课件：人工合成抗菌药物.ppt

第一节 喹诺酮类抗菌药 第二节 磺胺类抗菌药及甲氧苄啶 第三节 其他合成抗菌药物,内容,喹诺酮类,一、概 述,新氟喹诺酮类 (呼吸道喹诺酮类药),1997年,对耐药严重的 肺炎链球菌疗效好,广谱杀菌,第一代 萘啶酸（已淘汰） 第二代 吡哌酸（较少应用） 第三代 氟喹诺酮类 第四代 新氟喹诺酮类,3,含氟的喹诺酮统称为氟喹诺酮,喹诺酮类结构,口服吸收较好，血药浓度较高 t 1/2 较长，3.5 7 h 血浆蛋白结合率低 体内分布广，尤骨、关节、前列腺 主要经肝代谢，肾排泄差异较大 可与铁、镁、锌等二三价阳离子螯合，避免与含此类离子的食、药同服,氟喹诺酮类体内过程,G-：抑制DNA回旋酶 （拓扑异构酶II） G+：抑制拓扑异构酶IV,DNA解链酶,水解ATP，同时使松弛态环状DNA转变为负超螺旋DNA（A亚单位使双链DNA断裂及重新连接，B亚单位使DNA后链前移）,哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，故喹诺酮类对细菌选择性高，不良反应少。,喹诺酮类的作用靶酶,抗菌作用机制,DNA负超螺旋有利于将DNA双链分开,作用于细菌DNA回旋酶之一的拓扑异构酶的A亚基，使其DNA的合成受到干扰，导致细菌死亡而呈杀菌作用。,1、抗菌谱广：尤其对需氧G+作用明显，对G-杆菌(包括铜绿假单胞菌)和金葡菌有强大杀菌作用； 2、口服吸收好，体内分布广，血浆T1/2相对较长； 3、与其他抗菌药间无交叉耐药性； 3、适于敏感菌所致各种感染（呼吸道、泌尿道、前列腺炎、淋病、胃肠道、骨、关节、软组织感染） ； 4、不良反应少，耐受性良好。但青春期前的儿童与孕妇禁用*。-关注骨关节病和光毒性,*由于在未成年动物可引起关节病，在儿童中引起关节痛及肿胀。,氟喹诺酮类药理作用,耐药性迅速增长 喹诺酮类药物交叉耐药性 喹诺酮类药物不能交替使用,细菌DNA回旋酶染色体突变与药物亲和力 膜结构改变使通透性降低 药物进入细胞 药物主动外排 G-菌表达Qnr蛋白阻止与拓扑异构酶结合,对一种喹诺酮类药物耐药者对所有喹诺酮类药物均耐药,耐药性,二、常用喹诺酮类,第一代：萘啶酸（肠杆菌科细菌） 第二代：吡哌酸（肠杆菌科铜绿假单 孢菌，对G+作用较差） 第三、四代： 诺氟沙星 氧氟沙星 环丙沙星 依诺沙星 培氟沙星 左氧氟沙星 洛美沙星 氟罗沙星 司帕沙星 莫西沙星 加替沙星 ,第一个氟喹诺酮类药物 抗菌谱广，抗菌作用强 大多数厌氧菌对其耐药 主要用于胃肠道、泌尿道感染,诺氟沙星 norfloxacin（氟哌酸）,体外抗菌活性为目前在临床上应用的喹诺酮类中最强 抗菌谱广 用于对其他抗菌药物耐药的G-杆菌所致的感染,环丙沙星 ciprofloxacin,口服吸收快而完全 痰中、胆汁中浓度高，可用于胆道感染 抗菌作用强 不良反应少而轻微警示：腱炎、腱断裂,氧氟沙星 ofloxacin（氟嗪酸）,氧氟沙星的左旋体 抗菌作用为氧氟沙星的2倍 目前已上市氟喹诺酮类中ADR最小,左氧氟沙星 levofloxacin,2019/8/30,14,可编辑,Bayer公司研制 ，1999年首次在德国上市，2002年在我国上市。 限用于耐青霉素的肺炎链球菌所致呼吸道感染。,莫西沙星 moxifloxacin （拜复乐）,百时美施贵宝公司开发的药物，于1999年获得美国FDA批准上市。2003年在中国上市。 显著特点：几乎没有潜在的光毒性。对慢性复杂性呼吸道感染的有效率高。,加替沙星 gatifloxacin（莱美清）,人们对氟喹诺酮类药物最为关注的不良反应之一,小资料,在无害的日光照射强度下产生异常的皮肤反应，表现为：在日照部位出现红斑、丘疹、水肿、脱屑和小水泡，严重者可形成大疱或湿疹样皮疹，甚至发展至非照射部位。 可在药物首次使用时发生，在停药几周内能够恢复。 发生率和严重性与光照剂量和体内光敏性物质的量有关，而与免疫系统无关。 氟喹诺酮类药物光毒性的产生与日光中UVA过度照射有关。,磺胺类抗菌药及甲氧苄啶,第一类人工合成的防治全身细菌感染的抗菌药； 1939年，多马克获得了诺贝尔生理学和医学奖。,R1被杂环取代，抗菌作用增强，口服易吸收 1、用于全身感染的磺胺：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑(SMZ) 2、外用磺胺药：磺胺嘧啶银(SD-Ag) 、磺胺醋酰钠(SA-Na) 。 R2被游离氨基取代，口服难吸收 3、用于肠道感染：柳氮磺胺吡啶（SASP）,结构特点,共同的母核：对氨基苯磺酰胺,对位氨基为抗菌活性必需基团,抗菌谱广：对广泛的G+、 G-细菌有作用； 但近年耐药株（如多数脑膜炎奈瑟球菌、志贺菌、大肠埃希菌）普遍，这类感染已不选用； 仅用于某些敏感菌引起的泌尿道感染、诺卡菌病、对青霉素过敏者预防链球菌感染及风湿热复发,抗菌谱,慢效广谱抑菌剂,基本结构：对氨基苯磺酰胺 治疗地位逐渐被取代 对某些感染性疾病（流行性脑脊髓炎、鼠疫）疗效显著 70年代中期：疗效增强、抗菌谱增大,磺胺类药的共性,使用方便、性质稳定、价格低廉。,磺胺甲噁唑（SMZ）+甲氧苄啶（TMP）,增效剂,作用机制,竞争拮抗PABA：磺胺类药物结构与PABA相似 竞争性抑制二氢叶酸合成酶,抑菌作用,感染的痊愈主要依靠宿主的防御机制。 对可利用现成叶酸的细菌和哺乳动物细胞无效。,耐药性:,多, 永久性、不可逆，有交叉耐药性,耐药机制：,二氢叶酸合成酶结构改变，对药物不敏感； 耐药菌株对药物通透性； 改变代谢途径：细菌PABA产生和利用能力,常用药物及临床应用,1、全身性感染 短效：磺胺异恶唑(SIZ) 敏感菌尿路感染 长效：磺胺甲氧嘧啶(SMD) 少用 中效：磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲恶唑(SMZ) SD 流脑首选 SMZ 泌尿道、消化道和呼吸道感染 与甲氧苄啶合用,2、肠道感染 柳氮磺吡啶(sulfasalazine) 抗炎、抗菌、免疫抑制，治疗非特异性结肠炎 3、外用药 磺胺嘧啶银 (SD-Ag)乳膏 烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染 磺胺醋酰(SA) 眼药水或眼膏 无刺激性、穿透力强，治疗眼疾 (细菌性结膜炎、沙眼),不良反应,1、肾损害：尿中易析出结晶 防治： 服用NaHCO3，以增加溶解度 多饮水，加速排泄 2、造血系统毒性：粒细胞缺乏症、溶贫、再障等 3、过敏反应 4