课件：病毒性肝炎临床医学.pptx

病毒性肝炎（Viral Hepatitis),华山医院感染病科 张继明,华山医院主任医师，教授, 博士研究生导师 感染病科 副主任 教育部与卫生部医学分子病毒学重点实验室双聘教授 上海市肝病研究所病毒性肝炎研究室 主任 华山医院肝病研究室 主任 中华医学会医学病毒分会 委员 上海市医学病毒学分会 主任委员 上海市内科学分会 委员 上海市肝病学分会 委员 目前承担国家级课题8项 已在CID、JV等学术期刊发表SCI论文30篇 E-mail: ,张继明教授简介,病原学,甲型肝炎病毒（HAV) 乙型肝炎病毒（HBV) 丙型肝炎病毒 (HCV) 丁型肝炎病毒 (HDV) 戊型肝炎病毒（HEV） 肝炎相关病毒（HGV、TTV）,肝炎病毒的类型,其它与肝脏炎症有关的病毒,巨细胞病毒（CMV） EB病毒（EBV） 黄热病毒,临床类型,急性肝炎 慢性肝炎 重型肝炎 淤胆型肝炎,乙型肝炎病毒,形态结构：大球形颗粒，又称Dane颗粒 小球形颗粒 管形颗粒 读码框架：S、C、P、X 复制过程: 逆转录过程 聚合酶: 缺少校正功能，较易变异 基因型： 9种（A-I) 难以清除: 形成共价闭合环状DNA（cccDNA),Hepatitis B Virus Dane Particle and Genome,HBsAg,HBcAg,Partially double-stranded DNA,HBeAg (circulating form),DNA Polymerase,Partially double-stranded circular DNA virus A member of the Hepadnaviridae,HBV,Hepatitis B Genome,Partially double-stranded circular DNA virus A member of the Hepadnaviridae,Chen WN, Oon CJ. FEBS Letters 453 237-242 (1999) Hunt, et al., Hepatology, 31, 5, 1037-1044 (2000) Lee WM. The New England Journal of Medicine, 337, 24, 1733-1745 (1997),HBsAg,HBcAg,Polymerase,Partially double stranded DNA,HBeAg circulating form,HBV life cycle,A. Suk-Fong Lok. Journal of Viral Hepatitis, 2015.,Nobel Prize in medicine awarded to Baruch S. Blumberg in 1976 for the discovery of Australia antigen,Milestones in hepatitis B development,1965 Discovery of Australia antigen 1970 WHO recommends screening of blood donors for Australia antigen Baruch Blumberg awarded the Nobel Prize in medicine for discovery of Australia antigen 1981 Approval of HBV vaccine 1992 Approval of standard interferon alpha for treatment of Hepatitis B 1997 Demonstration that HBV vaccine prevents hepatocellular carcinom 1998 Approval of lamivudine first oral antiviral for treatment of hepatitis B Identification of sodium taurocholate cotransporting polypeptide as entry receptor for HBV and HDV,A. Suk-Fong Lok. Journal of Viral Hepatitis, 2015.,HCV life cycle,其他嗜肝病毒,鸭乙型肝炎病毒 （DHBV) 土拨鼠肝炎病毒（WHV);,丁型肝炎病毒,是一种缺陷病毒，必需有HBV或其他嗜肝DNA病毒（如WHV）的辅助（表面抗原）才能复制、表达及引起肝损害 HDV RNA: 病毒复制的标志,乙肝抗原抗体系统,HBsAg: 有抗原性，无传染性 意义： 诊断；制备疫苗；流行病调查 抗-HBs: 保护性抗体 HBcAg: HBV复制的标志 抗-HBc IgM : 急性期；慢性肝炎急性发作（病情活动） 抗-HBc IgG: 低滴度提示既往感染 高滴度提示HBV复制 单独阳性见于窗口期；水平HBV感染,乙肝抗原抗体系统（续）,HBeAg: 病毒复制，传染性强 HBeAg转阴，HBV-DNA阳性，为前C区突变 抗-HBe: 疾病恢复期；传染性降低；长期存在DNA整合 Pre-S2 病毒复制的标志； Anti-pre-s2: 保护性抗体 HBV DNA: 直接、特异、敏感的HBV复制的指标,甲、丙、丁、戊型肝炎病毒的抗原抗体系统,HAV的抗原抗体系统：抗HAV-IgM；抗HAV-IgG； HCV的抗原抗体系统 抗HCV-IgG：有助诊断； 传染性；无保护性；长期存在 抗HCV-IgM: 肝炎急性期； 慢性感染的病毒复制期 HCV RNA： 病毒复制的标志 HDV的抗原抗体系统 抗HDV-IgM: 急性感染；慢性肝炎活动 抗HDV-IgG: 非保护性抗体 HEV的抗原抗体系统 抗HEV-IgM：急性或近期感染；抗HEV-IgG:近期感染或既往感染,流行病学,传染源,HA: 急性感染病人;亚临床感染者 HE: 急性感染病人; 亚临床感染者; HEV的动物宿主：猪、鹿 HB：病人和病毒携带者 HC：病人和病毒携带者 HD：病人和病毒携带者,传播途径,HA和HE 粪口途径 密切接触传播 HB、HC、HD 输血和注射传播 母婴传播 密切接触传播 性接触传播,母婴传播 经破损的皮肤和黏膜传播： 未严格消毒的医疗器械、注射器(-2) 侵入性诊疗操作和手术(-2) 静脉内滥用毒品() 修足、纹身、扎耳环孔() 医务人员工作中的意外暴露() 共用剃须刀和牙刷等() 性接触传播：多个性伴侣者，HBV感染危险性增高() 血和血制品：对献血员筛查HBsAg后显著降低,HBV感染的传播途径,Hepatitis B. World Health WHO Web site ./mediacentre/ factsheets/fs204/en/ in html. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. J Hepatol，2003, 39 (Suppl):S3-S25.,易感人群,甲肝(HA): 6月后成为易感者 年龄增长易感性下降 终身免疫 乙肝(HB)： 普遍易感，随年龄增长易感性下降 丙肝(HC)： 普遍易感，主要侵犯青壮年； 丁肝(HD): 慢性乙肝患者 戊肝(HE)： 普遍易感；有一定的免疫力,流行病学特征,散发性：各型肝炎均有散发 流行：污染的食物和水可引起甲肝和戊 肝的流行或爆发流行 季节性： HA:秋冬季高峰; HE：冬春季节 HB、HC、HD：无季节性，全年散发,HCV 感染：“现状”,全球性流行 3% (170 亿人口)1 慢性化的危险性 75%85%2 疾病早期肝纤维化的发生率 低 肝硬化的危险性 在感染后20年内达 10% 在感染后30年内达20% 2 肝硬化相关性病死率 1%5%/年3 肝硬化患者中肝细胞癌 1%4%/年2 的发生率,1. WHO. Hepatitis C. Fact sheet no. 164. 2. CDC. MMWR. 1998;47 (RR-19):1-39. 3. CDC. Hepatitis C slide kit. September 25, 2000.,Global Prevalence of Anti-hepatitis C,GASTROENTEROLOGY 2014,Global Viremic prevalence - adults,Genotype distribution by region,已知危险因素 1992 年前输血或血制品1 胃肠外暴露： 静脉药瘾1 医院内传播1 未重视HCV感染的防护 低收入阶层1,未证实的或低危险因素 围产期的传播1 皮肤穿孔 / 破损1 长期的血液透析1 职业暴露因素1 （例：医疗护理人员） 吸毒1 多位性伴侣2,HCV 感染：危险因素*,1. CDC. MMWR. 1998;47(RR-19):1-39. 2. Alter MJ. Hepatology. 1997;26(3 suppl 1):62S-65S.,*I在许多情况下危险因素并不能被辨别,发病机理,甲型肝炎,免疫介导的肝损害 粪便最大排毒期在ALT高之前 细胞培养HAV持续感染，不出细胞病变 血和肾出现CIC，补体下降 细胞毒效应：细胞毒性T细胞杀伤HAV感染靶细胞 不会慢性化,慢性乙型肝炎,特异性T细胞功能低下 免疫介导的肝损伤；HBV本身无直接肝损害 免疫反应不同，导致临床表现各异 肝外损伤 慢性化机制 HBV与HCC密切相关,急性乙肝的HBV特异性CD8及CD4反应强烈,Ferrari C et al. J Immunol. 1990; Penna A et al. J Exp. Med. 1991; Bertoletti A et al. Proc. Natl.Acad. Sci. USA,1991; Rehermann B et al. J Exp. Med. 1995; Jung C et al. Virology 1999;Maini et al. J Exp. Med. 2000,急性,慢性,特异性溶解%,丙型肝炎,病毒直接作用 免疫损伤 自身免疫 细胞凋亡 慢性化,戊型肝炎,免疫介导的肝损害 细胞培养HEV持续感染，不出细胞病变 易导致孕妇、老年人重症化 易引起淤胆 不会慢性化,病理改变,急性肝炎,气球样变 嗜酸性变性 局灶性坏死 淤胆型肝炎：淤胆、毛细胆管扩张和胆 栓形成,重型肝炎,急性重型肝炎 大块坏死、网状支架塌陷、无纤维组织增生 亚急性重型肝炎 大块坏死、肝细胞再生、纤维组织增生 慢性重型肝炎 慢性肝炎和肝硬化基础上加上亚急性重型肝炎 的病理改变,慢性肝炎,轻度 局灶性坏死 轻度碎屑状坏死 中度 中度碎屑状坏死 桥状坏死 纤维间隔形成 重度 重度碎屑状坏死 多处桥状坏死 早期肝硬化,病理生理,黄 疸,小胆管壁上的肝细胞坏死，导致管壁破裂，胆汁回流入血窦 肿胀的肝细胞和炎性细胞压迫胆小管胆栓形成 肝细胞摄取、结合、分泌胆红素减少,肝性脑病,血氨和其他毒性物质增加（短连脂肪酸、硫醇、色氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸） 氨基酸失衡 假性神经递质学说 其他诱发因素 致血氨增高的因素：低钾、低钠、消化道出血、进蛋白过多、感染、镇静剂、放腹水,出血及急性肾功不全,出血 凝血因子缺乏 DIC 血小板减少 再障 急性肾功不全 肝肾综合征,腹水,门脉高压 淋巴液生成增多 肾素血管紧张素系统激活 醛固酮和抗利尿激素分泌增加 利钠激素下降 白蛋白减少,临床表现,潜伏期及一般特征,潜伏期 HA 30天（1545） HB 70天（30180） HC 50天（15150） HE 40天（1070） 甲与戊肝表现相似，发病急，发热多，黄疸型多，有急性，暴发型和淤胆型，不会慢性化 乙和丙肝临床表现相似，丙肝略轻，起病缓，常无发热，除急性、重型、淤胆型外，有慢性，可发展为肝硬化和肝癌,急性肝炎,急性黄疸型肝炎 黄疸前期（57天）：乏力；消化道症状；发热； 血清病样表现；急性HBV感染多数 症状 黄疸期（26W)：黄疸；肝脾肿大，触痛； 肝功异常：ALT升高，BIL升高 恢复期（2W4M)：黄疸消退；症状消失；肝功恢复正常 典型病例的四大特征：发热、黄疸、较重的消化道症状；高ALT(1000) 急性无黄疸型肝炎： 无黄疸；症状轻,戊肝与甲肝临床特点比较,慢性肝炎,病程大于6月或发病日期不明而临床有慢肝表现者 轻度 轻度症状和体征 轻度肝功异常 中度 介于轻度和重度之间 重度 症状严重 肝脾肿大 肝掌蜘蛛痣、肝病面容,Spider nevus,52,Spider nevus,53,图 肝掌与正常手掌对照图,感染时年龄是影响乙肝慢性化的主要因素,围生(产)期感染的慢性化率 90% 婴幼儿时期感染的慢性化率 25-30% 5岁以上儿童，成人 2%-5%,Lai, et al. Lancet 2003; 362:2089,HBeAg阳性,HBeAg阴性,ALT,HBV-DNA,正常/ 轻度慢性乙肝,中/重度慢性乙肝,正常/轻度慢性乙肝,无活动的携带者 状态,HBeAg阴性 的慢性乙肝,HBeAg阳性 的慢性乙肝,免疫耐受阶段,低病毒复制阶段,再激活阶段,肝硬化,无活动的肝硬化,免疫清除阶段,自然史,中/重度慢性乙肝,肝硬化,2019/8/25,57,可编辑,HCV 感染的自然史,100 位 HCV 急性感染,Adapted from Alter HF, Seeff LB. Semin Liver Dis. 2000;20:17-35.,丁型肝炎病毒感染的转归,Acute hepatitis D In patients who are acutely coinfected with HBV and HDV, only about 2% become chronic HDV carriers. Chronic hepatitis D In contrast, when HDV infection is acquired by chronic HBV carriers( Superinfection), about 90% also become chronic carriers of HDV.,59,重型肝炎,急性重型肝炎： 病后10天内； PTA171umol/L 有重型肝炎症状： 黄、热、胀、软、血、 小、乱； 肾功不全加脑病 亚急性重型肝炎：起病10天以上 急性重型肝炎的症状和体征 肝性脑病发生在疾病的晚期 慢性重型肝炎：慢性肝炎、肝硬化的病史、体征和实 验室 发现；亚急性重型肝炎的表现,淤胆型肝炎,肝内阻塞性黄疸持续24个月 轻度消化道症状、瘙痒、白便、肝大 梗阻性黄疸的实验室发现，ALT轻度增高 一般预后较好 戊肝易发生（老年人、孕妇等）,实验室检查,三大常规 生化学检查 肝功能检查：血清酶学检查；血清蛋白；胆红素 凝血酶原活动度 血氨 电解质；血糖；胆固醇 甲胎蛋白 肝纤维化指标 血清学检查 核酸检查：HBV DNA;HCV RNA等 影像学检查 肝组织病理检查,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc 结 果 分 析 HBV感染或 无症状携带 “大三阳”，急性 或e+慢性乙肝 “小三阳”, 趋于恢复 或e-慢性乙肝 乙肝恢复期 疫苗接种，有免疫力,HBV抗原抗体检测结果的临床分析,并发症,肝内并发症：肝硬化、肝癌、脂肪肝 肝外并发症：胆道炎症、胰腺炎、糖尿病、甲状腺机能亢进、再生障碍性贫血、溶血性贫血、心肌炎、肾炎等 重型肝炎：肝性脑病、上消化道出血、肝肾综合征、感染,病毒性肝炎的诊断,流行病学资料 临床表现 实验室检查,鉴别诊断,其它原因引起的黄疸 溶血性黄疸 梗阻性黄疸,其它原因引起的肝炎,感染中毒性肝炎 药物性肝损害 酒精性肝病 自身免疫性肝炎 脂肪肝和妊娠急性脂肪肝 肝豆状核变性,乙肝或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和/或HBV DNA仍阳性者，可诊断为慢性HBV感染,慢性HBV感染的临床诊断,慢性 乙型肝炎,隐匿性 慢性乙肝,乙型肝炎 肝硬化,携带者,慢性HBV携带(耐受),非活动性HBsAg携带,HBeAg(+),HBeAg(-),慢性 HBV 感染,代偿期,失代偿期,HBsAg(-)，HBV NDA(+),根据肝功能损害程度 分为轻度/中度/重度,分为活动期/静止期,ALT正常,预后,急性肝炎：良好 慢性肝炎：较好 重型肝炎：较差 淤胆型肝炎：良好 肝炎后肝硬化： 代偿性:较好 失代偿：差,治 疗,急性肝炎,隔离休息 清淡饮食 保肝治疗 抗病毒治疗丙型肝炎：90%痊愈,慢性肝炎,一般治疗 药物治疗 保肝治疗 免疫调节 抗纤维化治疗 抗病毒治疗,慢性乙型肝炎治疗的总体目标,最大限度地长期抑制，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、 及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。 慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、 抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治 疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行 规范的抗病毒治疗。,抗病毒治疗的一般适应证,(1) HBeAg 阳性者，HBV DNA 105 拷贝/m l（相当于20000 IU/mL）；HBeAg阴性者，HBV DNA 104 拷贝/m l（相当于2000 IU/mL） (2) ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血清总胆红素应2ULN； (3) ALT 2 ULN，但肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化S2。,ALT2ULN CHB的抗病毒治疗,对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗 （1）对ALT大于正常上限且年龄40岁者，也应考虑抗病毒治疗 (III)。 （2）对ALT持续正常但年龄较大者（40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化S2，应积极给予抗病毒治疗（II）。 （3）动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（III）。,乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗,代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA 104拷贝/mL； HBeAg阴性者为HBV DNA 103拷贝/mL； ALT正常或升高； 对于 可检测到但未达到上述水平者，如有疾病活动或进展的证据、且无其他原因可解释，在知情同意情况下，亦可开始抗病毒治疗 应选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高； 建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸） 类药物抗病毒治疗； 应选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗,慢性乙型肝炎的治疗药物,Median log10 HBV DNA reduction （Treatment for 48-52 weeks),HEPATOLOGY 2009;49: S112-S121,Percent of patients with serological responses,HEPATOLOGY 2009;49: S112-S121,Percent of patients with serological responses,HEPATOLOGY 2009;49: S112-S121,抗病毒治疗 可使少部分病人获得金牌和银牌,3,1,2,HBeAg转阴或血清转换,HBV DNA下降,HBsAg(-),HBeAg+ CHB 应用NA的疗程和停药标准,在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后 再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变 且总疗程至少已达2年者，可考虑停药 但延长疗程可减少复发,HBeAg- CHB 应用NA的疗程和停药标准,在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变 且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药 由于停药后复发率较高，可以延长疗程。,初治患者基因型耐药发生率,对阿德福韦的基因型耐药率3,HBeAg(-) 患者,0,3,11,18,29,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,Year of treatment,耐药发生累积可能性(%),对拉米夫定的基因型耐药率2,HBeAg(+) 患者,23,46,55,71,65,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,耐药发生率 (%),Year of treatment,1. Colonno RJ, et al. EASL, 2007, Barcelona, Spain, Oral xxx. 2. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-22. 3. Borroto-Esoda K. J Hepatol. 2006;44(suppl 2):S179-80 (Poster 483). 4. Standrigg DN, et al. J Hepatol. 2006;44(suppl 2):S191 (Poster 514). 5. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(4 suppl 1):222A (Oral 91).,HBeAg(+)和 (-) 患者,恩替卡韦的基因型耐药率1,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,Year of treatment,耐药发生累积可能性(%),1%,1%,1%,5,0,20,40,60,80,100,Year of treatment,HBeAg(+),HBeAg(-),替比夫定由于基因型耐药而导致的病毒反弹率4,5,4,22,3,9,1,2,3,4,5,NA耐药的预防,严格掌握治疗适应证：对于肝脏炎症轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期），特别是当这些患者30岁时，应尽量避免使用核苷（酸）类似物。 谨慎选择核苷（酸）类药物：如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。 联合治疗：对合并 感染、肝硬化及高病毒载量者，宜选用强效低耐药的药物，或尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗 治疗中密切监测HBV DNA：一旦发现t突破尽早给予救援治疗 尽量避免单药序贯治疗,NA耐药的挽救治疗,拉米夫定，替比夫定、恩替卡韦发生耐药者，加用阿德福韦酯联合治疗 对于阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、替比夫定联合治疗，亦可换用恩替卡韦 对于NA发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN 联合应用,Goals of HCV therapy,The goal of therapy is to cure HCV infection in order to prevent the complications of HCV-related liver and extra-hepatic diseases including hepatic necro-inflammation, fibrosis, cirrhosis, decompensation of cirrhosis, HCC, severe extra-hepatic manifestations and death.,88,Endpoints of HCV therapy,The endpoint of therapy is an SVR, defined by undetectable HCV RNA 12 weeks (SVR12) or 24 weeks (SVR24) after the end of therapy, as assessed by a sensitive molecular method with a lower limit of detection 6-15 IU/ml. Both SVR12 and SVR24 have been accepted as endpoints of therapy in the US and Europe SVR corresponds to a definitive cure of HCV infection in more than 99% of cases,89,Progress in therapy of chronic hepatitis C genotype 1 as shown by SVR rates with different antiviral regimens,90,PI, first-wave, first-generation protease inhibitor (telaprevir or boceprevir); NA, nucleotide analogue (sofosbuvir).,Standard treatment for chronic hepatitis C,The combination of ribavirin (0.8 to 1.4 g/day orally) With either pegylated IFN-2a (180 g subcutaneously once weekly) OR pegylated IFN-2b (1.5 g/kg subcutaneously once weekly).,91,病毒学应答模式,持久性病毒学应答 （治愈）,无应答,基线,治疗,时间,复发,部分应答,HCV RNA 阴性,HCV RNA,反跳,检测限,6 月,Treatment algorithm in patients with chronic hepatitis C,94,亚洲研究的SVR率,Yu ML, and Chaung WL. J Gastroenterol Hepatol 2009; 24: 336,SVR率 (%),SVR, 持续病毒学应答; IFN, 干扰素; MU, 百万单位; wks, 周; RBV, 利巴韦林; Peg, 聚乙二醇干扰素; RVR + ve, 亚组患者达到快速病毒学应答，定义为治疗4周后HCV RNA的PCR血清反应阴性,Genetic variation in IL28B(IFN-3) predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance,Nature. 2009 Sep 17;461(7262):399-401,不良反应,IFN 的不良反应 “流感样”症候群、骨髓抑制、精神异常、甲状腺疾病、食欲减退、体重减轻、腹泻、皮疹、脱发、注射部位无菌性炎症等 利巴韦林的不良反应 溶血和致畸 ，还可引起恶心、皮肤干燥、瘙痒、咳嗽和高尿酸血症等,禁忌证,干扰素,Multiple Classes of Direct-Acting Antiviral Agents(DAA),3UTR,5UTR,Core,E1,E2,NS2,NS4B,NS3,NS5A,NS5B,p7,Telaprevir Boceprevir Simeprevir Asunaprevir ABT-450 MK-5172 Faldaprevir Sovaprevir ACH-2684,Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir MK-8742 GS-5885 GS-5816 ACH-3102 PPI-668 GSK2336805 Samatasvir,Sofosbuvir VX-135 IDX21437 ACH-3422,Da