课件：治疗进展陈顺乐.ppt

,SLE治疗进展,陈顺乐 上海交通大学医学院附属仁济医院-风湿病学科,基本概念,系统性红斑狼疮（SLE）是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。 血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是SLE的两个主要临床特征。,流行病学,SLE好发于生育年龄女性，多见于1545岁年龄段 女男为 7 91 国外患病率为14.6122/10万人；我国的一项流行病学资料（上海纺织女工）显示SLE的患病率约为70/10万人，妇女中则高达113/10万人,狼疮治疗 (19482000s),2000s,NSAID类,1951:保泰松,1965: 消炎痛,1974:布洛芬 1990：COX2,抗疟药,1940:奎宁,1951:氯喹,1947: 氮芥， 氨甲蝶呤,1965:环磷酰胺, 硫唑嘌呤 197090s： CyA， MMF,糖皮质激素,1950后: 氢化可的松, 强的松,1948: 可的松,免疫抑制剂,1955:羟氯喹,1998: FDA批准生物制剂使用,1980s- 植物药,SLE治疗现状,早期诊断成为可能 轻中度狼疮的疗效、长期生存和预后极大改善 重要脏器累积的患者的死亡率有待改善 难治性狼疮治疗手段依然匮乏 规范化治疗认识不足,SLE预后,Merrell and Shulman. J Chronic Dis. 1955;1(1):12-32. Estes and Christian. Medicine. 1971;50(2):85-95. Wallace et al. JAMA. 1981;245(9):934-938. Abu-Shakra et al. J Rheumatol. 1995;22:12591264. Reveille et al. Arthritis Rheum. 1990;33:37-48. Kellem and Haserick. Arch Intern Med. 1964;113:200. Urowitz et al. Am J Med. 1976;60:221-225.,N 1 y 5y 10y 15y (18)20 Abu Shakra Canada 1995 665 98 93 85 79 68 Ward MM America 1995 408 82 71 63 Murali R India 1997 95 89 77 60 Wang F Malaya 1997 539 82 70 Takei S Japan 1997 405 96 Blanco FJ Spanish 1998 306 96 90 85 80 Boey ML Singapor 1998 183 70 60 Jacobsen S Danish 1998 513 97 91 76 64 S Chen Shanghai 1998 50 98 98 84 76 (70),Fig. Long -term survival rates compared with other reports,N,Author/ reported date,Years After Diagnosis,94,84,72,73,轻度SLE,严重SLE,72,49,97,92,Doria A, et al. Am J Med 2006; 119: 700-6,轻中度和重度SLE的预后,肾炎,NPSLE,肺炎, 心肌炎,等,皮肤红斑,骨骼肌肉表现，胸膜炎等,%,SLE 合并重要脏器累及的治疗,狼疮肾炎 肺动脉高压 神经精神狼疮,狼疮肾炎（LN）病理分型 狼疮肾炎作为SLE的一项主要表现，其病理变化、临床特征、治疗措施与预后都反映了SLE总体的变化与转归。 WHO在1974年、1982年、1995年三次修定了狼疮肾炎病理分型标准 2003年国际肾脏病学会肾脏病理学会 (ISN/RPS)又作了第四次修定。,狼疮性肾炎的治疗(1),LN治疗,1980年代引入了CTX冲击疗法，至今激素CTX仍是WHO IV型LN的标准治疗。 形成共识：治疗慢性自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎，可以分为诱导（induction）阶段和维持（maintenance）阶段。 2000年代以后在循证医学指导下的治疗规范化，和治疗方案的推陈出新，激素CTX诱导缓解后，不同维持治疗方案（CTX，MMF，硫唑嘌呤）的序贯治疗研究等,狼疮性肾炎的治疗(2),NIH 的狼疮性肾炎试验,Austin HA III, et al, NEJM 1986: 314: 614-9,狼疮性肾炎的治疗(3),狼疮性肾炎接受不同剂量CTX治疗的结果,Houssiau FA et al Arthritis Rheum 2002; 46: 2121-31,狼疮性肾炎的治疗(4),EULAR recommendations for the management of Systemic Lupus Erytematosus (SLE): Lupus Nephritis,摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007,狼疮性肾炎的治疗(5),狼疮性肾炎,肾活检 确定疾病诊断 评估疾病活动度，可逆性改变与不可逆性改变 确定预后 制定治疗方案 尿常规检查方便简捷，但注意试验室误差 6月内24小时蛋白尿下降至1g提示预后良好,摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007,狼疮性肾炎的治疗(5),肾炎预后 肾活检 尿沉渣分析 蛋白尿 肾功能 免疫学检查（抗ds-DNA、C3）价值低，仅作辅助信息,综合分析,摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007,狼疮性肾炎的治疗(6),狼疮肾炎续惯治疗,激素联合免疫抑制剂 诱导缓解期较强的免疫抑制治疗 维持治疗期长期的较低的免疫抑制治疗维持 长期疗效仅CTX疗效明确，但副作用较多 中短期霉酚酸酯相比CTX疗效相当，毒性较小 对重症狼疮肾炎，尚不能替代静脉应用激素联合CTX 诱导缓解治疗应密切观察，6个月无效应考虑更积极治疗 维持治疗用于不耐受Aza或Aza治疗后复发 缓解后复发不常见，但应密切随访,摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007,狼疮性肾炎的治疗(8),不同时期LN病人的肾脏生存曲线 (上海仁济医院风湿科),Log rank test P=0.0223,狼疮性肾炎的治疗(9),Sequential Therapies for Proliferative Lupus Nephritis: Patient Survival,Contreras G et al, NEJM 2004, 350:971-80,狼疮性肾炎的治疗(9),肺动脉高压,发生率为5%-14% 平均生存时间为2.3年 临床表现活动后气促、胸痛、乏力、心悸、下肢浮肿等，常伴有雷诺氏现象 多普勒心彩超可进行筛查 确诊需经右心导管检查，平均肺动脉压静息状态大于25mmHg或运动状态大于30mmHg,肺动脉高压的治疗(1),主肺动脉段突出,周边血管减少 （剪枝现象）,右室增大凸向 胸骨后空间,肺高压的胸片发现,肺动脉高压的治疗(2),肺动脉高压。肺动脉干明显增粗，约为同平面升主动脉直径1.5倍。 3D重建显示右下肺动脉明显迂区、成角，管径粗细不一,肺动脉高压治疗(3),仁济医院风湿病科35例PAH患者,两年随访 所有患者PASP40mmHg （UCG） 分组： PASP：4074mmHg， 轻中度 PASP：75mmHg 以上， 重度 张巍等，上海医学. 2007年30卷8期:612-614.,肺动脉高压治疗(4),张巍等，上海医学（待发表）,35例患者临床特点,张巍等，上海医学. 2007年30卷8期:612-614.,肺动脉高压治疗(5),预后不良,张巍等，上海医学.2007年30卷8期:612-614.,肺动脉高压治疗(6),肺高压的功能分级,A. NYHA 纽约心功能分级 I级： 无症状，可以进行正常的体力活动 II级： 正常活动时有症状，体力活动轻微受限 III级：少于正常活动时即有症状，体力活动明显受限 III级：任何活动或甚至静息时有症状 B. WHO功能分级 I级：体力活动不受限制。正常体力活动不会引起气短或乏力、胸痛或近似晕厥 II级：体力活动轻度受限。静息时无症状，正常体力活动引起气短或乏力、胸痛或近似晕厥 III级：体力活动明显受限。静息时无症状，少于正常体力活动即可引起过度的气短或乏力、胸痛或近似晕厥 IV级：任何体力活动都伴随有症状。出现右心衰竭征兆，静息时可能出现呼吸困难和/或乏力。进行任何体力活动都会增加不适感 ACCP循证医学为基础的实践指南. Introduction. Chest. 2004;126:7S-10S.,肺动脉高压治疗(7),肺动脉高压的治疗,应针对不同情况进行 如合并有明确的其它引起肺高压疾病，相应处理（改善左心功能、瓣膜手术、氧疗、抗凝、抗感染） 类固醇激素、环磷酰胺、环孢霉素A 同时按心功能级别（参照纽约心脏协会的心功能评定标准）选择使用钙通道阻滞剂、前列环素、内皮素受体阻滞剂、5-磷酸二酯酶抑制剂治疗 若上述治疗无效需考虑心肺移植,肺动脉高压治疗(9),CTX冲击治疗,行CTX冲击治疗24例，14例（58.3%）2年后复测PASP有下降，其中，5例PASP降至正常值。 对轻中度患者组治疗效果较好。 张巍等，上海医学. 2007年30卷8期:612-614.,肺动脉高压治疗(10),肺动脉高压分级治疗,肺动脉高压治疗(11),PAH预后 预示存活差的因子：其他建议,高风险,低风险,肺动脉高压治疗(12),重度CTD相关PAH治疗?,前列环素 内皮素受体阻滞剂 免疫抑制治疗 疗效?,肺动脉高压治疗(13),NPSLE19种临床表现,中枢神经系统 脑血管病 急性精神错乱 脱髓鞘综合征 脊髓病 癫痫发作 精神障碍 头痛 焦虑 认知障碍 情绪失调 运动障碍 无菌性脑膜炎,周围神经系统 格林-巴利综合征 植物神经系统功能紊乱 单神经病变 重症肌无力 颅神经病变 神经丛病变 多发性神经病变,神经精神狼疮(1),严重神经精神狼疮： 弥漫性神经精神狼疮 癫痫发作 横贯性脊髓炎 必须除外化脓性脑膜炎、结核性脑膜炎、隐球菌性脑膜炎、病毒性脑膜脑炎等中枢神经系统感染。,神经精神狼疮(2),治疗:,大剂量糖皮质激素 免疫抑制剂 鞘内注射 其他 抗癫痫药物 抗精神病药物（与精神科医生配合） 注意加强护理，避免自杀、伤人等事件的发生,神经精神狼疮(3),预后 76例NPSLE患者预后分析,女性66人,男性10人，女:男=6.6:1。 发病时年龄为1258岁,平均28.7412.26岁。 死亡12例，存活53例，失访11例。（1993年2005年12月）,神经精神狼疮(4),NP发病距SLE起病年数,起病第1年内出现NP症状的发生率为51%。 其中14例（18.18%）患者初发时即有NP症状。,神经精神狼疮(5),NPSLE患者的临床分型,其中最多见的为癫痫样发作（36例，47%）,神经精神狼疮(6),死亡情况,12例，病死率为17%。 年龄为1458岁，平均为34.4615.86岁。 病程为2天36个月，中位数为6个月。 4例癫痫，3例横贯性脊髓炎，3例急性精神错乱，2为脑血管病变。,神经精神狼疮(7),NPSLE死亡原因,死亡原因中排在首位的是感染 。 死因中2例与NPSLE活动直接相关，为癫痫持续状态死亡。另10例患者死于NPSLE外的继发或合并症。,神经精神狼疮(8),存活病人情况,53例，平均年龄27.911.7岁。 病程0.512.4年，平均病程2.872.56年。,正常的患者37例 有后遗症的患者13例。 复发的患者3例。,神经精神狼疮(9),2019/8/26,41,可编辑,NPSLE治疗与预后,CTX的应用是预后独立的保护因素。 激素的基础用量、大剂量冲击治疗与预后无显著相关性。 激素的大剂量冲击可增加院内感染的风险，同时可出现难控制性高血压，糖尿病等。 严格控制激素大剂量应用，规律应用CTX对NPSLE的预后有改善。,神经精神狼疮(11),EULAR recommendations for the management of Systemic Lupus Erytematosus (SLE):,CNS-Lupus,神经精神狼疮(12),最近的一项流行病学分析显示头痛与神经精神狼疮无关，神经精神狼疮患者焦虑和抑郁表现更明显 CSF分析十分重要，可排除颅内感染和出血，90%的弥漫或复杂性病变患者可有异常表现 脑电图缺乏特异性 抗磷脂抗体有报道与NPSLE相关，但诊断价值有限 CT、MRI在诊断NPSLE中特异性和敏感性均不理想,神经精神狼疮,摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007,神经精神狼疮(13),尚无一项单独检查可用于鉴别诊断以确诊NPSLE， 注意与相似神经精神症状的其他疾病进行鉴别诊断 依赖临床病史、试验室检查、神经精神表现、影像学检查、CSF、EEG等联合分析,摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007,神经精神狼疮(14),发病机制包括免疫介导的神经元损伤、脱髓鞘、抗磷脂抗体相关的缺血性损伤等等 区分损伤原因很难，无禁忌时可联合应用免疫抑制和抗凝治疗 急性炎症性神经精神系统损害推荐联合应用免疫抑制剂（CTX）,摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007,神经精神狼疮(15),难治性SLE： 治疗策略有待突破,出血性肺泡炎 急进性肾炎 难治性血小板减少 NPSLE癫痫持续状态 肠系膜血管炎,抗CD20抗体治疗难治性SLE,抗CD20单抗治疗诱导一例重症NPSLE缓解,F，15yo，学生，因“多关节痛2月余，发热13天，伴癫痫发作”于2007年6月2日入院。 癫痫反复、持续发作 EEG提示“轻至中度弥漫性异常”，头颅CT和腰穿检查均无阳性发现。 经多次MP大剂量冲击联合多种抗癫痫治疗病情不能控制。,Rituximab,d0, 获得家属知情同意, 500mg; d7用第二次 6/14用药后,d3患者的体温即开始下降，d4抽搐症状得到控制，患者意识开始清醒 流式细胞仪：B细胞（CD19+细胞）已被大量清除 MRI复查：病变明显改善 快速减少甲强龙和抗癫痫药物剂量，在初次使用RTX的15天后MP剂量减少了2/3（6月29日MP40mg/d），病情控制满意。 由于大剂量激素冲击治疗（10天内累计7g），病情仍然进展，因此本例的疗效单纯用激素冲击难以解释；用抗癫痫药物也不能够解释对原发病的控制和颅内病灶的迅速吸收；加之对激素和抗癫痫药物得以迅速撤减也进一步支持：rituximab在本例的诱导治疗中起了主导的作用,Tokunaga等报道使用rituximab治疗10例难治性NPSLE （ARD2007）,所有的患者均先经过激素和不同的免疫抑制剂如CTX、AZA，CsA等治疗而效果不佳。 开放非对照研究 （1）经rituximab治疗后全部10例NPSLE病情均有改善，按治疗前后SLEDAI积分评估均有明显下降，其中4例患者达到了完全缓解； （2）并且rituximab起效甚快，多数病例接受治疗后5天可出现症状改善、部分病例甚至在用药后2天症状即好转； （3）疗效延续时间长，10例患者的平均缓解时间为14.1月，最长达到了29月； （4）安全耐受性甚好,几个问题,适应症 禁忌症 安全性 用药的时机/方案 合并用药的方案 监测指标 起效时间/持续缓解期 谁更容易复发？(CD19,BLyS,ENAs),治疗新策略,T Cell Targets Anti-CD3 Anti-CD4 Anti-CD40L CTLA4-Ig B Cell Targets Anti-CD20 Anti-CD22 Anti-B7 Anti-BLyS TACI-Ig LJP394,Cytokine Targets Anti-IFN (a or g) Anti-TNF-a Anti-IL-6R Anti-IL-10 Complement System Targets Anti-C5 C3 convertase inhibitor (Crry-Ig) Regulatory Cell Targets CD4+CD25+ T Cells,Crow MK. Collaboration, Genetic Associations, and Lupus Erythematosus. N Engl J Med 2008;358:956-61.,随着生物靶向性治疗的兴起，使狼疮的治疗策略进入一个新时代，但有关安全性、有效性以及市场价格的问题，尚待进一步的研究。,改善狼疮预后所面对的问题,狼疮合并早发动脉粥样硬化 感染 脏器衰竭 肿瘤,1950s 狼疮活动 1980s 肾衰 感染 1990s MB Urowitz early 感染 late 动脉粥样硬化性疾病 2000 in Asia 感染,死亡的主要原因,西方国家狼疮患者的死因,亚洲狼疮患者的死因,系统性红斑狼疮 早发动脉粥样硬化,颈动脉斑块发生率,*（P=0.007）,各年龄段SLE患者斑块发生率,不同年龄段SLE患者与对照组动脉粥样硬化斑块 发生率的比较,Mary J.Roman, et al. N Engl J Med 2003;349:2399-406,SLE患者中有斑块组和无斑块组血脂情况比较 (仁济医院),有斑块的SLE患者与无斑块的SLE患者之间血脂 水平均无明显差异