课件：CRF患者钙磷紊乱及治疗碳酸镧苏南沙龙.pptx

CRF患者钙磷紊乱及治疗,南京军区南京总医院 俞雨生,提 要,CRF时钙磷代谢变化特点 钙磷代谢紊乱对机体的影响 降磷治疗在临床运用中存在的问题 降磷药物的合理使用,2019/8/25,钙磷代谢与骨病,3,肠、肾、骨对Ca代谢的调节,25mmol (1000mg),20mmol (800mg),细胞外液钙,5mmol(200mg),10mmol (400mg),5mmol(200mg),转运,1,25(OH)2D3,PTH 1,25(OH)2D3 CT,250mmol (10000mg),245mmol (9800mg),5mmol (200mg),5mmol (200mg),CT,PTH 1,25(OH)2D3,血磷升高是CKD-MBD发生的关键,肾功能,磷排泄障碍,骨化三醇,继发性甲旁亢,骨代谢异常,低钙血症,血磷升高,血管钙化,骨转换异常,甲旁亢,发病率 死亡率,JAMA 2011,305:1119-1127,血磷水平升高1mg/dl, CKD患者死亡风险升高18%,提 要,CRF时钙磷代谢变化特点 钙磷代谢紊乱对机体的影响 降磷治疗在临床运用中存在的问题 降磷药物的合理使用,体内钙磷代谢的平衡机制,6,促进骨中钙和磷释放入血,甲状旁腺激素(PTH),维生素D,血清中磷浓度升高或钙浓度降低,排出磷， 重吸收钙,钙和磷经胃肠道吸收入血,钙磷沉积于骨,通过PTH和活性维生素D的相互作 用使钙和磷处于动态 平衡状态,1.Goodman WG. Med Clin North Am 2005;89:631-647. 2.Levine MA. Endocr Dev 2003;6:14-33. 3.Moe S, et al.Kidney Int 2006;69:1945-1953.,活化,抑制,促进,刺激PTH分泌,经肾调节,将维生素D转化成1，25-二羟维生素D3促进钙磷吸收,正常肾脏,体内钙磷代谢的失衡机制,7,促进骨中钙和磷释放入血,甲状旁腺激素(PTH),维生素D,血清磷浓度持续升高，钙浓度降低,排磷减少 钙的重吸收减少,钙磷吸收减少,骨中钙和磷释放入血,1.Goodman WG. Med Clin North Am 2005;89:631-647. 2.Levine MA. Endocr Dev 2003;6:14-33. 3.Moe S, et al.Kidney Int 2006;69:1945-1953.,活化减少,抑制减少,无应答或应答减少,持续刺激PTH分泌,肾调节功能降低,1，25-二羟维生素D3生成减少,肾功能损伤,高磷血症的症状和体征,在大多数患者中，高磷血症自身并无症状，但偶尔会有低钙血症的症状，如肌肉痉挛、手足抽搐、及口周麻木或刺痛。其它症状包括1 ： 骨和关节疼痛 瘙痒高磷血症是CKD 5期患者严重瘙痒的独立危险因素2并广泛见于患者 皮疹 更常见的，患者主诉与基础疾病相关的症状它们通常是尿毒症症状1，如： 疲乏 气短 纳差 恶心 呕吐 睡眠障碍,8,Lederer E. Hyperphosphatemia. Available from: /article/241185-print. Narita I, et al. Kidney Int. 2006;69(9):1626-1632.,高磷血症是死亡率的一个独立危险因素,9,N = 40,538,死亡风险(RR, 95% CI),血磷, mg/dL, 3 ( 0.97),45 (1.31.6),56 (1.61.9),67 (1.92.3),78 (2.32.6),89 (2.62.9), 9 ( 2.9),34 (0.971.3),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,2.0,2.2,K/DOQI 目标范围 3.55.5 mg/dL (1.11.78 mmol/L),2.4,Block GA et al. JASN 2004;15:22082218.,血磷升高对CKD患者危害严重,血磷水平每升高1mg/dl，CKD患者死亡风险升高18%,10,Palmer SC, et al. JAMA. 2011;305(11):1119-1127.,持续降低血磷明显降低透析患者死亡风险,对22,937例血液透析患者，至少随访2年,11,死亡的相对危险度（RR）,3/12个月,6/12个月,9/12个月,12/12个月,血磷水平维持在3.5-5.5mg/dl范围的时间,死亡率下降38%,Danese MD, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(5):1423-1429.,2019/8/25,钙磷代谢与骨病,12,肾性骨病： 又称 肾性骨营养不良 （Renal Osteodystrophy ROD),是指发生于慢性肾衰（CRF）时的代谢性骨病 是长期代谢紊乱导致骨重塑异常的复杂结果。 当GFR下降50%时，已有50%CRF患者可出现ROD。 当进入透析阶段，几乎100%患者均有ROD ROD包括了一系列异常的骨重塑过程，最终导致各型骨病。,肾性骨病类型,高转化型（SHPT骨病） 低转化型 Mixed Osteodystrophy Adynamic Bone Disease Cystic Disease (occurs in DRA),转移性钙化 占维持性透析患者的36%76% 60%表现为系统钙化， 40%为局部钙化 血管钙化 肺 关节周围组织 角膜和结膜,心血管的钙化统称为心血管钙化病 主要包括主动脉钙化、冠状动脉钙化、心肌钙化、瓣膜钙化及外周小血管钙化等 在钙化形成早期或钙化较小时，患者常无症状，一般通过X线检查及心血管超声检查发现 钙化体积较大时可出现房室传导阻滞和心力衰竭，小血管严重钙化可出现组织坏死、继发性感染或败血症,uptodate,uptodate,Atherosclerotic Lesions in Dialysis Patients,Slides courtesy of D. Sherrard.,Moderately Severe,Severe,降低高磷血症是CKD-MBD治疗的根本,KDIGO有严格的降磷目标,KDIGO CKD-MBD Work Group. Kidney Int Suppl 2009; (113): S1-130,提要,CRF时钙磷代谢变化特点 钙磷代谢紊乱对机体的影响 降磷治疗在临床运用中存在的问题 降磷药物的合理使用,高磷血症的治疗策略,临床上常用的三种治疗策略包括1 ： 减少食物中摄入磷（限磷饮食） 透析清除体内剩余的磷 磷结合剂治疗（减少磷经胃肠道吸收） 饮食及透析一般不足以控制血磷水平，尤其在CKD 5 期2 ，需使用磷结合剂，控制血磷水平2,3 KDIGO指南：对于CKD3-5D期高磷血症患者，都推荐应用磷结合剂治疗,22,Bellinghieri G, et al. Expert Opin Emerg Drugs 2007;12:355365. Hutchison AJ. Oral phosphate binders. Kidney Int 2009;75:906914. Emmett M. Kidney Int 2004;66(Suppl. 90):S2532.,控制钙磷代谢紊乱的措施,降低血磷 限制磷的摄入(蛋白质） 口服磷结合剂 透析方式 1, 25 Vit D,措施非常有限,磷结合剂,碳酸钙 枸橼酸钙 醋酸钙,含钙的磷结合剂,氢氧化镁 碳酸镁,含镁的磷结合剂,氢氧化铝 碳酸铝,含铝的磷结合剂,Sevelamer 碳酸镧（Lanthanum Carbonate）,非钙非铝磷结合剂,、,钙剂治疗CKD-MBD，高钙血症发生率更高,碳酸钙(n=267）碳酸镧(n=533),患者高钙血症发生率（%）,欧洲多中心、随机对照研究，800例患者以2:1的比例随机分入碳酸镧或碳酸钙治疗组 结果，两组间在耐受性和安全性上最引人注意的差异即临床高钙血症的发生率,Hutchison AJ et al. Nephron Clin Pract 2005; 100(1): c8-19,高钙血症发生于 17% 41% 透析病人，也与使用calcitriol及透析液钙浓度有关,钙剂治疗增加动脉钙化风险,冠状动脉钙化 (CAC)患者口服钙剂的剂量显著高于无CAC患者,钙剂日均剂量（mg/d）,一些研究显示与含钙磷结合剂相比，非钙磷结合剂可延缓动脉钙化进展2,3,1. Goodman WG et al. N EnglJ Med 2000; 342(20): 1478-83 2. KalilRS et al. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 399A 3. ChertowGM et al. Kidney Int 2002; 62(1): 245-52,血磷升高促进CKD患者血管钙化的证据,在CKD患者中进行的大量研究表明，平均83%的CKD5期患者有不同程度的血管钙化1。 Savage等报道，71%的CKD患者存在明显的颈动脉和股动脉钙化斑块2。 血清磷浓度升高诱导血管平滑肌细胞钙化3。,1. Mos SM, et al. Cire Res. 2004; 95: 560-567. 2. Savage T, et al. Nephrol Dial Transplant. 1998; 13: 2004-2012. 3. Jono S, et al. Circ Res. 2000; 87: E10-E17.,血管钙化是CKD透析患者强的死亡预测因子,生存率（%）,钙化评分：0,钙化评分：1,钙化评分：2,钙化评分：3,钙化评分：4,随访时间（月）,80,25,50,75,100,随血管钙化程度的增加，患者生存率逐渐下降,Blacher J, et al. Hypertension. 2001; 38: 938-942.,心血管存活率,0 25 50 75 100,1.00 0.75 0.50 0.25 0.00,无钙化,动脉中层钙化,动脉内膜钙化,ESRD患者动脉血管钙化影响全因和心血管死亡率,月,全因存活率,P0.001,P0.01,0 25 50 75 100,1.00 0.75 0.50 0.25 0.00,P0.001,P0.01,X2=44.3; p0.00001,X2=34.9; p0.0001,London et al. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 17311740,无钙化,动脉中层钙化,动脉内膜钙化,CKD-MBD的治疗特别需避免高血钙的发生,KDIGO CKD-MBD Work Group. Kidney Int Suppl 2009; 113: S1-130,钙的使用具有较大的局限性,KDIGO指南建议在下列病人中限制钙的使用,KDIGO CKD-MBD Work Group. Kidney Int Suppl 2009; (113): S1-130,避免使用钙剂的其他情况,老年人 男性 绝经女性 糖尿病 血管/瓣膜钙化 炎症,Cozzolino M, et,al. NDT 2011,2019/8/25,33,可编辑,透析患者的骨病也并非都是由于缺钙导致,非动力性骨病 Adynamic Bone Disease： 由于PTH的过度抑制、钙及VitD治疗过度引起 高磷血症引起的继发性甲旁亢导致骨病-纤维性骨炎(Osteitis Fibrosa),透析患者在接受含钙磷结合剂后骨密度下降,小梁骨密度改变百分比,含钙磷结合剂 非钙磷结合剂,Hans-Gernot Asmus, et al, Nephrol Dial Transplant 2005, 20: 16531661,透析液(PD2),专门为尿毒症合并低血钙患者设计的，透析液中含钙浓度为1.75mmol/L，具有纠正低钙血症、降低甲状旁腺激素（PTH）水平的作用,诱发高血钙,腹透液中的电解质处方,PD1 PD2 血浆 mEq/L mEq/L mEq/L 钠sodium 132 132 135-145 氯Chloride 102 96 96-112 钙Calcium 3.5 3.5 2.0-2.5 镁Magnesium 1.5 0.5 1.5-3.2 左旋乳酸盐 35 40,PD2使用面临的问题,高钙血症增多 转移性钙化增多 低转运型骨病,钙摄入多 磷清除不足,低动力学骨病的发生率逐年增加,转移性钙化发生率增加,PD2使用面临的问题,肾性骨病的发病谱,开始腹透,12月后,24月后,俞雨生 CNDT 1996，5：73,使用含钙磷结合剂的透析病人的高钙血症,高钙血症是使用含钙磷结合剂和钙含量为 3.5 mEq/L (1.75 mmol/L) 腹透液时的主要并发症,钙平衡,透析病人处于正钙平衡 过量的钙到哪里去? 胃肠道 血浆 骨骼 组织 血管组织,1. Hsu CH. Am J Kidney Dis. 1997;29:641-649.,uptodate,uptodate,控制饮食钙的摄入(1000 mg) 考虑使用无钙的磷结合剂 掌握使用活性D3的指征 使用生理钙透析液 (2.5 mEq/L =1.25 mmol/L) 使钙磷乘积保持在正常水平 (4.44 mmol2/L2) 使磷保持在正常水平 (1.00-1.61 mmol/L),预防组织钙化的措施,提 要,CRF时钙磷代谢变化特点 钙磷代谢紊乱对机体的影响 降磷治疗在临床运用中存在的问题 降磷药物的合理使用,高磷血症的治疗 限制磷摄入(1000mg/d) 磷广泛的存在于食物中，很难严格控制 充分透析 持续性不卧床腹透可能优于血透 必要时采用甲状旁腺切除加自体移植术 很少采用 选择性维生素D受体激动剂（VDRA） 使用磷结合剂 为大多数ESRD患者采用 含铝/镁的磷结合剂副作用多 碳酸钙及醋酸钙可补充钙，又可降低血磷 但耐受性及依从性差，高钙血症 非含钙磷结合剂（如碳酸镧）,磷结合剂,碳酸钙 枸橼酸钙 醋酸钙,含钙的磷结合剂,氢氧化镁 碳酸镁,含镁的磷结合剂,氢氧化铝 碳酸铝,含铝的磷结合剂,Sevelamer 碳酸镧（Lanthanum Carbonate）,非钙非铝磷结合剂,、,1. Pennick M et al. J Clin Pharmacol. 2006;46(7):738-746; 2. Pennick M et al. Poster presented at: 36th Annual Meeting of the American Society of Nephrology (ASN); November 12-17, 2003; San Diego, CA. 3. Albaaj F, Hutchison AJ. Expert Opin Pharmacother. 2005;6(2):319-328; 4. FOSRENOL Prescribing Information.,碳酸镧：药代动力学特点,吸收 几乎不被吸收 (吸收量仅为口服剂量的0.001%) 1 平均血药峰浓度很低 (1 ng/ml) 2 枸橼酸不会增加镧的吸收 3 分布 与血浆蛋白结合率高 (99.7%) 2 组织沉积很有限 2 代谢 不抑制肝脏微粒体细胞色素P450系统 3 药物间相互作用少 (已完成的药物间相互作用研究包括：华法林、地高辛、美托洛尔) 3, 4 不影响脂溶性维生素（D、A、K、E）吸收 4 清除 经肾脏清除的量可忽略不计 1 临床前研究显示：99%的镧不被吸收经粪便排出体外 2 主要经胆道排泄至粪便而清除 (79%) 3,在体外碳酸镧在整个pH值范围与磷均有高亲和力, 包括胃的酸性环境 1,1Autissier V et al. J Pharm Sci 2007;96:281827 Graph generated from data in: Damment SJP, Webster I. J Am Soc Nephrol 2003;14:204A, Abstract F-P0654,镧在较宽PH值范围内均能和磷结合,磷结合力（%）,磷结合力（%）,磷结合力（%）,碳酸镧,碳酸钙,氢氧化铝,醋酸钙,碳酸镧,碳酸钙,氢氧化铝,醋酸钙,碳酸镧,碳酸钙,氢氧化铝,醋酸钙,相对磷结合系数,市售磷结合剂产品中每克化合物的相对磷结合系数。水合碳酸镧片剂型含量标注为含镧元素毫克数。如果根据水合碳酸镧毫克数进行计算，RPBC将为1.2而不是2.0。碳酸镁为无水剂型量，“重质” 碳酸镁为水合剂型量。 Data from Daugirdas JT et al. Semin Dial 2011;21:419,相对磷结合系数,司维拉姆,水合碳酸镧,碳酸铝,氢氧化铝,“重质” 碳酸镁,碳酸镁,碳酸钙,醋酸钙,0.0,镧和铝的药代动力学特点,Behets GJ et al, Curr Opin Nephrol Hypertens 2004;13:403-309,hydrate,铝,镧,吸收 0.010.1%,吸收 0.002%,粪便,粪便,较少经胆汁排泄,经胆汁排泄,肾脏排泄 CKD患者蓄积风险高,更低的蓄积风险,氢氧化铝,碳酸镧,血磷降低阶段,维持阶段,血清磷（mmol/L）,碳酸镧 碳酸钙 血磷目标,治疗时间（周）,血清磷（mg/dl）,6个月治疗期内血磷水平与高钙血症发生率,注: 1 mmol/L = 3.1 mg/dl; 虚线 = 控制目标水平 1.8 mmol/L (5.58 mg/dl); Hutchison AJ et al. Nephron Clin Pract 2005; 100: c8c19,发生高钙血症比例 (%),水合碳酸镧N = 533,碳酸钙 N = 267,血清磷水平在3年中维持稳定,长达3.5年的进一步延长期治疗证实碳酸镧在长期治疗中疗效维持稳定1,血清磷（mmol/L）,血清磷（mg/dL）,总人群 长期暴露组（n=46） 血磷控制目标,治疗时间（周）,虚线 = 目标水平( 1.80 mmol/L) 注: 1 mmol/L = 3.1 mg/dl Hutchison AJ et al. Nephron Clin Pract 2006;102:c61c71,碳酸镧在6年的治疗中维持血磷控制,Hutchison AJ et al. Poster presented at ASN 2005,平均（标准差）血清磷（mmol/L）,安全性,临床观察期不良事件发生率2.8%，考虑可能与治疗相关的最常见不良事件包括：1 腹泻, 3.7% 腹痛, 3.1% 恶心, 3.1% 便秘, 1.9% 嗜酸粒细胞增多, 1.9% 在长期治疗中没有新类型的不良事件出现 1 碳酸镧在接受3.5年治疗的患者中耐受良好 2 碳酸镧的疗效可长期维持稳定 2,1Hutchison AJ et al. Nephron Clin Pract 2006;102:c6171; 2Hutchison AJ et al. P