课件：章-抗精神失常药..ppt

最常见的为精神分裂症 其次为情感障碍(躁狂症,抑郁症)和焦虑症,联想障碍：联想过程缺乏连贯性和逻辑性 情感障碍：情感反应与思维内容以及与周围环境不协调 意志活动：减退或缺乏,精神失常(psychiatric disorders) 是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病，表现为情感、思维和行为异常,精神分裂症,以思维、情感、行为之间不协调，精神活动 与现实脱离为特征的常见精神病,型: 阳性症状为主的急性精神病：幻觉、 妄想及情感障碍为主 为D2受体功能亢进，典型抗精神病药物疗效好 型：阴性症状为主的慢性分裂症：与 额叶皮质多巴胺D1受体功能低下有 关。氯丙嗪等传统药物无效，但非典 型药(无锥体外反应)氯氮平、利培酮 有效,脑内DA系统功能亢进 GABA神经元的退变 脑内5-HT能系统功能的亢进 单胺递质NA、兴奋性氨基酸系统功能紊乱等,精神分裂症的病因学说,内因(遗传因素、素质因素) 外因(心理社会因素、外界理化 及生物因素),依据：,抗精神失常药物历史,(1) 1933年 胰岛素休克(精神分裂症 ) (2) 1937年 电休克(严重抑郁症) (3) 1949年 锂盐治疗躁狂症 (4) 1952年 氯丙嗪治疗精神分裂症,抗抑郁药:,吩噻嗪类：氯丙嗪 硫杂蒽类：氯普噻吨,丁酰苯类：氟哌啶醇,抗躁狂药:,三环类：丙米嗪,碳酸锂,苯二氮卓类,非典型抗精神病药：氯氮平、奥兰扎平,抗精神失常药物分类：,2. 抗躁狂抑郁症药,3. 抗焦虑药：,1. 抗精神病药,(治精神分裂症和其它精神失常的躁狂症状),第一节 抗精神病药 (antipsychotic drugs),分类:,抗精神病药,吩噻嗪类,二甲胺类 氯丙嗪,哌嗪类 奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪,哌啶类 硫利达嗪,硫杂蒽类 氯普噻吨(泰尔登),丁酰苯类 氟哌啶醇,其他药物 五氟利多、氯氮平、利培酮,吩噻嗪类由硫,氮原子联结两个苯环的一类化合物,根据其侧链基团不同,分三类。,一、吩噻嗪类,氯丙嗪(Chlorpromazine, Wintermin),【药理作用】 中枢神经系统 （1）抗精神病作用(神经安定作用) 动物实验：损膈区后激怒，用药驯服，安静，易入睡 正常人服用后：安静，活动 ，感情淡漠，思维迟 缓，嗜睡而易唤醒 精神病患者：不影响意识的同时，使躁狂患者安 定，幻觉、妄想消失，理智恢复，生活自理,(2) 镇吐作用 镇吐作用强大，对妊娠、化学物质和疾病 引起的呕吐均有效，但对晕动性呕吐（前 庭刺激所致）无效。 作用机制： 小剂量抑制延髓第四脑室底部催吐化学感 受区（CTZ），阻断DA受体 大剂量直接抑制呕吐中枢。,（3） 对体温调节的影响：,抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵，随环境温度的变化而升降。 不仅可使发热病人的体温降低，而且可使正常人的体温下降。 “人工冬眠”利于机体度过危险的缺氧、缺能阶段。,氯丙嗪与阿司匹林降温作用特点比较,氯丙嗪,阿司匹林,正常体温 调定点 失灵 降低(到正常) 降温方式 产热(为主) 散热(扩血管、发汗),（4） 增强中枢抑制药物的作用 增强镇静催眠药、麻醉药、镇痛药 的作用 如：冬眠合剂(氯异哌) 中药麻醉(洋金花氯),促进催乳素 引起乳房肿大和泌乳 (抑制催乳素释放抑制因子),促性腺激素 使卵泡刺激素和黄体生成释 放减少，引起排卵延迟 生长激素 影响生长发育 促皮质激素 皮质激素减少,(5) 对内分泌系统的影响,抑制,(6) 对锥体外系影响(见不良反应),2. 对植物神经系统及心血管系统的影响 降压作用（可引起直立性低血压） 阻断受体，致血管扩张(翻转AD作用) 抑制血管运动中枢 对心脏直接抑制 有弱的M受体阻断作用，口干、便秘、视 力模糊,【作用机制】多巴胺受体阻断学说 (1) 精神病发生的可能机制 促进DA释放的药物（如苯丙胺）可致急性或慢 性妄想型精神分裂症 目前各种高效抗精神病药均为DA受体阻断药 扫描测定精神分裂症病人纹状体D2受体增加3倍,(2)氯丙嗪DA受体阻断作用的实验依据,能提高动物脑内DA主要代谢产物香草酸 （HVA）生成率(阻断DA受体后代偿性促 进突触前DA合成与代谢) 可与3H-DA竞争脑内DA受体，竞争力强 弱与其抗精神病作用强度平行 抗精神病药是D2受体强大的拮抗剂，但 吩噻嗪类及硫杂蒽类与D1受体合力也很 高，而丁酰苯类与D1受体亲和力很弱,【作用机制】多巴胺受体阻断学说 脑内多巴胺能通路,1.黑质-纹状体通路： 属锥体外系，使运动协调 2.中脑-边缘系统通路：与情绪情感有关 3.中脑-皮质通路： 与认知、思维、感觉、理解和推理能力有关 4.结节-漏斗通路： 调控垂体激素的分泌,(3)多巴胺受体分型,现将DA受体分为D1D5五个亚型 其中 D1、D5药理学特征相似，称为D1样受体 (D1-like receptor) D2、D3、D4药理学特征相似，称为D2样受体 (D2-like receptor),D1样受体 与Gs蛋白偶联, 激活腺苷酸环化酶,使cAMP增加, 产生兴奋性效应。,D2样受体 与Gi蛋白偶联， 抑制腺苷酸环化酶， 使cAMP减少， 阻断钙通道 开放钾通道。,受体分布,1.黑质-纹状体通路： D1、D5、 D2、D3 2.中脑-边缘系统通路： 3.中脑-皮质通路： 4.结节-漏斗通路： D2,D2、D3、D4,D4 亚型:,受体特异性地存在中脑边缘系统、中脑皮质通路,精神分裂症患者脑内D4 亚型受体上调高达600%，表明D4亚型受体与精神分裂症的发生和发展密切相关,目前仅发现氯氮平对其具有高亲和力，是十分富有意义的发现,(4) 氯丙嗪抗精神病作用机制：,吩噻嗪类等主要是通过 中脑边缘系统 中脑皮质系统 (而阻断另2条通路则为其不良反应),阻断,D2样受体,【体内过程】 口服吸收慢且不安全，易受胆碱药如 安坦的影响，有首关消除，im的F比 口服大34倍 2. 脑内浓度高，为血中10倍 3. 主要在肝脏代谢，其中7-羟氯丙嗪仍具 有药理活性 4. 不同个体血浓度相差10倍，宜剂量个体 化 5. 排泄慢，停药26W，甚或半年，尿内 仍有微量(亲脂性),1. 治疗精神病,【临床应用】,可治疗各型精神分裂症，对急性患者疗效较好 对阳性症状（I型）效果较好：控制躁狂、兴 奋，缓解幻觉、妄想，改善某些思维联想障碍 和运动抑制症状 对阴性症状（II型）无效，甚至加重症状 无根治作用，必须长期服用以维持疗效、 减少复发,(1)治疗多种药物和疾病所致的各种呕吐， 如妊娠、尿毒症、癌症、放射、药物中 毒、胃肠炎等引起的呕吐 晕动症呕吐无效 (2)顽固性呃逆有效，抑制呃逆中枢,2. 止吐或顽固性呃逆,3. 低温麻醉和人工冬眠, 人工冬眠：冬眠合剂（氯丙嗪，度冷丁，异丙嗪）多用于严重创伤、感染性休克、高热惊厥, 低温麻醉：全麻合并使用氯丙嗪，配合物理降温使体温降到正常范围以下,对焦虑、紧张、不安和失眠有效 宜小剂量(2550mg/次),4神经官能症,【不良反应】,氯丙嗪阻断,DA受体(黑质纹状体和 结节漏斗通路) 受体 M受体,故不良反应涉及锥体外系、内分泌、心血管系统,2019/8/25,31,可编辑,1.一般不良反应,中枢抑制症状：嗜睡、淡漠、无力 M受体阻断症状：视力模糊、口干、便秘 受体阻断症状：鼻塞、直立性低血压、心 动过速(注射) 内分泌系统(结节漏斗D2)：乳腺增大、泌乳，月经紊乱，儿童生长迟缓(长期用),2.锥体外系反应,(1)帕金森综合征(Parkinsons disease):肌张力 增高,表情呆滞,动作迟缓，震颤，流涎等,(2)静坐不能(Akathisia)：表现坐立不安，反复徘 徊、心烦意乱等,(3)急性肌张力障碍(Acute dystonia)：多见于青少 年，起病急，主要累及头颈部、舌、口、眼、面等肌 群，造成吞咽困难，口难张开，斜颈,颜面怪象等,原因：DA能神经功能减弱，而胆碱能神经功 能增强。处理：安坦、东莨菪碱,(4)迟发性运动障碍(Tardive dyskinesia)：仅见于部分长期用药患者，可见口-舌-咀嚼肌不自主刻板运动，四肢舞蹈样动作，停药后难以消失 原因：DA-R长期被阻断，受体向上调节或反馈使突触前DA释放增多 处理：氯氮平可使之减轻，目前为首选；而安坦可使症状加重,过敏反应：皮疹、光敏性皮炎、急性粒 细胞缺乏、血小板减少 肝损害： 肝细胞内微胆管阻塞性黄疸 眼损害： 眼结膜等色素沉着、角膜和晶 状体混浊 急性中毒：一次吞服大量致昏睡、休 克、心肌损害，可致死,3.其他不良反应,禁忌证,癫痫( 惊厥阈值，诱发癫痫) 昏迷患者 青光眼 冠心病 严重肝功能损伤 乳腺增生症、乳腺癌,其他吩噻嗪类药物,哌嗪衍生物： 奋乃静（perphenazine） 氟奋乃静（fluphenazine） 三氟拉嗪（trifluoperazine） 特点： 抗精神病作用强 锥体外系副作用显著 镇静作用弱 对心血管系统、肝脏及造血系统的副作用较轻,其他吩噻嗪类特点比较,药物 剂量(mg/d) 镇静 镇吐 椎体外反应 降压,氯丙嗪(Chlorpromazine) 300800 + + + + 氟奋乃静(Fluphenazine) 2.520 + + + + 三氟拉嗪(Trifluoperazine) 620 + + + + 奋乃静(perphenazine) 832 + + + + 硫利达嗪(Thioridazine) 200300 + + + +,二、硫杂蒽类 氯普噻吨(Chlorprothixene)（泰尔登,Tardan） 1.抗幻觉、妄想的作用不及氯丙嗪 2.镇静作用较强，有一定的抗焦虑抑郁等作 用。特别适合伴有焦虑或抑郁的精神分裂 症、焦虑、强迫症及更年期抑郁症 3.、M受体阻断弱，锥体外反应轻，故不良反 应较少,三、丁酰苯类： 本类药物结构与氯丙嗪完全不同。与氯丙嗪比较，阻断D2受体强，阻断受体弱 1.氟哌啶醇(haloperidol) 作用：抗精神病作用、镇吐作用及锥体外系 反应强，镇静、降压作用弱 应用：（1）兴奋躁动症状首选 （2）镇吐，呃逆好 不良：（1）锥体外反应常见(80%)且程度严重 （2）心肌损伤(大剂量),2.氟哌利多(droperidol;氟哌啶),特点：注射给药起效快，维持短 应用: （1）神经安定镇痛术(强、短)合用芬太 尼，进入精神恍惚、不入睡而痛觉 消失的特殊浅麻状态。用于外科小 手术(烧伤清创、脑血管造影及内镜 等) （2）精神病分裂症，控制攻击行为 （3）麻醉前给药、镇吐,氯氮平（Clozapine）,广谱神经安定剂，疗效与氯丙嗪相似，作用迅速,作用强，也适用于慢性患者；对其他药无效者亦有效，部分地区首选药,优点,几无锥体外系症状（D2、D3亲和力低）,缺点,可引起粒细胞降低,机制,特异性阻断D4-R 调节5-HT与DA平衡 “5-HT-DA受体阻断药”,新型抗精神病药,利培酮(Risperidone),特点：类似氯氮平，为非典型抗精神病药，为 一线药，阻断5-HT2、D2受体 应用：1.首发急性患者和慢性患者，对分裂症 的阳性症状(幻觉、妄想等)及阴性症 状(情绪淡漠等)均佳 2.继发性抑郁和认知功能障碍者 3.患者依从性好，有效剂量小，起效快。锥 体外反应轻，无抗胆碱等不良反应,舒必利(sulpiride，止呕灵),特点：选择性阻断中脑边缘系统D2受体 应用： (1)紧张型精神分裂症(能活跃情绪、减轻幻觉、妄想等阳性症状) (2)长期其他药物无效的难治病例 (3)止吐：镇吐作用强，为氯丙嗪的150倍 (4)抑郁症,五氟利多(Penfluridol),作用：长效：1次/W（脂肪贮存） 强效：疗效与氟哌啶醇相似(但镇静弱) 应用：急、慢性精神分裂症，慢性更佳(维 持、巩固)；镇吐 不良：锥体外反应常见,第二节 抗躁狂症药和抗抑郁症药,情感性精神障碍：是一种情感活动发生障碍的精 神失常 基本症状：情感活动呈现病态的过分高涨或过 分低落 分型： 单相型：两者之一单次或反复发作，即表现为 躁狂症或抑郁症 双相型：两者交替发作，即为躁狂抑郁症,发病机制 单胺学说：可能与脑内单胺类功能失衡有关 5-HT（共同基础） NA 躁狂 NA 抑郁,躁狂症：提高中枢 5-HT 功能，降低NA功能 抑郁症：提高中枢 5-HT 功能，提高NA功能,药物治疗学基础,抗抑郁药作用机制,一.抑制突触前膜胺泵,阻断,NE 5-HT 再摄取， 突触间隙递质浓度 DA,二.抑制中枢单胺氧化酶(MAO)， NA、5-HT、 DA,抗抑郁症药分类,一.三环类抗抑郁药(抑制NE、5-HT再摄取) 丙米嗪(imipramine,米帕明) 地昔帕明(desipramine) 抑制NE为主,阿米替林(amitriptyline),抑制5-HT为主,多塞平(doxepine),二.NE再摄取抑制药 马普替林(maprotiline) 去甲替林(nortriptyline) 米安色林(mianserin),抑制NE、5-HT,三.5-HT再摄取抑制药 氟西汀(fluoxetine) 文拉法辛(venlafaxine) 四.其他抗抑郁药 吗氯贝胺(moclobemide) MAOI 诺米芬辛(nomifensine) 抑制NE、DA再摄取,三环类抗抑郁症药 丙咪嗪(Imipramine)1957年(Kuhn),对CNS作用: 正常人出现抑制性作用,但抑郁症病人出现精神振奋现象. (2-3W后才起效). 对植物神经系统: 阻断M-R作用 心血管系统的作用: BP,心律失常(心动过速).,药理作用及应用,丙米嗪非选择性抑制突触前膜再 摄取NA、5-HT，使NA、5-HT在 突触间隙浓度增高，促进突触传递,作用机制,临床应用,治疗抑郁症: 内源性抑郁症、更年期抑郁症效果较好，也可用于强迫症的治疗 小儿遗尿症：疗程3M 焦虑症和恐怖症：伴有焦虑的抑郁症病人有效,TCA不良反应,抗胆碱作用，常见 心血管系统：体位性低血压，心率失常(大剂量) 神经精神：嗜睡，锥体外反应，诱发躁狂、癫痫(几乎所有抗抑郁药物均降低痉挛阈) 体重增加(三环类，而5-HT抑制药则可减肥) 粒细胞减少 急性中毒(治疗量的48倍)：表现为“昏迷癫痫发作心率失常”三联征(试用毒扁豆碱) 禁忌症：心血管疾患、癫痫、青光眼、肠麻痹、尿潴留、 前列腺肥大、孕妇等,选择性5-HT再摄取抑制药,具有三环类的疗效，但不良反应小。,氟西汀(Fluoxetine，百忧解)：强效选择