课件：抗癫痫及抗惊厥药.ppt

抗癫药及抗惊厥药 Antiepileptic and Anticonvulsant,第一节 抗癫痫药,多种病因引起的长期反复发作性的大脑功能失调。 特征为发作时大脑局部病灶神经元突发性的异常高频放电并向周围组织扩散，出现短暂的大脑功能失调。 表现为突然发作性的短暂的运动、感觉、意识和植物神经功能异常,可伴有脑电图改变。癫痫的治疗应长期用药，以减少或防止发作，但不能根治。,癫痫,抑制癫痫病灶神经元的过度放电，或作用于病灶周围正常神经元，抑制异常放电的扩散。 1. 苯二氮类(benzodiazepines)和苯巴比妥(phenobarbital)激动GABAA受体、促进GABA介导的氯通道开放。 2. 噻加宾(tiagabine)抑制GABA的摄取、增加突触后膜的GABA的浓度。 3. 氨己烯酸(vigabatrin)抑制GABA转氨酶活性、减少GABA的灭活。,【抗癫痫药物的作用机制】,4. 一些药物的作用与阻滞离子通道有关，如phenytoin，carbamazepine，valproate和可通过阻滞细胞膜电压依赖性钠通道(valtage-dependent Na+ channels)，抑制Na+的内流而降低膜的兴奋性。 5. 某些药物如氟桂利嗪(flunarizine)，phenytoin和ethosuximide的效应可能还与阻滞T型钙通道有关 6. 抗痫灵(antiepilepsirine)与增加脑内5-HT含量有关,【抗癫痫药物的作用机制】,【体内过程】 1. 口服吸收慢而不规则，连续服用治疗量需经610天才能达到有效血药浓度。因此，常先用phenobarbital等作用较快的药物控制发作，在改用phenytoin的同时，一般将本药与前用的药合用710天。 2. 治疗癫持续状态时宜静脉注射。其血浆蛋白结合率约为90，大部分经肝药酶代谢为无活性的羟基苯妥英。 3. 血药浓度的个体差异较大，因而临床用量应注意个体化。,苯妥英钠 (Phenytoin, 大仑丁dilantin),1. 对高频异常放电神经元的钠通道具有显著的阻滞作用，降低细胞膜的兴奋性，从而能抑制癫病灶神经元的高频异常放电及其放电的扩散。此外，还与阻滞神经元的T型钙通道, 抑制Ca2+的内流有关。 2. 高浓度时也能抑制神经末梢对GABA的摄取和诱导GABAA受体增多，从而增强GABA介导的突触后抑制作用。这些作用与其抑制癫病灶神经元高频放电的产生及其扩散有关。,【药理作用】,1. 抗癫痫是常用的抗癫药，对癫大发作、单纯部分性发作和对精神运动性发作疗效较好，但对小发作无效或甚至加重。 2. 治疗外周神经痛 用于治疗三叉神经、舌咽神经和坐骨神经等神经性疼痛。其中对三叉神经痛疗效较好，使疼痛明显减轻，发作次数减少。 3. 抗心律失常,【临床应用】,1局部刺激 口服可引起厌食、恶心、呕吐和腹痛等症状；静脉注射可发生静脉炎。 2齿龈增生 多见于儿童和青少年，发生率约20，一般停药36个月后可自行消退。 3神经系统反应 量中毒出现为眩晕、共济失调、精神错乱或昏迷等。,【不良反应】,4血液系统反应 抑制folinic acid的吸收并加速其代谢，以及抑制二氢叶酸还原酶活性，长期用药可致巨幼红细胞性贫血。 5骨骼系统反应 诱导肝药酶而加速Vit.D代谢，可致低钙血症、佝偻病样改变和骨软化症。 6过敏反应 可发生皮疹、血小板减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血。 7其他反应 偶见男性乳房增大、女性多毛症等。偶致畸胎，故孕妇慎用。久服骤停可使癫发作加剧，甚至诱发癫持续状态。,【不良反应】,Butazolidin、Sulfanilamides和salicylates可与phenytoin竞争血浆蛋白的结合部位。 Phenytoin诱导肝药酶而加速多种药物如避孕药的代谢和降低其药效。Chloromycetin等通过抑制肝药酶而提高phenytoin的血药浓度。Phenobarbital诱导肝药酶而加速phenytoin的代谢。,【药物相互作用】,卡马西平,卡马西平(carbamazepine) 酰胺咪嗪,【药理作用和临床应用】,卡马西平的作用机制与苯妥英钠相似。治疗浓度时能阻滞Na+通道，抑制癫痫灶及其周围神经元放电。 对复杂部分发作(如精神运动性发作)有良好疗效，至少2/3病例的发作可得到控制和改善。,【药理作用和临床应用】,对大发作和部分性发作也为首选药之一 对癫痫并发的精神症状，以及锂盐无效的躁狂、抑郁症也有效。 卡马西平对中枢性痛症(三叉神经痛和舌咽神经痛)有效，其疗效优于苯妥英钠。,【体内过程】,口服吸收良好，约26小时达血药峰浓度。血浆蛋白结合率为80%。在肝中代谢为有活性的环氧化物。血浆半衰期在用药之初平均为35小时。因本品为药酶诱导剂，连续用药34周后，半衰期可缩短50%,【不良反应】,1、用药早期可出现多种不良反应，如头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调等，亦可有皮疹和心血管反应。但一般并不严重，不须中断治疗，一周左右逐渐消退。 2、少见而严重的反应，包括骨髓抑制(再生障碍性贫血、粒细胞减少和血小板减少)、肝损害和心血管虚脱。,苯巴比妥和扑米酮,【药理作用】,与苯妥英钠相似，也抑制Na+内流和K+外流，但需较高浓度。对异常神经元有抑制作用，抑制其异常放电和冲动扩散。,2019/8/25,20,可编辑,【药理作用】,扑米酮(primidone,扑痫酮)在体内代谢成苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。曾认为此二代谢产物是其抗癫痫作用的基础。但有报道认为扑米酮本身的抗癫痫机制更像苯妥英钠，具有独立的抗癫痫作用。,【临床应用】,苯巴比妥对除失神小发作以外的各型癫痫，包括癫痫持续状态，都有效。 因其中枢抑制作用明显，都不作为首选药，仅癫痫持续状态时常用以静脉注射。 临床更倾向于用戊巴比妥钠静脉注射以控制癫痫持续状态。,【临床应用】,扑米酮对部分性发作和大发作的疗效优于苯巴比妥；但对复杂部分发作的疗效不及卡巴西平和苯妥英钠。,【不良反应】,常见的不良反应为镇静、嗜睡、眩晕和共济失调等。偶可发生巨幼细胞性贫血、白细胞减少和血小板减少。,乙琥胺,乙琥胺(ethosuximide)只对失神小发作有效。 疗效不及氯硝西泮，但副作用较少。 至今仍是治疗小发作的常用药。对其他型癫痫无效。,乙琥胺,常见副作用有嗜睡、眩晕、呃逆、食欲不振和恶心、呕吐等。偶见嗜酸性白细胞增多症和粒细胞缺乏症严重者可发生再生障碍性贫血。,丙戊酸钠,丙戊酸钠(sodium valproate)对各种类型的癫痫发作都有一定疗效。 对失神小发作的疗效优于乙琥胺，但因丙戊酸钠有肝毒性，临床仍愿选用乙琥胺。 对全身性肌强直-阵挛性发作有效，但不及苯妥英钠和卡马西平。,丙戊酸钠,对非典型小发作的疗效不及氯硝西泮。对复杂部分性发作的疗效近似卡马西平。对其他药物未能控制的顽固性癫痫有时可能奏效,丙戊酸钠,丙戊酸钠抗癫痫作用与抑制电压敏感性Na+通道有关，也有认为它能抑制GABA代谢酶。使脑内GABA积聚。,丙戊酸钠,丙戊酸钠口服吸收良好，生物利用度有80%以上。它能显著提高苯妥英钠、苯巴比妥、氯硝西泮和乙琥胺的血药总浓度和游离浓度。而苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮和卡马西平则能降低丙戊酸钠的血药浓度和抗癫痫作用。,丙戊酸钠,丙戊酸钠的不良反应较轻。但近偶见有肝损害，表现为谷草转氨酶升高，少数有肝炎发生，个别肝功能衰竭而死。儿童耐受性较好。对胎儿有致畸作用，常见脊椎裂。,苯二氮卓类,苯二氮卓类用于癫痫治疗者有 地西泮 氯硝西泮(clonazepam) 硝西泮(nitrazepam) 氯巴占(clobazam）,地西泮：控制癫痫持续状态的首选药 苯二氮卓类的副作用是中枢抑制作用明显，甚至发生共济失调。久用可产生耐受性，骤然停药时发生症状反跳和戒断症状，原有发作加剧。,癫痫发作分类,发作类型 治疗药物 大发作 卡马西平、苯巴比妥、苯妥因 钠、扑米酮、丙戊酸钠 小发作 乙虎胺、氯硝西泮、丙戊酸钠 单纯局限 卡马西平、苯巴比妥 复合局限 扑米酮、丙戊酸钠 拉英酸钠 持续状态 地西泮、劳拉西泮、 苯巴比妥、苯妥因钠,1. 合理选择药物和剂量 单纯型癫一般选用一种有效药物，先从小剂量开始，逐量增加至获得理想疗效而不产生严重不良反应的有效剂量。若一种药难以奏效或治疗混合型患者，常需联合用药。 2. 合理疗程 在治疗过程中不宜随便更换药物，必要时采用过渡用药方法，即在原药的基础上加用新药，待新药发挥疗效后再逐渐停用原药。症状完全控制后，还要维持治疗23年再逐渐停药，以防复发。 3. 注意不良反应 因为癫需长期甚至终生用药。,抗癫药的合理应用,惊厥是由于中枢神经系统过度兴奋而引起的全身骨骼肌呈强直性或阵挛性抽搐，常见于高热、破伤风、子痫和中枢兴奋药中毒等引起的惊厥。常用的抗惊厥药有苯二氮类如diazepam、巴比妥类如phenobarbital、magnesium sulfate和水合氯醛(chloral hydrate)。,第二节 抗惊厥药,【药理作用】 给药途径不同而产生不同的药理效应。口服有泻下和利胆作用，注射给药具有抗惊厥和降压作用。 1. 抗惊厥 阻断神经肌肉接头的传递。因为 Mg2+与Ca2+化学性质相似，它竞争性地与Ca2+受点结合，抑制Ca2+内流，从而使运动神经末梢ACh释放减少，产生肌肉松弛作用。当Mg2+过量中毒时同理可用Ca2+来解救。 2. 降压 可使血管扩张和血压下降。 3. 中枢抑制 大剂量时由于中枢神经系统抑制而出现感觉和意