课件：药物化学人卫版.ppt

第一章 绪 论,Introduction,M 药物化学 C,湖北中医药大学药物化学教研室,第三章 外周神经系统药物,第二章 外周神经系统药物,外周神经系统,也称周围神经系统，是神经系统的外周部分，它一端与中枢神经系统的脑或脊髓相连，另一端通过各种末梢装置与机体其他器官、系统相联系。 目前临床上使用的外周神经系统药物大大部分作用于传出神经神经。 按药物作用不同，将影响传出神经系统的药物分为： 影响胆碱能神经系统药物-拟似或拮抗胆碱药物 影响肾上腺素能神经系统药物-拟似或拮抗肾上腺素药物,组胺： 可参与体内多种复杂生理过程的一种自身活性物质。 抗组胺药物：H1受体拮抗剂（抗过敏药物） H2受体拮抗剂（抗胃溃疡药物，第五章讲授） 局部麻醉药：是一类能可逆地阻断神经冲动的产生和传导，在意识清醒的条件下使局部痛觉消失，以便进行外科手术的药物。,概 述,胆碱受体激动剂,乙酰胆碱酯酶抑制剂,第一节 拟胆碱药物 （cholinergic）,一、概述 机体中的胆碱能神经兴奋时，其末梢释放神经递质乙酰胆碱，它与胆碱受体结合，是受体兴奋，产生一系列生理反应。 当神经冲动到达神经末梢（胆碱能神经兴奋时），引起递质释放，即Ach从囊泡中释放出来。与突触前、后膜上的胆碱能受体结合，使之效应器产生生理效应，释放的Ach大部分被神经末梢重新摄取，另一小部分被突触上的乙酰胆碱酯酶水解而成胆碱和乙酸而失活。,按作用机制拟胆碱能药物分为 胆碱能受体激动剂 胆碱酯类胆碱受体激动剂-氯贝胆碱 生物碱类胆碱受体激动剂-毛果芸香碱 选择性作用于M受体亚型的激动剂-西维美林 乙酰胆碱酯酶抑制剂 毒扁豆碱 溴新斯的明,1、胆碱受体类型及功能。 2、胆碱受体激动剂 .乙酰胆碱结构 功能 体内代谢 .胆碱酯类胆碱受体激动剂 .生物碱类胆碱受体激动剂 .选择性作用于M受体亚型的激动剂 .乙酰胆碱酯酶抑制剂 3、乙酰胆碱酯酶受体抑制剂 概念：乙酰胆碱酯酶抑制剂,生物碱类M受体拮抗剂,合成M受体拮抗剂,N受体拮抗剂,第二节 抗胆碱药物 （anticholinergic drug）,抗胆碱药 能抑制乙酰胆碱的生物合成或释放，或与胆碱受体结合，阻止乙酰胆碱同受体的结合而产生抗胆碱作用的胆碱受体拮抗剂。 抗胆碱药已在临床上广泛应用,例如，治疗消化道性溃疡、散瞳、降血压、缓解内脏绞痛等等。 分类： 按作用部位和阻断受体的亚型选择性的不同分类： M胆碱受体拮抗剂， eg，硫酸阿托品、溴丙胺太林 N胆碱受体拮抗剂， eg，右旋氯筒箭毒碱,M受体拮抗剂 药理作用 能可逆阻断M受体，具有松弛平滑肌，解除痉挛，抑制腺体分泌，扩大瞳孔，加快心率，等效应。 临床应用 主要用于治疗消化道溃疡，也可散瞳，及平滑肌痉挛导致的内脏绞痛。 分 类 颠茄生物碱类M受体拮抗剂 阿托品 合成类M受体拮抗剂 丙胺太林 N受体拮抗剂 按对受体亚型的选择性不同，可分为 N1受体拮抗剂（神经节阻断剂）： 用于降压药（因副作用较多，现已少用） N2受体拮抗剂（神经肌肉阻断剂）： 可是骨骼肌松弛，临床上用于肌松药，辅助麻醉。,一、生物碱类M受体拮抗剂 常用的解痉药为从茄科类植物中分离到一类颠茄生物碱，这类生物碱是由莨菪醇与不同有机酸所有的酯。 主要有阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱和樟柳碱等。 这类药物的化学结构中都具有莨菪烷骨架。 莨菪酸（托品酸）= 羟基苯乙酸 天然的莨菪酸为S-构型（-）-莨菪酸） （-）莨菪酸 + 莨菪醇 = （-）莨菪碱,阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱和樟柳碱亲脂性及中枢作用 亲脂性及中枢作用：东莨菪碱阿托品樟柳碱山莨菪碱,典型药物：阿托品 结构及结构特征、理化性质、药理作用及临床应用 二、合成类M受体拮抗剂 三、N受体拮抗剂,概 述,拟肾上腺素药物,2受体激动剂,四,选择性受体激动剂,第三节 肾上腺素受体激动剂 （adrenergic receptor agonists）,一、概述 交感神经节后神经元的神经递质为去甲肾上腺素。锥体外系的多巴胺和肾上腺素也属于肾上腺素神经递质。这些神经递质与其相应的受体结合，产生不同的生理效应。目前已发现的肾上腺素能神经受体有： 受体： 亚型 1、2 受体： 亚型 1、2 、 3,肾上素能受体类型及生理效应特点,二、拟肾上腺素药 肾上腺素类化合物是人体内生物合成和分泌的一类化学物质，具有儿茶酚胺（CA）结构，体内存在的儿茶酚胺有肾上腺素（AE）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）。 儿茶酚：邻苯二酚（邻羟基苯酚）结构 儿茶酚胺：儿茶酚上具有-羟基乙胺侧链的化合物。,麻黄碱（麻黄素） 结构及结构特点 分子中有两个手性碳，有4 个光学异构体。其中仅有（-）（1R,2S）麻黄碱活性最强。 分子中含有具有-氨基-羟基结构片段 （+）（1S,2S）伪麻黄碱作用比麻黄碱弱，有间接拟肾 上腺素作用，中枢不良反应小，常用于复方感冒药中，用 于减轻鼻黏膜充血。 。,苯丙胺类化合物 苯丙胺类兴奋剂均具有中枢神经系统兴奋作用，但不同药物的作用各有侧重。 苯丙胺 （安非他明，提神丸，大力丸） 中枢神经兴奋，作用因静脉因静脉注射具 有成瘾性，而被列为毒品 冰毒（去氧麻黄碱，甲基苯丙胺） 兴奋中枢神经，具有欣快、警觉及抑制食欲之作用，重复使用会成瘾； 中毒症状包括多话、头痛、错乱、高烧、血压上升、盗汗、瞳孔放大、食欲丧失。大剂量使用引起精神错乱，思想障碍，类似妄想性精神分裂症，多疑、幻听、被害妄想等；长期使用导致器官性脑症候群。有高血压及脑中风之危险。,亚甲二氧基乙基苯丙胺（二亚甲基双氧安非他明，MDEA,摇头丸、迷魂药） 有强烈的兴奋和致幻作用，长期服用可造成行为失控、精神病和暴力倾向，过量服用则可造成猝死。 麻黄碱和伪麻黄碱是制备冰毒和摇头丸等许多毒品的合成中间体，麻黄碱类化合物及其单方制剂被列为国家第一类易制毒化学品。因此对麻黄碱等的生成、经营和使用必须胺易制毒化学平管理条例执行。 同时麻黄碱也是体育运动中被禁用的兴奋剂。,2-受体激动剂（自学） 选择性-受体激动剂（自学） 克仑特罗（氨哮素、克喘素 ） 强效的选择性2-受体激动剂， 主要药理作用为松弛支气管平滑肌作用强而持久，但对心血管系统影响较少。 临床上用于防治支气管哮喘以及哮喘型慢性支气管炎、肺气肿等呼吸系统疾病所致的支气管痉挛。 80年代有人在猪饲料中加入克仑特罗，其可增加蛋白质的合成作用，以提高猪瘦肉产出率，所以俗称“瘦肉精”。 也有运动员滥用克仑特罗来增加蛋白同化作用。 但因为克伦特罗可在动物可食性组织中蓄积，从而使食用这些动物组织的人产生中毒反应，危害人的身体健康，我国已经禁止用克伦特罗做动物饲料添加剂。 克仑特罗的副作用主要有激动心脏B1受体，特别是原有心律失常的病例 更易发生心脏反应，可见心动过速、心室早搏、ST段压低与T波振幅 下降等。,第四节 组胺H1受体拮抗剂 H1受体拮抗剂药理作用及临床应用 阻断H1受体在体内作用，产生抗变态反应。 临床上主要用于抗过敏，抗帕金森病，防治呕吐和眩晕、镇咳等。 H1受体拮抗剂分类,经典H1受体拮抗剂的作用特点 一般是上世纪80年代上市的药物 。 由于脂溶性高，易于通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制和镇静的副作用。 另外，其作用选择性不够强，常不同程度地呈现出抗肾上腺素、抗5-羟基色胺、抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用。 改造的目的 限制药物进入中枢和提高对H1受体的选择性 非镇静性H1受体拮抗剂作用特点 一般是上世纪81年后上市。 通过对药物结构中引入亲水性基团是药物难以通过血脑屏障进入 中枢。并提高对H1受体的选择性，减少副作用。 各类代表药物及作用特点,概 述,酰胺类局麻药,四,其他类麻醉药,第五节 局部麻醉药 （Lacal anesthetics）,苯甲酸酯类局麻药,局麻药的构效关系,一、概述 麻醉药：是作用在一定部位，使痛觉消失达到适于进行外科手术的药，可分为全身性麻醉药和局部麻醉药。 麻醉药的作用：某些神经（包括中枢或外周）的机能可暂时消失，以至意识、感觉、反射活动消失的药物。且一定可逆。麻醉药物作用即对神经系统具有选择性，能进行外科手术。所以，没有麻醉药，就没有现代外科手术。 全麻药（General Anesthetics） 对中枢神经系统有广泛的影响，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉和反射特别是痛觉逐渐消失的药物。 局麻药（Lacal Anesthetics） 在用药局部可逆性地阻断感觉神经冲动的发生和传导，在意识清 醒的条件下引起感觉消失或麻醉的药物。,（一）、全 身 麻 醉 药 分为吸入性麻醉药和非吸入麻醉药（根据用药途径）。 1、吸入麻醉药（挥发性麻醉药） 作用方式：因是一类挥发性物质，进行麻醉时与空气或氧气混合后，随 呼吸进入肺部，借分子的弥散作用，通过血液再分布至神经 组织中发挥麻醉作用。 结构类型： 脂肪烃，卤代烃衍生物，醚及氧化亚氮（无机化合物） 性质特征： 为化学性质不活泼的气体。或易挥发的液体，即它们的化学结 构尽管不同，但理化性质相似，eg，化学性质不活泼、容易 挥发，脂溶性大，水溶性小，有较高的油/水分配系数和表现 活性。,F3C-CHBrCl（氟烷） Cl2CHCF3OCH3（甲氧氟烷） CHF2OCF2CHFCl （恩氟烷） F2CHOCHCl-CF3 （异氟烷） CF3CH2OCH=CH2（氟乙烯醚） 氟环丙甲醚,氟烷： 结构 CF3-CHBrCl 理化性质： 无色易流动的重质液体，微溶于水，不易燃。不易爆。遇光热和湿空气能缓慢分解，逐增加0.01%（g/g），麝香草酚作稳定剂，应置冷暗处，密封保存。 药理作用： 全麻作用，强而迅速，用量少，无刺激作用，对呼吸道粘膜刺激小，可引起肝肾损害及心律失常，但可恢复，无持续性。麻醉作用强度比乙醚大，但安全性不如乙醚，本品可透过胎盘孕妇慎用。 甲氧氟烷：结构：Cl2CH-CF2-OCH3 理化性质：不易燃、不易爆 药理特点：全麻效能强，对呼吸道粘膜无刺激，在意 识消失前，镇痛 作用很明显。,非吸入性麻醉药（静脉麻醉药） 作用方式： 通常是静脉给散（有时直肠给药） 优点：麻醉作用发生迅速（注射后，意识很快消失），对呼吸道无刺激，不良反应少，目前临床上应用增多。 缺点：安全范围小，麻醉深度不易控制。个体差异引起。麻醉深度较难掌握，要严格控制剂量，有时引起呼吸道抑制的危险，要抢救准。 发展：最早应用的静脉麻醉药为超短时作用的巴比妥药物，eg，硫喷妥钠，乙烯巴比妥钠和丙烯快巴比妥钠，这类药物作用特点：由于有较高脂溶性，极易透过血脑屏障达到大脑，所以麻醉作用快，但也由于脂溶性强。可迅速 由脑组织向其它组织分布，所以持续时间短，仅能持续几分钟。,非巴比妥静脉麻醉药不断进展，有多种类型供应临床。 阿芬地尼，咪唑安定,2019/8/26,32,可编辑,构效关系 全麻药在结构上属于结构非特异性药物，在研究烃类全麻药时，发现它们尽管化学结构各异，但理化性质相似： 脂溶性大，水溶性小，有较高的油/水分配系数和较高的表面活性 这些性质与其麻醉作用表现出一定的联系，特别是药物在组织中分布和作用与其油/水分配系数有密切关系。 因为药物水溶性小，脂溶性大，在血液中易达到饱含，也越容易经血液达到类脂质丰富的神经组织中，其麻醉作用就越强，即其麻醉作用与它们的油/水分配系数成正比，（一定范围内）。当然，全麻药必须是亲脂性强的化合物，但亲脂性不易过大。,二、局部麻醉药的发展 最早的局麻药是从美州的古柯树叶中提取出来的可卡因，亦称古柯碱。 1532年人们就知道秘鲁通过咀嚼古柯叶来止痛。 1860年从古柯树叶中提取出一种生物碱，命名为 Cocaine。 1884年作为局麻药应用临床。 可卡因的缺点： 虽然它渗透力强， 但是毒性大，有成瘾性的缺点，致变态反应，组织刺激性 水溶液中不稳定，消毒时易水解失效，价格高。,简化结构 1、保持可卡因的基本结构，改变其羧甲酯基，苯甲酰氧基，对古柯碱进行了全水解或部分水解。 爱康宁，爱康宁甲酯均无麻醉作用 说明甲氧羧基不是活性必须基团，而麻醉作用与苯甲酸酯有关 从爪哇古柯树中分离的生物碱托哌可卡因有较强的局麻作用。 说明苯甲酸酯在可卡因的局部麻醉作用中占有重要地位。,2、氮甲基 氮原子上的甲基去掉，对其麻醉作用无明显的影响 3、托品环（莨菪烷双环） 可卡因分子中四氢吡咯和六氢吡啶骈合的双杂环（托品环）或爱康宁结构，不一定是麻醉作用的必要部分，eg，在此基础上进一步简化结构制备了哌啶醇苯甲酸酯，其中，-优卡因和-优卡因均有局麻作用。 上述结构表明，可卡因结构中，羧甲酯基和N-甲基的去除，四氢吡咯环的切断，对局麻作用均无影响，而苯甲酸酯部分必须保存。,对苯甲酸酯类进行了研究。合成了对氨基苯甲酸烃酯的衍生物。 对-氨基苯甲酸烃酯类，具有局部麻醉作用。其中，1890年合成的对氨基苯甲酸乙酯仍用于临床称为苯佐卡因具有局麻作用。 启示人们苯佐卡因和可卡因在结构上有某种联系.,药物结构简单，但水溶性小，不能用于注射为其缺点。 由此引导后来合成了许多对氨基苯甲酸酯类的局麻药，但这类化合物水溶解度小，不易注射用药。,对侧链进行了改造，合成了大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯。 考虑到可卡因分子中醇胺的存在，在1904年由此产生了一个优良的局麻药普鲁卡因。 此类药物的成功认识到 氨代烷基侧链的重要性。可卡因分子中的爱康宁结构不过相当于氨代烷基侧链作用。 氨基苯甲酸酯类具有较强的局麻作用,由可卡因到普鲁卡因的发展过程，即由复杂发活性天然产物分子 结构进行简化，作用优化，导致新药的制得，构成新药研究过程中的 一种经验方法（即单纯从化学结构来加以剖析和简化）剖析法。 比较普鲁卡因与可卡因结构的相似部分,由于普鲁卡因结构中含有酯基和芳胺基，易水解和氧化。随后合成了许多普鲁卡因的类似物，进行类型衍化，其中一些确具有良好的局麻作用，就构成了一大类局麻药。 -苯环上取代基变化：空间障碍和电性效应的综合效应； -酯基变化： 改善对水解作用的稳定性； -氨烷基测链变化： 主要影响空间效应,局部麻醉药的分类 1、苯甲酸酯类 普鲁卡因 2、酰胺类 利多卡因 3、氨基酮类及其他 达克罗宁,二、苯甲酸酯类局部麻醉药 多是对氨基苯甲酸烃酯及烃氨基乙醇酯。 普鲁卡因的局麻作用，毒性低； 但穿透力弱，不能做表面麻醉，为了使其作用力更强，克服其不稳定，易于水解失效的缺点，合成了其他芳酸酯。 1、苯环上取代其他基团 增加空间位阻而使酯基的水解受到影响，水解速度减慢，也可使麻醉作用增强。eg，氯普鲁卡因(Chloroprocaine)，羟普鲁卡因(Hydroxprocaine) ：,2、苯环胺基上H被烷基所取代（引入斥电子基） 可增强局部麻醉作用，eg，丁卡因（Tetracaine） 麻醉作用较普鲁卡因强10倍，麻醉作用也延长。虽毒性大于普鲁卡因，但使用剂量比普鲁卡因小的多，故毒副作用实际上比普鲁卡因低。 3、烷氧基取代替苯环上氨基 作用与氨基化合物相似，eg，乙氧卡因（Parethoxycaine）,4、侧链的碳链改变或侧链氨基上的取代基改变。 对麻醉作用都产生影响，eg，徒托卡因（Tutocaine），布他卡因（Butacaine） 5、羧酸酯中的氧原子若以其电子等排体-5置换，脂溶性增大，显效迅速。 eg，硫卡因（Thiocaine） 作用和毒性都强于普鲁卡因。,典型药物 盐酸普鲁卡因 结构： 对氨基苯甲酸-2-二乙胺基乙酯盐酸盐 理化性质： 性 状： 色泽 （1）、还原性：在空气中稳定，对光线敏感，易避光保存。 芳伯胺基易氧化变色。与亚硝酸钠和盐酸反应形成重氮盐，再与-羟基萘酚偶合形成红色 鉴别反应：芳伯胺的重氮化反应,（2）、水解性： 在酸、碱、体内酯酶条件下均能水解失效。 水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇而失效。 （3）、沉淀反应 分子结构含有叔胺基团，其水溶液能一些生物碱沉淀试剂反应，例如碘化铋钾、碘化汞钾及三硝基苯酚试液等。 药理作用及临床应用 至今仍为临床上广泛使用的局麻药，具有良好的局麻这样，常 用局麻药，刺激性，毒性小，且无成瘾性。用于浸润麻醉、阻滞 麻醉，腰麻、硬外膜麻醉和局部封闭疗法。,合成 合成有多种方法，概括起来有两大类，即 -二乙氨基乙醇可由环氧乙烷及二胺的醇溶液制备,以对一硝基甲苯为原料，经重铬酸钠（盐）或空气氧化为对硝基苯甲酸，再与-二乙氨基乙醇酯化，用二甲苯共沸脱水制得对硝基苯甲酸-2-二乙氨基乙基酯（硝基卡因），以铁屑还原制得普鲁卡因，成盐后即得本品。,2、酰胺类 实际上有两种结构类型 人们在对生物碱芦竹碱的化学结构改造研究时，合成了其异构体异芦竹碱及类似物时，发现了利多卡因。 结构特点： 这类药均可以认为酯基醚（氧）用电子等排体亚氨基（-NH-） 代替而得化合物，酰胺比酯难于水解，所以一般麻醉持续时 间较长。,最常见的是利多卡因，局麻作用较普鲁卡因强，维持时间也长，起效也快。 对利多卡因结构的不断改造，得到了很多该类药物，构成了临床上一类非常重要的局部麻醉药。 此类药物临床上还有，丙胺卡因，三甲卡因，布比卡因。三甲卡因和布比卡因的作用和毒性比利多卡因强4倍。,纯手性药物罗哌卡因和左布比卡因的上市，对悠久的局部麻醉药 的发展起到了很大的推动作用，。布比卡因临床上用的是消旋体。 其中枢神经系统和心脏毒性主要来源于右旋体。它的S异构体左布 比卡因于2000年上市。其中枢神经系统和心脏毒性明显降低。,典型药物 盐酸利多卡因 结构： 利多卡因很稳定。 -酰胺键较酯键稳定； -两个邻位甲基具有空间位阻 理化性质： 对酸对碱均为较稳定，不易水解，此化合物很稳定。 药理作用： 迅速而持久，刺激性小。也具有抗心律失常作用。,稳定性 空间效应： 在酰胺基的邻位有两个甲基，增加了空间位阻，使水解时，OH-进攻羧基时受阻，难以水解，使得药物稳定，增加了酰胺抵卸水解能力。 电性效应：诱导效应和共轭效应 （1）诱导效应：由于两个甲基是给电子基，通过诱导效应从芳香 环的邻位供给电子，使-NH-上电子云密度增加，从而使 羰基碳上的正电性降低，使酯胺键难以水解。 （2）共轭效应：甲基是一弱给电子基团，有=超共轭效应， 故使羰基上碳原子电子云密度略增大，水解速度下降。,邻位效应： 由于邻位的两甲基的存在，将-NH-排斥在苯环的平面之外，使-NH-上的弧电子不能与苯环共平面，弧对电子的移动（朝苯方向，因为苯吸电子）受到限制，从而-NH-的电子密度增高，这样羰碳的正电性也因此降低被弧对电子“中和”了，不易水解。 上述三个原因效应一致，即具有加和性，所以-CH3的取代增加了利多卡因的稳定性。,3、氨基酮类及其他类 氨基酮类 以电子等排体-CH2-(次甲基)代替酯基中的-O-则为酮类化合物。 临床上应用的： 法立卡因 、达克罗宁：作用强，显效快，但静注刺激性大。 氨基醚类 用醚键代替局部麻醉药化学结构中的酯或酰胺基。 临床应用：二甲异喹（奎尼卡因，Dimethisoquin），普拉莫辛(Pramoxine)。,氨