阻滞、心房颤动或心房扑动、窦性心动过缓和心室扑动等。,强心苷中毒的常见诱发因素包括：,给药不当，给药量太大或给药速度太快。 低钾血症或低镁血症。 心肌对强心苷的耐受性降低，如急性弥漫性心肌损害、心肌梗死、心肌炎和肺源性心脏病等。 肝肾功能不全，致体内蓄积。 钙与强心苷有协同作用，高钙血症易致强心苷中毒。 甲状腺功能低下，易致强心苷的清除率降低。,2，多巴胺,临床上广泛用于治疗各种原因引起的急性或慢性心力衰竭，特别适用于伴有低血压和少尿的病人。 小剂量激动多巴胺受体使冠状动脉血管扩张。 稍高剂量通过激动1，受体而兴奋心脏，加强心肌收缩力； 大剂量多巴胺可通过兴奋受体而收缩血管，增加外周阻力，降低左室做功，有诱发心绞痛和心律失常的危险，同时由于肾血管收缩，使肾血流量减少，排钠利尿减少，易引起血压升高。,(二)抗高血压药,1可乐定 中枢性降压药，适用于中重度高血压，长期用药后突然停药能引起严重血压反跳伴心率加快及震颤。,2胍乙啶 常见的心血管毒副作用有直立性低血压、眩晕、心动过缓、水钠潴留等。 禁用于心脑肾供血不足的患者及嗜铬细胞瘤患者。 3受体阻滞药 目前应用较多的药是阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔等，可引起心动过缓和传导阻滞。 4非选择性受体阻滞药 酚妥拉明用后的心率显著增快,(三)抗心绞痛药,1硝酸甘油 用量过大时，可使血压和冠脉灌注压过度降低、交感神经兴奋、心率加快、心肌收缩力增强而增加心肌耗氧量，加剧心绞痛。 长期或大量使用硝酸甘油，骤然减量或停药可引起血流动力学反跳现象，诱发心肌缺血而致心绞痛、急性心肌梗死和猝死。,2钙拮抗剂 长期应用此类药物可致细胞内Ca2+耗竭，而细胞外Ca2+正常，从而增加跨膜的Ca2+梯度，突然停药时可使Ca2+进入细胞内增加，引起冠状动脉及全身血管痉挛，诱发或加重心绞痛。 3血管扩张药 双嘧达莫(潘生丁)、普尼拉明(心可定)、罂粟碱、氨茶碱及维拉帕米等，诱发或加重心绞痛,(四)抗心律失常药,1 I类抗心律失常药 又称膜稳定剂，是钠通道阻滞剂。根据I类药物对动作电位0相上升速度与幅度及对复极影响的差别，又再分为IA类、IB类和IC类。,奎尼丁(qinidine)是IA类抗心律失常药的代表性药物。过量中毒时，由于对钠通道的过度阻滞导致心脏的毒性表现为QBS波增宽、心动过缓、心跳骤停、室性异位搏动。另外奎尼丁对肾上腺素能受体的阻断作用可导致血管扩张产生低血压，对M受体的抑制能阻断迷走神经的支配，加速冲动在房室交界区的传导，导致阵发性室性心动过速和心室颤动，甚至产生奎尼丁晕厥。,利多卡因是IB类抗心律失常药的代表性药物。过量中毒时可抑制心肌的传导而致心动过缓及心脏抑制。 普罗帕酮别名心律平，是IC类抗心律失常药的代表性药物。对心脏的不良反应表现为使病窦综合征和房室传导阻滞加重，少数可诱发心力衰竭和致心律失常。,2类抗心律失常药 普萘洛尔是类抗心律失常-受体阻滞药的代表性药物，用于多种室上性和室性心律失常。其负性肌力作用可能诱发潜在性的心功能不全或使已有的心功能不全加重，抑制窦房结的作用可致窦性心动过缓、窦性停搏和窦房阻滞，抑制房室结可引起各种程度的房室传导阻滞，偶尔也可引起快速性心律失常。,3类抗心律失常药 胺碘酮，是类抗心律失常药钾通道阻滞药的代表性药物。该药器官毒性较大，治疗剂量就可能诱发或加重心律失常。 4类抗心律失常药物 维拉帕米属类抗心律失常药物，为钙通道阻滞剂。过量中毒时可出现症状性低血压、心动过缓或心动过速、传导阻滞其至心脏停搏、头痛、头晕、恶心及腹部不适等。,二、中枢神经系统的药物,抗精神病药致心律失常，如吩噻嗪类(氯丙嗪等)、苯二氮草类(氯氮革、地西泮及硝西泮)及三环类抗抑郁药(丙咪嗪、阿咪替林、氯丙咪嗪及多塞平)对心脏具有奎尼丁样作用，使QT和PR间期延长，既有抗心律失常作用又有致心律失常作用。对心脏功能不全合并精神病的患者应用上述药物易致室性心律失常或猝死。表现为