课件：骨关节炎的药物治疗解放军总医院陈继营教授.ppt

解放军总医院骨科医院 陈继营,骨关节炎的药物治疗,骨关节炎 (Osteoarthritis, OA),多种因素,定 义,关节软骨纤维化 皲裂 溃疡 脱失,关节疾病,正常,骨关节炎,骨关节炎-软骨退行性变,病 因 尚不明确,年龄 肥胖 炎症 创伤 遗传因素 ,发 病 因 素,性别 女性男性 种族 西方人 髋 OA 高 东方人 膝 OA 高 白种人 黑种人 II型胶原基因遗传失调 其它骨关节遗传失调,遗 传 因 素,年龄增长 体重超标 妇女雌激素的减少(绝经后) 发展性和获得性骨关节疾病 既往史：关节手术,非遗传因素,肥胖 - 超重,增加负重关节压力 代谢因素损伤关节,雌激素水平变化,50岁以前 男性OA 女性 50岁以后 女性手 髋和膝OA 男性,雌激素水平的变化可能与OA有关,职业 关节外伤 体育活动,环 境 因 素,职 业,脊柱 膝,跖趾关节,腕,病理特征,病 理 特 征,进行性关节软骨消失 关节边缘骨反应性增生 软骨下骨增生硬化 囊性变,好发部位,负重大活动多的关节,膝,髋,腰椎,手,踝,颈椎,骨 关 节 炎 分 类,原发性骨关节炎 多发生于中老年 无明确全身或局部诱因 与遗传和体质因素有一定关系 继发性骨关节炎 可发生于青壮年 可继发于创伤 炎症 关节不稳定 慢性反 复的积累性劳损或先天疾病,临床表现,症状和体征 实验室检查 X线检查,临 床 表 现,仅1/3患者影像诊断OA且有症状,影像诊断OA 且有症状,症状,影像,症状和体征,关节疼痛及压痛 初期轻/中度间断性隐痛 晚期出现持续性疼痛或夜间痛 关节局部有压痛 伴关节肿胀时尤为明显 关节僵硬 晨僵 活动后缓解 气压低或湿度大时加重 常几至十几分钟 很少30 min 关节肿大 手部关节可出现Heberden结节和Bouchard结节 部分膝关节也会造成关节肿大 骨摩擦音（感） 多见于膝关节 关节无力、活动障碍 行走时软腿或关节绞锁 不能完全伸直或活动障碍,膝 内 翻,膝 外 翻,畸 形,手 骨 关 节 炎,指间关节远近段膨大,实 验 室 检 查,血常规 蛋白电泳 免疫复合物 血清补体等 一般在正常范围 伴有滑膜炎 C反应蛋白(CRP)和血细胞沉降率(ESR)可轻度升高 继发性OA患者 原发病的实验室检查出现异常,X线检查,非对称性关节间隙变窄 软骨下骨硬化和（或）囊性变 关节边缘增生和骨赘形成 或伴不同程度的关节积液 部分关节内可见游离体或关节变形,影 像 诊 断,关节间隙不对称 关节间隙狭窄,影 像 诊 断,关节间隙不对称 狭窄 增生骨赘 软骨下囊性变,OA X-线,冠状面 内翻/外翻 矢状面 屈曲挛缩 髌骨位置 轴状面 髌骨倾斜/半脱位,关 节 镜 诊 断,正 常,X线未显示的病变,OA治疗,OA的治疗,非药物治疗 患者教育 减少危险因素 药物治疗 对症治疗 改善病情治疗（DMOADs：Disease-Modifying Osteoarthritis Drugs） 手术治疗,药物对症治疗-镇痛治疗,局部药物治疗 全身镇痛药物 对乙酰氨基酚 非甾体抗炎药（NSAIDs） 其他止痛剂 关节腔注射,NSAIDs乳胶剂、膏剂、贴剂(扶他林等) 非NSAIDs擦剂（辣椒碱等）,局部药物治疗,有效缓解关节轻中度疼痛 中重度疼痛局部药物与口服NSAIDs联合使用 不良反应轻微,手和膝关节OA 采用口服药前 建议首先选择局部药物治疗,局部药物治疗,全身性药物治疗,APS美国疼痛协会关节炎疼痛治疗指南,手术,关节炎病情恶化(在出现严重关节炎变形和进展性肌萎缩前),首选COX-2特异性抑制剂 次选非选择性消炎镇痛药+胃粘膜保护剂,阿片类镇痛药,对乙酰氨基酚,关节炎轻度疼痛,OA/RA引起的中、重度疼痛,疼痛缓解不理想,2002.3.15 APS Annual Meeting,American Pain Society Releases New Clinical Guideline for Treatment of Arthritis Pain 2002,全身镇痛药物治疗,用药前风险评估 关注潜在内科疾病风险 根据患者个体情况 剂量个体化 尽量使用最低有效剂量 避免过量用药及同类药物重复或叠加使用 用药3个月 根据病情检查血 大便常规 大便潜血及肝肾功能,每日最大剂量不超过4000mg,全身镇痛药物用药方法,美国风湿病学会推荐 对乙酰氨基酚 是骨关节炎关节止痛的首选药物,对乙酰氨基酚效果不佳 权衡胃肠道 肝 肾 心血管疾病风险 参阅说明 可用NSAIDs 胃肠道不良反应的危险性较高者 可选用 非选择性NSAIDs+H2受体拮抗剂/质子泵抑制剂/ 米索前列醇等胃黏膜保护剂 选择性COX-2抑制剂,NSAIDs类药物,非选择性NSAIDs 抑制COX-2发挥抗炎作用 抑制COX-1引发不良反应 增加胃肠道、心肾不良反应风险并引起血小板功能障碍,Adapted from Needleman P et al. J Rheumatol. 1997;24(Suppl 49):7.,花生四烯酸,COX-1 (基础酶),COX-2 (诱导酶),胃肠道 肾脏 血小板,炎症部位 巨噬细胞 滑液纤维细胞,非选择NSAIDs抑制剂,选择性COX-2抑制剂 选择性抑制COX-2发挥抗炎作用 心肾不良反应风险 减少GI不良反应,NSAIDs治疗 上消化道危险因素的评估（高危）,NSAIDs治疗 心脑肾危险因素的评估（高危）,NSAID的用法,用药个体化 药物 剂量 剂型 半衰期 中小剂量退热止痛 大剂量抗炎 不同时使用两种NSAID 具有肾脏危险因素慎用或不用NSAID 有胃肠道危险因素 加用预防溃疡病的药物 注意与其它药物的相互作用,WHO三阶梯治疗原则,按阶梯治疗 口服给药 按时给药（不是PRN) 个体化给药 注意具体细节: 用药量达到最好效果，副作用又小,镇痛用药时应注意几点,镇痛药 + 抗焦虑药 尤以用于慢性疼痛患者 慢性疼痛病人中60% 70% 有心理障碍（焦虑、抑郁） 康复中，要注意适当用冷敷 镇痛药 + 胃复安 NSAIDS + 胃保护药物 镇痛药 + 睡眠药物 外用药物,NSAIDs无效或不耐受,其他镇痛药物,曲马多（氨酚曲马多） 阿片类镇痛剂 对乙酰氨基酚 阿片类的复方制剂,透明质酸钠 口服药物疗效不显著可联合关节腔注射透明质酸钠类黏 弹性补充剂 抽吸关节液,关节腔注射,透明质酸钠,临床疗效与改善润滑有关 内源性HA 在保持关节功能方面起重要作用 一项研究对透明质酸对OA的治疗作用机制进行了研究,滑膜基因表达,IL-1 和 MMP-3 mRNA 表达条带亮度降低，说明其表达受到明显抑制,临床疗效结果,63 项研究 随诊: 1 天 1 年 37 项研究: 安慰剂对照 9 项研究: 与关节内糖皮质激素注射比较 5 项研究: NSAID 对照,结果,与安慰剂对比的汇总分析证明了HA的疗效 注射5 至 13 周后，与基线水平相比，疼痛改善11%至 54% 长期疗效优于关节内糖皮质激素注射,作者得出的结论,HA 是治疗膝关节OA的有效治疗 疼痛 功能 总评价 注射后5-13周疗效最明显 不同产品的疗效是不同的 安全性好,2019/8/24,49,可编辑,关节腔注射,糖皮质激素 对NSAIDs药物治疗46周无效的严重OA或不能耐受 NSAIDs药物治疗 持续疼痛 炎症明显者 可行关节腔 内注射糖皮质激素 若长期使用 可加剧关节软骨损害 加重症状 不主张随意选用关节腔内注射糖皮质激素 更反对多次反复使用，一般每年最多不超过34次,目前可能为DMOADs的药物,IL-1抑制剂 氨基葡萄糖 安必丁（双醋瑞因） 鳄梨大豆未皂化物 抗骨质疏松药物 双磷酸盐 雷尼酸锶 降钙素 硫酸软骨素 MMP抑制剂 多西环素,硫酸氨基葡萄糖,氨基葡萄糖：,硫酸氨基葡萄糖治疗OA的真正作用机制,近来阐明了硫酸氨基葡萄糖的作用机制，与抑制细胞内IL-1信号传导通路从而抑制IL-1激活的基因表达有关. Largo et al, Osteoarthritis Cartilage 2003;11:290-8 该作用机制支持硫酸氨基葡萄糖只要在体循环和关节内达到足够的浓度，就同时具有改善OA症状和结构的作用.,细胞核,IL-1,GS抑制细胞内IL-1信号传导通路和基因表达,P,GS的症状缓解作用,RICHY F, BRUYERE O, ETHGEN O, CUCHERAT M , HENROTIN Y,REGINSTER JY. Structural and Symptomatic Efficacy of Glucosamine and Chondroitine Sulfate in Knee Osteoarthritis: A Comprehensive Meta-Analysis. Arch Int Med 2003; 163: 1514-22,氨基葡萄糖治疗OA的荟萃分析 氨基葡萄糖 vs 安慰剂 - 疼痛 -,Towheed et al, Cochrane Database 2005; issue 2,硫酸氨基葡萄糖改善骨关节炎结构的长期临床研究,2项长期（3年）随机、安慰剂对照、双盲临床研究结果显示，硫酸氨基葡萄糖是第一个被证实能够延缓OA结构、功能和症状进展的药物 Reginster JY et al, Lancet 2001 Pavelka K et al, Arch. Int.Med. 2002,#3316,主要疗效判断指标,结构改变: 在入选时和3年中每年按标准技术拍摄双膝在承重、膝关节完全伸展状态下的前-后位X光片. 阅片目测胫-股关节内侧的最小关节间隙（JSW）. 在研究01中, 同时采用数字显像分析来测量平均JSW. 在研究02中, 采用Atlas评分对OA的继发放射学表现(骨赘)进行评估.,#3318,* 01-Reginster JY et al, Lancet 2001; 357: 251-56 *02-Pavelka K et al, Arch.Int.Med. 2002; 162: 2113-2123,每年完成研究患者的关节间隙狭窄情况(均值和SEM),#3277,No. of PATIENTS Glucosamine Sulfate 84 68 65 Placebo 83 57 55,Pavelka K et al, Arch.Int.Med 2002; 162: 2113-2123,硫酸氨基葡萄糖 安慰剂,关节间隙的变化mm,p=0.013/Number-Needed-to-Treat (NNT) = 7,Reginster JY et al, Lancet 2001; 357: 251-6,Pavelka K et al, Arch Intern Med. 2002; 162: 2113-23,p=0.05/Number-Needed-to-Treat (NNT) = 11,3年研究结束时，严重关节间隙狭窄(JSN0.5 mm)的发生率,对在3年的临床试验中完成12个月以上观察的患者平均5年的随访中，行全膝置换术的总发生率,Bruyere et al, Osteoarthritis Cartilage 2007;,硫酸氨基葡萄糖和目前的临床指南,在 EULAR practice guidelines 治疗膝 OA (2003)指南中, 硫酸氨基葡萄糖对OA症状治疗的证据评分最高(1A), 推荐力度和研究质量为A OARSI recommendations 治疗髋和膝OA推荐 ( 2007年8月): 硫酸氨基葡萄糖的疗效优于安慰剂，是最有效的治疗药物(ES=0.45)，而HCl氨基葡萄糖则否。 UK National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). 骨关节炎指南草案(2007年7月): - 1500mg硫酸氨基葡萄糖每日一次治疗膝OA是有效的（且是经济有效的）. 不推荐使用其他的氨基葡萄糖（或软骨素）.,IL-1拮抗剂-安必丁,安必丁治疗膝骨关节炎的临床疗效研究 双盲 安慰剂对照 多中心 用药3月 随访6月,安必定治疗髋OA疗效,安必丁治疗髋OA的临床疗效,ECHODIAH研究 随机，双盲，安慰剂对照 507名髋OA患者 安必丁50mg，BID或安慰剂治疗3年 131名安必丁治疗组完成研究，138名安慰剂组完成研究 疗效判断： X-线进展情况 症状改善情况 全髋关节置换术,对安必丁治疗髋OA的疗效争议,口服安必丁 可以抑制滑膜和软骨IL-1 但 症状改善与安慰剂相比没有显著差异 X-线有一定的改善，但没有达到统计学差异,Martel-Pelletier J et al,J Rheumatol 1998;25:753-62 Pham T et al. Ann Rheum Dis 2004;63:1611-7,阿仑磷酸钠治疗膝OA,结果 阿仑磷酸钠组患者软骨下骨损伤及骨髓水肿明显少于对照组 阿仑磷酸钠组患者WOMAC评分低于对照组 但 二组患者的软骨丢失没有差异 二组膝关节X-线改变没有差异,降钙素与犬实验性OA,El Hajjaji et al.Osteoarthritis and Cartilage. 2004;12:904-911,拮抗软骨下骨损伤 减缓软骨损伤 阻断胶原、透明质酸和糖蛋白丢失 抗炎、止痛,口服鲑鱼降钙素治疗膝OA,随机、安慰剂对照、双盲、平行II期临床试验 53 名膝OA患者治疗84天 安慰剂,口服 sCT 0.5 或 1 mg/d 口服 sCT 组疼痛评分明显下降，1.0 mg/d在42天出现疼痛评分明显下降，0.5mg组仅在84天出现 sCT治疗组MMP3和透明质酸水平明显下降，sCT1mg治疗组CTXII，C2C，MMP-13明显下降 OARSI 有效率 (%),Manicourt et al. Arthritis Rheum. 2006;54: 3205-3211,结论：口服鲑鱼降钙素1mg可能是治疗膝OA的有效药物，可以缓解症状并延缓疾病进展,硫酸软骨素,多中心、双盲、安慰剂对照临床研究 近450名膝OA患者 治疗3个月至6个月 疼痛和功能改善、患者和医生的总体评价、生活质量明显优于安慰剂组 但对骨和软骨代谢指标与安慰剂无差异,Mazieres B et al. J Rheumatol,2001;28(1):173-8 Mazieres B et al. Ann Rheum Dis,2007;66(5):639-45,MMP抑制剂,MMP降解软骨的细胞外基质蛋白 软骨丢失 MMP抑制剂可以缓解OA进展，治疗OA 但 目前开发的MMP抑制剂对OA没有疗效 新型MMP抑制剂选择性MMP-13抑制剂,多西环素,动物试验证实多烯环素可以降低NO水平，抑制胶原酶 抑制MMP活性，促进糖蛋白合成 随机、双盲、安慰剂对照临床试验 400名肥胖膝OA患者，为期3年 多烯环素100mg BID 治疗30月时JSW减少降低30% 但疼痛和功能没有明显改善,Brandt KD et al. A52:2015