课件：胆汁淤积性肝病的诊治.pptx

胆汁淤积性肝病的诊治,肝炎,黄疸/ 转氨酶升高患肝炎需要隔离,？,？,血清氨基转移酶,血清氨基转移酶主要包括ALT和AST ALT广泛存在于组织细胞内，以肝细胞含量最多，其次为心肌、脑和肾组织。组织中ALT位于细胞质，其肝内浓度较血清高3000倍，血清半寿期为(4710)h，是肝细胞损害的敏感指标 AST主要分布于心肌，其次为肝脏、骨骼肌和肾脏等组织，存于细胞质和线粒体，线粒体AST占肝脏AST总活性80左右 正常成人血清ASTALT的比值约为0.8。心肌梗塞和慢性酒精性肝病等，血清中ASTALT比值升高；在病毒性肝炎或其他严重肝病(如肝硬化)，若肝细胞损伤加重和(或)累及线粒体，则ASTALT值也可明显升高 注意，服用联苯双酯等药物，可以出现ASTALT比值升高,氨基转移酶轻到中度升高的诊断程序,中华肝脏病杂志，2010，18（5）：387-93,ALP主要来自肝细胞和毛细胆管的微绒毛，当胆汁排出不畅，毛细胆管内压升高时，可诱发产生大量ALP 骨、肠、肾、胎盘也能产生ALP，因此这些组织的生理性和病理性改变也能引起ALP,血清碱性磷酸酶 Serum alkaline phosphatase, ALP或AKP,血清ALP,血清ALP主要来自肝脏和骨骼，也可来源于胎盘、肠道或肾脏。妊娠3个月后，胎盘型ALP进入血液循环，可达到正常的23倍，分娩后持续数周 婴幼儿以及14岁以前的儿童血清ALP水平高于成年人，青春期男性血清ALP水平甚至可达成人的3倍 高脂饮食后可使血清ALP水平短暂升高 排除上述生理因素及其骨骼疾病，血清ALP明显升高提示肝胆疾病,ALP升高,导致单项ALP升高或以ALP升高为主的生化异常的原因 结石或肿瘤所致的胆管部分梗阻 PSC和PBC的早期 肝脏浸润性疾病，如淀粉样变性、结节病、肝脓肿及原发/转移性肝癌 肝外疾病，如骨髓纤维化、腹膜炎、糖尿病、亚急性甲状腺炎和胃溃疡 肝外肿瘤，包括骨肉瘤、肺、胃、头颈部和肾细胞癌、卵巢癌、子宫癌和霍奇金淋巴瘤 药物，如苯妥英纳 骨骼系统疾病，佝偻病，骨折恢复期等,中华肝脏病杂志，2010，18（5）：387-93,ALP升高的诊断程序,GGT分布在多种组织包括肾、胰、肝、脾、心、脑及生精管等多种组织的细胞膜上 血清GGT升高主要见于肝胆胰疾病 GGT有助于判断ALP升高的组织来源，因为GGT活性在骨病时并不升高 血清GGT水平升高也见于服用巴比妥类药物或苯妥英钠的患者，以及酗酒或酒精性肝病，亦见于慢性阻塞性肺疾病、肾功能不全，急性心肌梗塞后等疾病状态,-谷氨酰转移酶 ( GT，GGT),肝炎，是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变。 其病因复杂多样：,病毒性肝炎 EBV,CMV 酒精性肝病 脂肪肝；临床十分常见 药物性肝炎：抗痨或抗菌药、免疫抑制剂、内分泌治疗药物等 其他病原体感染：钩端螺旋体病、肝结核等 胆汁淤积性肝病 遗传代谢性疾病 工业化学物中毒：四氯化碳、二甲苯等 其他：肝脏缺血、胆道疾患、多脏衰等,判断胆汁淤积性肝病,排除正常妊娠和生长期等生理因素以及骨骼疾病，血清ALP明显升高提示肝胆疾病 GGT和ALP同时显著升高，强烈提示ALP升高来源于肝胆疾病 血清ALP明显升高提示胆汁淤积相关疾病，血清ALP活性轻度升高则亦可见于其他肝脏疾病 单项ALP升高或以ALP升高为主的肝生物化学指标异常可见于多种情况，需要结合氨基转移酶、血清Bil、GGT等指标进行综合分析,胆汁淤积性肝病定义,各种原因使肝脏病变导致胆汁淤积为主要表现的肝胆疾病统称胆汁淤积性肝病,胆汁淤积本身,肝脏损害,胆汁淤积定义,疾病定义,肝内外各种原因造成胆汁形成、分泌和排泄障碍，胆汁流不能正常流入十二指肠而进入血液的病理状态,病情进展,临床表现,可出现高胆红素血症，严重者可导致肝衰竭甚至死亡,瘙痒、乏力、尿色加深和黄疸等,早期常无症状仅表现为ALP和GGT水平升高,肝内和肝外胆汁淤积,肝细胞功能障碍或毛细胆管、细胆管(15m，亦称闰管或Hering管)及小叶间胆管(15-100m)病变或阻塞所致胆汁淤积 、细胆管(15-100m）病变或阻塞所致胆汁淤积。,肝内胆汁淤积：,肝细胞功能障碍或毛细胆管、细胆管(15m，亦称闰管或Hering管)及小叶间胆管(15-100m)病变或阻塞所致胆汁淤积,肝外胆汁淤积：,间隔胆管(100m)、区域胆管(300-400m)、节段胆管(400-800m)、左右肝管、胆总管至肝胰壶腹的病变或阻塞所致胆汁淤积,胆汁淤积性肝病诊断标准,诊断标准,胆汁淤积性肝病： 肝脏生化检查发现ALP超过正常上限1.5倍，且GGT超过正常上限3倍,进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC )1和2型及良性复发性肝内胆汁淤积(BRIC),成人胆汁淤积性肝病的诊断流程,中国专家共识,胆汁淤积性肝病的诊断方法,病史：既往史、家族史、药物治疗史和酒精摄入情况 体格检查 腹部超声、CT：鉴别肝内、肝外胆汁淤积，必要时EUS观察远端是否存在胆道梗阻 若无治疗需求，MRCP或EUS优先于ERCP（并发症高） 实验室检查：肝功能、病毒血清学检查及筛查肝病自身抗体 对不能解释的肝内胆汁淤积或AMA阴性者考虑肝活检,共识推荐意见-疾病的诊断,肝脏生化检查发现ALP超过正常上限1.5倍，且GGT超过正常上限3倍可诊断胆汁淤积性肝病(B1)。但 在PFIC 1和2型及BRIC等，GGT可不高(B2) MRCP或超声内镜不能明确诊断时可考虑进行ERCP(A1) 腹部超声是区分肝内和肝外胆汁淤积首选影像学检查方法，胆总管扩张且内径超过8mm以上提示肝外梗阻(C1)。当腹部超声不能明确胆管扩张时，推荐行MRCP和/或超声内镜检查，并检测病毒性肝炎标志物和肝病相关自身抗体如AMA等(C1) 对于无法解释的肝内胆汁淤积且AMA阴性者应考虑肝活组织检查(C1)。对于AMA阴性及肝活组织检查未能确诊患者，有条件者可考虑基因检测(C1) 胆汁淤积早期，仅有胆汁淤积相关酶学指标(ALP和GGT)和胆汁酸升高，可不出现黄疸。黄疸者需排除遗传性高胆红素血症和血液系统疾病(B1),推荐意见,最有效治疗：治疗原发病 手术或经内镜取结石 手术切除肿瘤 PBC和PSC：UDCA 药物性和酒精性肝病：及时停用有关药和戒酒 乙型和丙型病毒性肝炎：抗病毒治疗 自身免疫性肝炎：可用皮质激素取得缓解,对症治疗,主要药物： 熊去氧胆酸 S-腺苷蛋氨酸,治疗原则,共识推荐意见- 疾病的治疗,熊去氧胆酸,10-15mg/kg/日(A1),S-腺苷蛋氨酸 初始治疗使用注射用SAMe ，每日0.5-1.0g，肌肉或静 脉注射，共两周 维持治疗，使用SAMe片，每日1.0-2.0g(B1),熊去氧胆酸和S-腺苷蛋氨酸可用于治疗多种肝病所致的胆汁淤积,免疫机制介导的胆汁淤积需充分权衡治疗收益和可能的不良反应，可试用肾上腺糖皮质激素(1B) 积极内科治疗无效时也可考虑应用非生物型人工肝方法治疗(1C) 出现严重肝衰竭者可以考虑肝移植(1A),常见胆汁淤积性肝病诊治举例,原发性胆汁性肝硬化（PBC） PBC-AIH 重叠综合征 原发性硬化性胆管炎（PSC） 妊娠期肝内胆汁淤积（ICP） 药物性胆汁淤积性肝病 各型病毒性肝炎所致胆汁淤积性肝病 酒精性肝病合并胆汁淤积,自身免疫性肝病,自身免疫性肝病 定义 一组免疫介导的肝脏损伤 分型 以胆系损害及胆汁淤积为主型 原发性胆汁性肝硬化/胆管炎（PBC） 原发性硬化性胆管炎（PSC） 以肝炎为主型 自身免疫性肝炎(AIH) 重叠综合征,原发性胆汁性肝硬化/胆管炎 （Primary BiliaryCirrhosis/Cholangitis, PBC）,胆管,肝细胞,肝内小叶间胆管损伤,发病率逐年增加,Prevalence per 100,000 persons,40,30,20,10,Selmi C, Bowlus CL, Gershwin ME, Coppel RL. Lancet 2011;377:1600-9.,PBC诊断,符合下列三个标准中的两项即可诊断为 PBC(A1)： (1)反映胆汁淤积的生物化学指标如ALP升高。 (2)血清AMA或AMAM2阳性。 (3)肝脏组织病理学符合PBC。,2019/8/25,25,可编辑,PBC治疗建议, 目前UDCA是唯一被国际指南均推荐用于治疗PBC的药物 主要作用机制为促进胆汁分泌、抑制疏水性胆酸的细胞毒作用及其所诱导的细胞凋亡，因而保护胆管细胞和肝细胞, 推荐剂量为13-15mg/kg/d，分次或一次顿服，长期服用（A1),AMA阴性PBC, AMA阴性，但具有典型肝内胆汁淤积生物化学改变且活组织学检查符合PBC病理学特征患者，被称为AMA阴性PBC 在西方文献报道仅有约510%的患者表现为AMA阴性，而在我国文献报道AMA阴性PBC患者约占1540%，这也为我国PBC的正确诊断增加了难度 抗Gp210抗体及抗Spl00抗体对PBC诊断有高度特异性，但敏感性较低。在临床中疑诊PBC但AMA阴性者，可行上述两种特异抗体检测以协助诊断。, 目前为止，对于临床高度怀疑PBC但AMA阴性的患者，进一步行肝穿刺病理活组织学检查仍是确诊的唯一手段。,PBC-AIH重叠综合征, 重叠综合征的诊断需满足两种疾病诊断标准中每种疾病至少两条。 PBC诊断标准如下：(1)ALP2ULN或GGT5ULN；(2)AMA或AMA-M2阳性；(3)肝组织活组织学检查显示汇管区胆管损伤 AIH诊断标准如下：(1)ALT5ULN；(2)IgG2ULN或SMA阳性；(3)肝活组织学显示中度到重度淋巴细胞、浆细胞界面炎(C2) 对于PBC-AIH重叠综合征尚无统一治疗方案，以UDCA为一线治疗，无应答者联合免疫抑制剂治疗(C2)。,难治性PBC的原因,UDCA的剂量、依从性、UDCA的生产厂家、合并用药、患者的饮食及环境等诸多因素 PBC-AIH重叠综合征 同时合并有其他病毒性肝炎感染（如HBV/HCV） 往往有血脂的异常，这些患者可同时存在脂肪性肝病 合并有遗传或代谢性肝病 同时伴有多种自身免疫性疾病 晚期PBC,PBC治疗建议, 对UDCA应答不完全的患者尚无统一治疗方案，UDCA联合布地奈德、贝特类药物、OCA可能有效，但长期疗效仍需进一步研究(C2) UDCA是否可用于AMA阳性但肝脏酶学指标正常的预防性治疗，尚无明确的证据；但如果组织学上有PBC证据，可开始UDCA治疗(C1) 对终末期PBC患者建议行肝移植，指征包括：难治性腹水、反复发作的自发性细菌性腹膜炎、反复发作的静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝细胞癌、顽固性皮肤瘙痒和血清总胆红素超过103umol/L(A1),原发性硬化性胆管炎 (PSC),胆管闭塞 性纤维化,PSC, 对于具有胆汁淤积生物化学表现的患者，若胆道成像具备PSC典型表现，且除外其他原因所致者可诊断PSC(1A) 对于疑诊PSC患者，应进行胆道成像检查，且首选MRCP(1B)。 肝活组织检查对于诊断胆道影像学检查无异常的小胆管型PSC患者是必需的(IB) 对于诊断PSC，肝活组织检查不是必需的，但可以评估疾病的活动度和分期，还可用于协助判断是否重叠其他疾病如A1H等(2B) 对于疑似PSC患者应检测抗线粒体抗体，以除外PBC(2B)。 对于疑似PSC患者应至少检测1次血清IgG4，以除外IgG4-SC(2B),PSC与lgG4-SC的鉴别诊断, 符合以下4条标准时可诊断IgG4-SC： (1)特征性胆管影像学表现：肝内和(或)肝外胆管壁增厚、弥漫或节段性狭窄； (2)升高的血清IgG4水平135mgdl； (3)同时并存有自身免疫性胰腺炎、IgG4相关的泪腺、涎腺炎或IgG4相关的腹膜后纤维化； (4)组织病理学特征性表现：标志性的淋巴或浆细胞的浸润及纤维化；：IgG4阳性的浆细胞的浸润(每高倍视野中IgG4阳性浆细胞10个)；：轮辐状纤维化；：闭塞性静脉炎。,PSC, 确诊PSC患者，可尝试使用UDCA治疗(2C)，但不建议给予大剂量UDCA治疗(28mg/kg/d)(1A) 对主胆管显著狭窄、伴有明显胆汁淤积和(或)以胆管炎为主要症状的PSC患者，可行ERCP球囊扩张治疗以缓解症状 (1C)。 不建议明显胆管狭窄的PSC患者支架置入常规治疗，严重狭窄患者可采用短期支架(2C)。 PSC患者胆管成像结果显示明显狭窄者，需行ERCP细胞学检查、活组织检查等以排除胆管癌(1C)。 PSC患者行ERCP需预防性使用抗生素，以减少胆管炎发生几率(2C)。 条件允许的情况下，PSC肝硬化失代偿期患者应优先考虑行肝移植治疗以延长患者生存期(1B)。,PSC, 对于确诊PSC的患者，建议行结肠镜检查并活组织检查评估结肠炎情况(IB)；伴发结肠炎者，建议每年复查1次结肠镜检查(2B)，无结肠炎表现者每35年复查1次(2c)。 每6个月1年对PSC患者行影像学及CAl99检查以筛查肝胆管恶性肿瘤(2D)。,常见胆汁淤积性肝病诊断和治疗,急性病毒性肝炎,大多能自愈，无须特殊药物治疗,慢性乙型和丙型肝炎,首先选用抗HBV和HCV药物,有胆汁淤积表现,可选用UDCA和/或 SAMe(1B),酒精性肝病合并胆汁淤积,酒精性肝病合并胆汁淤积提示预后不良,MDF评分32，且排除胃肠道出血、细菌感染等激素禁忌证： 推荐使用肾上腺皮质激素治疗，40mg/d使用4周，然后减量维持24周或者停药，并应用UDCA和/或SAMe(1B),戒酒,重视营养支持,重症病例,主要治疗措施,非酒精性脂肪性肝病合并胆汁淤积,非酒精性脂肪性肝病合并胆汁淤积,首先去除病因和诱因,并以饮食、运动和行为纠正非药物治疗为主(C1),同时根据患者的代谢紊乱特点进行个体化治疗(包括改善胰岛素抵抗、降血脂和减重等)，可选用UDCA和/或 SAMe(C1),遗传性胆汁淤积性肝病,长期随访发现，囊性纤维化相关的肝病（CFALD）可发生于1/3的囊性纤维化患者 CFALD：肝肿大、肝功能异常及肝脏超声检出肝脏内见数量及大小不一的无回声占位病变可诊断(C2) 未证实对CFALD有长期疗效的治疗方法(C2) UDCA(2030mg/kg/日)可改善CFALD的肝功能和组织学指标(C1) 日常生活严重受限或者终末期患者考虑肝移植治疗(B1),良性复发性肝内胆汁淤积( BRIC),反复发作的自限性严重瘙痒 胆汁淤积 黄疸 可持续数周至数月 常有数月或数年的无症状期(C1),尚无治疗BRIC的有效方法 UDCA或鼻胆管引流治疗尚处于试验阶段(C2),特征,疗法,妊娠肝内胆汁淤积(ICP), ICP诊断依据 妊娠期瘙痒； 血清ALT水平以及空腹胆汁酸和甘胆酸水平升高； 除外其他原因的肝功能异常或瘙痒。产后肝功能完全正常后，可确诊ICP(B2)。 治疗 ICP产妇自发性或医源性早产率增加(B1) UDCA和SAMe可用于妊娠第二或第三期有胆汁淤积且有症状的患者，可缓解瘙痒并能改善血清肝功能指标(B1)，但缺乏有关胎儿保护和并发症减少数据(C2)。 凝血酶原时间延长时应补充维生素K(C2)。 分娩时间应根据个体情况决定(C2)。,肝外表现及处理,瘙痒,疲劳,骨质疏松,脂溶性维生素,肝外表现的处理-瘙痒,考来烯胺 考来烯胺治疗瘙痒的推荐剂量是每日4g，最大剂量不超过16g， 与UDCA和其他药物服用的间隔至少在4小时以上(B1)。 口服阿片受体拮抗剂纳曲酮治疗瘙痒先小剂量口服25mg/d，无效后再 阿片受体拮抗剂纳曲酮 逐渐提高剂量至50 mg/d，以免引起类似麻醉药的戒断作用(C1)。 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂舍曲林治疗瘙痒初始剂量50mg/d，数周 后可增加至100mg/d(C2)。 利福平治疗瘙痒开始一般以150mg/d单剂口服，有效后继续服用。 利福平 如无效，可隔周阶梯增加剂量至600mg/d，用药期间必须随访肝功能。 由于利福平潜在的副作用对于其在胆汁淤积性肝病患者瘙痒治疗上应慎用(B2),上述治疗无效者可考虑选用紫外照射、血