课件：儿科应用张岩.ppt

雾化吸入糖皮质激素在儿科的应用,山东大学齐鲁医院儿科 张岩,主要内容,影响雾化吸入疗效的主要因素 ICS快速起效的分子生物学机制 雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用,主要内容,影响雾化吸入疗效的主要因素 ICS快速起效的分子生物学机制雾化 吸入布地奈德在儿科门诊的应用,影响雾化吸入取得良好疗效的三大因素,药物 须能很快进入局部细胞内； 须有局部较 强的抗炎效力 雾化装置 为了能产生足够量达下呼吸道 需要35mm 颗粒 能吸入 足够的通气量及呼吸模式,药 物,水溶性：不能进入局部细胞膜与皮质激素受体结合 细胞膜：脂质双层膜 皮质激素受体：在胞浆内 脂溶性：无法雾化， 须既水溶又一定脂溶性,布地奈德具有中度的亲脂性,吸入药物在气道中的转运,装置因素 主观人为因素（医生和病人）,影响雾化吸入疗效的主要因素,微粒直径,无临床疗效，吞咽进胃肠道后被机体吸收, 5 m,可发挥理想 临床疗效,临床效果不明确 可被机体直接吸收,2-5 m, 2 m,临床影响,沉积部位,口咽和咽喉,气管，支气管和细支气管,毛细支气 管及肺泡,有效药物 微粒,Wolff and Niven. J Aerosol Med. 1994;7:89-106 Kobrich et al. Inhaled Particles VII, Pergammon Press (1994), p 1524,有效药物微粒(直径2-5m),适用于直接进入系统循环的药物:如胰岛素,雾化吸入激素治疗哮喘及相关 喘息性疾病的要求,雾滴颗粒大小：2-5m 不能加热,雾化器种类,超声雾化器 体积大，寿命短 有些药物可被超声波或 加热破坏(糖皮质激素) 提供的药粒直径较大 气雾密度高，增加气道阻力 部件不易清洗消毒,气动雾化器(喷射式) 体积小，耐用 不加热，能雾化各种药物 (包括激素) 提供的药粒直径适宜 不增加气道阻力 部件容易清洗消毒,喷射雾化器工作原理,气动雾化器,电动雾化器 氧动雾化器,氧动雾化吸入：氧流量6-8L/min,装置因素 主观人为因素（医生和病人）,影响雾化吸入疗效的主要因素,吸入途径 : 经鼻或口？ 呼吸方式 气道口径和阻力,儿童经鼻或口吸入布地奈德的体内沉积量,Nikander, 1994,肺内实际沉积率(%),经鼻,5 years,10 years,15 years,30,20,10,0,经口,装置因素 主观人为因素（医生和病人）,影响雾化吸入疗效的主要因素,吸入途径 经鼻或口？ 呼吸方式 气道口径和阻力,典型呼吸模式,Collis et al, 1990,600 400 200 0 200 400 600,流量 (ml/秒),成人,儿童,婴儿,Air entrainment,吸气,呼气,Ti,Ttot,每次吸气吸入部分,每次呼吸雾化器产出部分,婴儿和幼童的呼吸波形,Nikander, 1997,50,0,-50,30,0,-30,30,0,-40,Time (seconds),12 years,2 years,20 months,crying,sobbing,Flow (l/min),吸入药物肺部沉积模式,0,20,40,60,80,进入到病人剂量的%,成人,儿童,肺,口咽部,肺部沉积率 婴儿：1；儿童：56；成人：1015,装置因素 主观人为因素（医生和病人）,影响雾化吸入疗效的主要因素,吸入途径 经鼻或口？ 呼吸方式 气道口径和阻力,Effect of Bronchial Obstruction on Deposition of Inhaled Aerosol Therapy in Patients with Asthma,Laube BL et al. Am Rev Respir Dis 1986;133:740-743.,No obstruction FEV1 83% predicted Uniform distribution of radiolabel showing well-defined lung margins, indicating small airway deposition,Obstruction FEV1 36% predicted Uneven distribution of radiolabel with predominant hot spots in large airways,喘息或咳嗽，伴严重呼吸窘迫 不能讲话 衰竭状态/意识模糊 发绀、三凹征 呼吸浅弱、喘鸣音消失 呼吸频率及心率明显增快 SaO2 90% PEF33%正常预计值 对2激动剂无反应,有潜在生命危险急性发作,Peter J Barnes,有潜在生命危险急性发作强调全身使用激素,主要内容,影响雾化吸入疗效的主要因素 * ICS快速起效的分子生物学机制 * 雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用,ICS作用途径,基因（经典）途径 非基因（非经典）途径,ICS快速起效的分子生物学机制,糖皮质激素(GCS)的抗炎作用机制,皮质激素受体,热休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反应靶基因,X,细胞因子 诱导型一氧化氮 合成酶 环氧酶2 (COX-2) 磷脂酶 A2 NK2-受体 内皮素-1,脂皮素 -1 -受体 内核酶 中性肽链内切酶,GCS,GRE 糖皮质激素 反应分子,Barnes PJ. Am Rev Respir Dis 1990.,非经典途径是糖皮质激素快速改善症状的机理,Song IH, Buttgereit F.Non-genomic glucocorticoid effects to provide the basis for new drug developments. Mol Cell Endocrinol. 2006;246(1-2):142-6 Mendes ES, Pereira A, Dantal I, et al. Comparative bronchial vasonconstrictive efficacy of inhales glucocorticosteroids. Eur Respir J.2003;21(6):989-93,“足量”的原因：糖皮质激素膜受体的特点,细胞膜受体的数量和结合力均小于细胞浆受体，故需要足量激素才能有效启动瞙受体而快速起效,Powell,et al,1999 Endocrine,两种糖皮质激素受体特性比较,分 布 成熟细胞 未成熟细胞,定 位 细胞浆 细胞膜,分子量 7097KD 97150KD,数 量 75%90% 10%25%,解离常数* 19.5nM 239nM,*S catchard分析，地塞米松 *解离常数(KD)：最大效应一半时的剂量;1/ KD：亲和力,细胞浆激素受体 细胞膜激素受体,引起气道粘膜血管收缩 减轻气道粘膜水肿 减少气道黏液分泌,快速平喘止咳作用,毛细血管壁通透性增加 大量炎症介质释放,毛细血管平滑肌收缩 血管壁通透性恢复,炎症介质,吸入糖皮质激素通过非基因途径可快速平喘止咳,2019/8/26,29,可编辑,主要内容,影响雾化吸入疗效的主要因素 ICS快速起效的分子生物学机制 雾化吸入布地奈德在儿科的应用,哮喘急性发作 婴幼儿急性喘息（包括急性毛支炎） 毛支炎后反应性气道疾病（RAD) 发作性病毒诱发喘息 感染相关咳嗽,雾化吸入激素在儿科的临床应用,足量普米克令舒快速有效控制急性喘息,Singhi SD.Kumar L,et al Efficacy of nebulized budesonde compared to oral prednisolone in acute bronchial asthma Acta Paediatr.1999;88(8)835-40,结果显示：雾化普米克令舒 ， 三次雾化治疗后当即和1小时即有效改善患者肺指数、呼吸窘迫评分，作用明显优于全身激素组,雾化前 三次雾化结束 雾化结束后1小时 雾化结束后2小时,雾化吸入普米克令舒 (0.8mg/次3次，q1/2hr)联合雾化吸入2受体激动剂(0.15mg/kg3次，q1/2hr) n=41,口服强的松龙(雾化吸入沙丁胺醇之前，2mg/kg)联合雾化吸入2受体激动剂(0.15mg/kg3次，q1/2) n=39,*P0.001,*P0.001,*P0.001,*P0.001,呼吸窘迫评分,肺指数,0,0,4,8,6,12,足量普米克令舒治疗哮喘急性加重疗效比全身激素更好,Devidayal, Singhi S, Kumar L, et al. Acta Paediatr. 1999;88(8):835-40.,雾化吸入普米克令舒 (0.8mg/次3次，间隔半小时) 联合雾化吸入2受体激动剂(0.15mg/kg/次3次，间隔半小时) n=41,100 80 60 40 20 0,急性哮喘完全缓解比例（%),三剂雾化结束,雾化结束后1小时,雾化结束后2小时,P0.001,P0.001,P0.001,口服强的松龙(雾化吸入2受体激动剂之前，2mg/kg) 联合雾化吸入2受体激动剂(0.15mg/kg/次3次，间隔半小时) n=39,结果显示：普米克令舒 组治疗急性哮喘完全缓解比例在三次雾化结束后及结束后1、2小时均优于口服强的松龙组。,喘息或咳嗽，伴严重呼吸窘迫 不能讲话 衰竭状态/意识模糊 发绀、三凹征 呼吸浅弱、喘鸣音消失 呼吸频率及心率明显增快 SaO2 90% PEF33%正常预计值 对2激动剂无反应,有潜在生命危险急性发作,Peter J Barnes,有潜在生命危险急性发作强调全身使用激素,哮喘急性发作 婴幼儿急性喘息（包括急性毛支炎） 毛支炎后反应性气道疾病（RAD) 发作性病毒诱发喘息 感染相关咳嗽,雾化吸入激素在儿科的临床应用,吸入布地奈得治疗复发的婴幼儿喘息,Volovitz B,et al.J Allergy Clin Immunol,1998;101:464-9,吸入大剂量激素对偶发性喘息是有效的,哮喘急性发作 婴幼儿急性喘息（包括急性毛支炎） 毛支炎后反应性气道疾病（RAD) 发作性病毒诱发喘息 感染相关咳嗽,雾化吸入激素在儿科的临床应用,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,A组,B组,C组,对症治疗 布地奈德 布地奈德 (0.5mg, tid,7d) (0.5mg,bid,2m),37%,18%,12%,雾化吸入布地奈德对毛支炎患儿2年后哮喘发生的影响,Kajosaari et al. Pediatric Allergyand Immunology 2000; 11(3): 198-202,2年随访,Atopy: physician dianosed eczema, at least one SPT positive combined with food allergy or dry and scaly skin,哮喘急性发作 婴幼儿急性喘息（包括急性毛支炎） 毛支炎后反应性气道疾病（RAD) 发作性病毒诱发喘息 感染相关咳嗽,雾化吸入激素在儿科的临床应用,儿童喘息的表型,Age (Years),Wheezing Prevalence,Non-atopic wheezers,Transient early wheezers,IgE-associated wheeze/asthma,0 3 6 11,Martinez. J Allergy Clin Immunol 1999;104:S169-S174.,Transient early wheezing 暂时性早期喘息 Persistent early-onset wheezing 持续性早发喘息 Late-onset wheezing/asthma 晚发喘息/哮喘 Global Initiative for Asthma:Global strategy for Asthma Management and Prevention 2008,反复发作病毒诱发喘息 两次感染间歇期无症状 不伴有发展为持续性哮喘的危险因素,学龄前儿童发作性病毒诱发喘息,长期规律吸入ICS（400g/d）维持治疗 发生URTI时短期高剂量吸入ICS治疗,治疗方案：,？,下呼吸道症状严重程度,支持 ICS组,McKean M, et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 1,长期规律吸入ICS对婴幼儿 发作性病毒诱发喘息引起的下呼吸道症状无明显改善,weighted mean difference(WMD）：权重均数差，是Meta分析中常用的分析方法。 是指每一试验都以标准方法对变量进行评估，以均值和标准差来表示。 WMD=0表示治疗组和对照组之间没有差异,支持 对照组,每年喘息发作频率,支持 ICS组,McKean M, et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 1,长期规律吸入ICS对婴幼儿 发作性病毒诱发喘息无明显疗效,weighted mean difference(WMD）：权重均数差，是Meta分析中常用的分析方法。 是指每一试验都以标准方法对变量进行评估，以均值和标准差来表示。 WMD=0表示治疗组和对照组之间没有差异,支持 对照组,反复发作病毒诱发喘息 两次感染间歇期无症状 不伴有发展为持续性哮喘的危险因素,学龄前儿童发作性病毒诱发喘息,长期规律吸入ICS（400g/d）维持治疗 发生URTI时短期高剂量吸入ICS治疗,治疗方案：,？,McKean M, et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 1,下呼吸道症状严重程度,支持 ICS组,短期高剂量ICS治疗可改善婴 幼儿发作性病毒诱发喘息引起的下呼吸道症状,weighted mean difference(WMD）：权重均数差，是Meta分析中常用的分析方法。是指每一试验都以标准方法对变量进行评估，以均值和标准差来表示。60 WMD=0表示治疗组和对照组之间没有差异,支持 对照组,需急诊就诊的急性加重次数,McKean M, et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 1,发生URTI时短期高剂量ICS治疗 可减少喘息急性加重所致急诊就诊,Relative Risk(RR)：相对危险度也叫危险比，是治疗组某结局事件的发生概率与对照组该结局事件的发生概率的比. RR1，说明治疗组能使不良事件发生率的概率降低。,支持 ICS组,支持 对照组,反复发作病毒诱发喘息 两次感染间歇期无症状 不伴有发展为持续性哮喘的危险因素,学龄前儿童发作性病毒诱发喘息,长期规律吸入ICS（400g/d）维持治疗 发生URTI时短期高剂量吸入ICS治疗,治疗方案：,？,反复发作病毒诱发喘息 两次感染间歇期无症状 不伴有发展为持续性哮喘的危险因素,学龄前儿童发作性病毒诱发喘息, 长期规律吸入ICS（400g/d）维持治疗 发生URTI时短期高剂量吸入ICS治疗,治疗方案：,？,哮喘急性发作 婴幼儿急性喘息（包括急性毛支炎） 毛支炎后反应性气道疾病（RAD) 发作性病毒诱发喘息 感染相关咳嗽,雾化吸入激素在儿科的临床应用,支原体感染后气道高反应性,治 疗,大环内酯类药物 吸入糖皮质激素： 急性期：普米克令舒 0.51mg，联合使用支气管扩张剂如博利康尼水溶液，压力泵雾化吸入,2次/日。用1-3周 恢复期：如胸片有小气道病变，或有气道高反应性，或肺不张未完全恢复，可以用BIS加支气管扩张剂如博利康尼水溶液，压力泵雾化吸入，剂量：BIS0.5-1mg/日，用1-3月后复查,“ Start High - Go Low ”,如何才能快速起效？,足量普米克令舒安全性好,Wilson AM, et al. Chest 1998; 114(4):1022-1027,500 400 300 200 100 0,早晨8时皮质醇浓度(nmol/L),强的松龙 5mg 10mg 20mg,皮质激素剂量(mg/天),普米克令舒 1mg 2mg 4mg,强的松龙 5mg 10mg 20mg,皮质激素剂量(mg/天),普米克令舒 1mg 2mg 4mg,雾化吸入普米克令舒,口服强的松龙,安慰剂,血清骨钙素浓度(nm