课件：毒性的交互作用详解.ppt

1,影响食品中外源化学物 毒性作用的因素,Factors Influencing Toxicity,2,未游沧海早知名，有骨还从肉上生。 莫道无心畏雷电，海龙王处也横行。 晚唐 皮日休,八爪横行四野惊，双螯舞动威风凌， 孰知腹内空无物，蘸取姜醋伴酒吟。 清代 郑板桥,3,巨实黄金重，蟹肥白玉香。,4,开放性问题：吃螃蟹的食品安全风险？,纽约多年的发展给当地环境留下了很多污染物的积累。 这些污染物逐步沉积在海底和湖河底泥中，生活在这里 的甲壳类、软体类动物以及鱼类就会从食物链中富集 污染物。2015年6月，纽约市卫生局 “叫停”蟹黄。,5,一、不吃死螃蟹 （组胺）,二、不吃隔夜螃蟹,三、不吃生螃蟹、醉螃蟹（微生物）,四、不吃螃蟹“四部件” （身、心、肠、腮）,五、不与茶水，柿子，花生，冷饮等同食（联合作用）,六、忌吃太多（蟹黄蟹膏-固醇类）,吃螃蟹禁忌,6,不宜吃螃蟹的人群,1、凡脾胃虚寒者应不吃或少吃蟹。,2、心血管病人忌吃螃蟹。,3、有过敏体质的人应忌吃螃蟹。,4、患有伤风感冒、发热的人不宜吃蟹。,5、肝炎患者不宜食螃蟹。,6、老年人不宜多食螃蟹。,7、患有胆道疾病的如胆囊炎、胆结石症的人不宜螃蟹。,7,目的要求,掌握影响外源化合物毒性作用的化合物因素、机体因素和环境因素 掌握外源性化合物联合作用及类型,8,影响毒作用的主要四类因素,化学物因素,机体因素,联合作用,环境因素,9,毒性作用是毒物与生物(人或动物)机体相互作用的结果。毒性作用出现的性质和强度主要受四个方面的影响： 化学物因素 毒物与机体所处的环境条件 机体因素 化学物的联合作用,10,化合物的结构和性质与毒性的关系,第一节 化学物因素,11,一、化学结构,化合物的化学结构,化合物的理化性质,化合物的化学活性,化合物的 生物活性,化合物的化学结构是决定毒作用的重要物质，它决定了毒物的理化性质和化学活性 ，因而决定了毒物在体内可能参与和干扰的过程，因此决定了毒作用的性质和大小,12,取代基的影响 异构体和立体构型 同系物的碳原子数和结构的影响 分子饱和度 与营养物和内源性物质的相似性,一、 化学结构,13,H,H,H,H,H,H,CH3,麻醉作用 抑制造血机能,例1,麻醉 作用,1、取代基的影响,14,苯的毒性,苯对中枢神经系统产生麻痹作用，引起急性中毒。 长期接触苯会对血液造成极大伤害，引起慢性中毒。 引起神经衰弱综合症。 苯可以损害骨髓，使红血球、白细胞、血小板数量减少，并使染色体畸变，从而导致白血病，甚至出现再生障碍性贫血。 LD50: 3306mg/kg(大鼠经口)；,15,甲苯的毒性,对皮肤、粘膜有刺激性，对中枢神经系统有麻醉作用。 急性中毒：短时间内吸入较高浓度本品可出现眼及上呼吸道明显的刺激症状、重症者可有躁动、抽搐、昏迷。 急性毒性：LD50 5000mg/kg(大鼠经口)； 慢性中毒：长期接触可发生神经衰弱综合征，肝肿大，女工月经异常等。皮肤干燥、皲裂、皮炎。,16,H,H,H,H,H,H,NH2,麻醉作用 抑制造血机能,例2,具有形成高铁血红蛋白作用,1、取代基的影响,17,苯胺的毒作用,主要因形成的高铁血红蛋白所致，造成组织缺氧，引起中枢神经系统、心血管系统和其它脏器损害。 毒性：中等毒性。 急性毒性：LD50442mg/kg(大鼠经口)；,18,卤素具有强烈的吸电子效应，结构中增加卤素会使分子的极化程度增加，更易与酶结合，使毒性升高。 烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大， CH3Cl CH2Cl2 CHCl3 CCl4,1、取代基的影响,19,2、异构体和立体构型：,异构体的生物活性有差异，典型的例子是六六六，有七种同分异构体。 常用的有、和等：和六六六急性毒性强，六六六慢性毒性大，、六六六对中枢神经系统有很强的兴奋作用；、六六六则对中枢神经系统有抑制作用。 带两个基团的苯环化合物的毒性是： 对位邻位间位，分子对称的不对称的。,20,3、同系物的碳原子数和结构的影响 烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈多毒性愈大(甲醇与甲醛除外)。 但碳原子数超过一定限度时(一般为79个碳原子)，毒性反而下降(如戊烷毒性作用己烷庚烷，但辛烷毒性迅速减低) 。,21,4.烃基,烃基化合物大多溶于脂肪而难溶于水。含有烃基结构的化合物均可增高其脂溶性，渗透力增高，毒性随之增加 对非烃类化合物引入烃基，使脂溶性增加，易于透过生物膜毒性增强。,22,5. 羟基,芳香族化合物中引入羟基，分子极性的增加，毒性增加。 苯苯酚，后者呈弱酸性，易于与蛋白质中碱性基团结合，与酶蛋白有较强的亲和力，导致毒性增强。,23,6.酸基与酯基,酸基：羧基和磺酸基。 酸基引入分子可导致分子的水溶性和电离度增高，难以吸收和转运，毒性降低 酸基经酯化后，电离度降低、脂溶性增高，使吸收率增加，毒性增大。,24,7、分子饱和度,碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如乙烷的毒性乙烯的毒性乙炔的毒性。,25,8、与营养物和内源性物质的相似性,某些外源化学物结构与主动转运载体的底物类似，可借助这些特异的载体系统吸收。例如，尿嘧啶类似物抗癌药物氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带；铅在肠管经钙转运系统主动吸收。,26,研究化学结构与毒作用的意义,通过比较，可预测新化学物同系物生理活性 推测化学物的毒作用的机理 按照人类要求生产高效低毒的化合物,27,二、 机体因素,28,外在因素,机体防御,损伤,防御,29,主要包括 物种间遗传学差异 个体遗传学差异 机体其他因素,机体内的许多因素都可能影响化学物 的毒作用,30,一、物种间遗传学差异,不同物种（species）、品系（strain)的动物由于其遗传因素决定了对外源性化合物代谢转化方式和转化速率存在差异 代谢的差异： 包括量和质的差异，是影响化学物毒性的主要因素。 2-乙酰氨基芴羟化（小鼠、大鼠、狗）硫酸酯致癌 2-乙酰氨基芴不能羟化（豚鼠） 不致癌 解剖、生理的差异：,31,物种间遗传学差异：,.代谢途径相同，代谢速度不同。 保泰松在体内的半衰期。,3h,6h,6d,32,是指化学物在接触条件完全相同情况下，对某种(些)生命物质的毒性较大，而对另一种（些）生命物质的毒性较小的现象,选择毒性,33,大多数工业毒物、农药及医药产品都具有选择毒性如麻醉药、化学治疗药,生命物质是指不同生物、不同健康状态或不 同组织器官、细胞、亚细胞等,34,给毒理学中用某一种属（实验动物）来预测化学物对另一种属（人类）毒性效应时，造成一定困难或障碍。,选择毒性的意义,35, 人们又利用生物的多样性和选择毒性，研 究开发杀灭非期望型生命物质而对期望型生命物质无损害作用的新产品，如农药、抗生素,36,二、个体间遗传学的差异, 同一物种同一品系的不同群体动物，在相同条件下，接触相同外源化学物均存在不同的剂量-反应关系，说明实验动物存在个体差异 个体差异：是指同一种属（品系）之内， 不同个体对外源化学物的反应方面存在的差异,2019/8/23,37,可编辑,38,二.个体差异,主要取决于遗传因素。 有些毒物的毒性，有明显的性别差异。 个体差异还表现在不同的免疫状态对毒物的影响。,39,食品中污染物,基因多态性,疾病易感基因？,易感人群？,40,是指对一般人不引起毒作用的剂量，对某 些人却发生极为严重的毒性反应。,高敏感性,是指机体反复接触某一化学物或结构类似 物，诱导解毒酶活性升高或抑制活化酶， 从而到达靶部位的化学物或其活性代谢物 量减少。,耐受性,41,即长期接触某一化学物的个体（群体）对其 毒作用的敏感性逐渐降低的现象。,42,(一)健康状况 (二)年龄 (三)性别 (四)营养条件,三.机体其它因素对于毒作用敏感性影响,43,（一）健康,当一种疾病对于机体所产生的损害和某种化学物作用的部位或方式相同时，接触这种化学物往往会加剧或加速毒作用出现. 个体健康可影响毒性反应。 肝脏疾病，能影响化学物代谢， 肾脏疾病由于肾脏排泄和代谢失调也影响化学物毒性表现。 呼吸系统疾病者，对刺激性气体及飘尘的反应增强 心脏-影响肝脏、肾脏之循环,44,（二）年龄和性别,新生动物对毒性的反应比青年或成年动物敏感，敏感性平均高3倍 动物成熟的不同阶段的，某些脏器，组织的发育和酶系统等的功能不同。 新生动物某些酶发育不完善，经此酶代谢活化的毒物毒性小，而经此酶代谢失活的毒物毒性大。 新生动物膜通透性（包括血脑屏障）较强，因此对甲基汞等脂溶性神经毒物毒性大。 幼年和成年动物对毒物吸收和排泄能力的差异也影响毒性。例如，儿童对铅的吸收较成年多45倍，对镉多20倍。 老年动物代谢低，毒性反应发生变化。,45,表 注射环已巴比妥，3h后体内药残,46,表 不同年龄大鼠对35mg/kg八甲磷的毒性反应,八甲磷需要在体内羟化反应后才有毒性,47,（三）性别,主要见于成年动物。性别差异主要与体内激素与代谢的功能有关。成年动物生理特征的差别最明显的是性别因素。 雌雄动物性激素的不同，以及与之密切相关的其它激素，如甲状腺素、肾上腺素、垂体素等水平均有不同，激素水平的差别，将使机体生理活动出现差异。 雌性动物对毒性感受性较强，如苯，二硝基酚，对硫磷，艾氏剂等对雌性动物毒性较大， 有些化学物如铅，乙醇等对雄性毒性大。,48,（四）营养,正常的合理营养对机体健康的保持具有重要意义，对于生体内正常进行外源化学物的生物转化，合理平衡的营养亦十分重要。 由种种原因造成的营养不良，可加剧毒物的毒性反应。 维生素B2可降低奶油黄的致癌作用。VC能使肝脏对毒物的生物转化功能增强。 丙烯基化合物的短缺将减少细胞色素P450的产生，因而降低肝微粒体对毒物的代谢能力。,49,机体因素与毒性的关系,50,三、环境因素,51,主要有气温、气湿、气压和光照等, 在正常生理情况下，高气温使机体皮肤毛细血管扩张、血循环加快、呼吸加速，从而使经皮肤或经呼吸道吸收的化学物，吸收速度加快 如对硫磷经皮肤接触，吸收量随环境气温升高增加，尤其在30以上,（一）温度,52,高温时多汗，随汗液排出氯化钠等物质 增多，胃液分泌减少、胃酸降低，影响化 学物经胃肠吸收 同时排汗增多，尿量减少，易于造成经 肾脏随尿排出的化学物或其代谢产物在体 内存留时间延长,53, 高气湿，尤其是伴随高气温的高气湿环 境，可使经皮肤接触吸收的化学物吸收 速度加快 因为高气湿环境汗液蒸发困难，皮肤角质层的水合作用加强，脂水分配系数较低的化学物也易吸收 此外化学物也易于粘着皮肤表面，延长接触时间,（二）气湿,54, 高气压与低气压环境条件不同，可以引起外源化学物的毒性改变 例如在低气压(如高原)条件，士的宁的 毒性降低，但氨基丙苯毒性增强,（三）气压,55,季节或昼夜节律, 一般动物（包括人）24小时内的生理状况不完全相同，存在生物节律 外源化学物的毒性可因每日给药的时间或给药的季节不同而有差异,56,四、 化学物的联合作用,57, 外源化学物在机体内往往呈现十分复杂的交互作用 或彼此影响代谢动力学过程，或引起毒性效应变化，最终可以影响各自的毒性或综合毒性 联合作用：是指同时或先后接触两种或两种以上的外源化学物对机体产生的毒作用,58,一、非交互作用,是指各种化学物在化学结构上如为同系物，或其毒作用的靶器官相同，则其对机体产生的总效应等于各个化学物单独效应的总和 如大部分刺激性气体的刺激作用一般呈相加 作用 具有麻醉作用的化合物，一般也呈相加作用,（一）相加作用,59,是指两种或两种以上的化学物作用于机体，由于其各自作用的受体、部位、靶细胞或靶器官等不同，所引发的生物效应也不相互干扰，从而其交互作用表现为化学物的各自的毒性效应。,（二）独立作用,60, 当化学物的联合作用表现为独立作用时， 如以LD 50 为观察指标，则往往不易与相加作用区别，必须深入探讨才能确定其独立作用,61,但在亚细胞水平研究，就显现出酒精引起 的是线粒体脂质过氧化，而氯乙烯引起的 是微粒体脂质过氧化,酒精与氯乙烯的联合作用，当大鼠接触上 述两种化学物之后的一定时间，肝匀浆脂质过氧化增加，且呈明确的相加作用,62,二、交互作用,是指化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强,（一）协同作用,63, 多个化学物之间发生协同作用的机理复杂而多样 可能与化学物之间影响吸收速率，促使吸收加快、排出延缓、干扰体内降解过程和在体内的代谢动力学过程的改变等有关,64, 如马拉硫磷与苯硫磷的联合作用为协同作用，其机理是由于苯硫磷抑制肝脏降解马拉硫磷的酯酶之故,65,是指化学物对机体所产生的总毒性效应 小（低）于各个化学物单独对机体的毒 性效应总和 化学物之间的拮抗作用，是许多解毒 药物的药理基础,（二）拮抗作用,66,功能拮抗：是指两种化学物作用于机体同一生理功能，但产生截然相反的作用，结果使该生理功能仍可维持平衡 如一些中毒治疗药物，阿托品对抗有机磷 化合物引起的毒覃碱症状,67,化学拮抗：两种化学物之间发生反应而 使两者的毒性下降。 如二巯基丙醇络合铅、砷和汞等毒物,68,受体拮抗：当两种化学物与体内同一受体 结合时，如果给予两化学物所产生的毒性 效应低于分别给予时，即受体拮抗 如肟（w）类化合物和有机磷化合物竞争与胆碱酯酶结合，致使有机磷化合物毒性效应减弱.,69,转运拮抗：一种