课件：血管炎治疗中免疫抑制剂的应用dfx.ppt

,血管炎治疗中免疫抑制剂的应用,主要内容, 免疫抑制治疗方案的不确定性 免疫抑制剂的分类, 免疫抑制剂的作用机制, 血管炎中免疫抑制剂的应用,血管炎治疗中免疫抑制剂的应用,一、血管炎的复杂性, 疾病的分类不同疾病, 疾病的严重程度同一疾病 受累器官的差异同一疾病, 机体的反应性同一疾病不同个体,一、治疗方案的不确定性,二、循证医学(Evidence-Based Medicine)的尴尬, 循证医学与经验医学：推翻了太多的推断、假说，,改变了我们的临床实践, 科学研究中的急功近利：荷兰学者的造假使得欧洲,心脏病协会的一个指南致80余万人死亡；美国贝尔 实验室一名研究人员四年内的17篇论文全是水货；,美国妇女健康协会雌激素的替代疗法被紧急叫停 循证医学的证据被不恰当的利用：制药企业资助的,研究结果较其它资金资助的平均被夸大4倍,一、治疗方案的不确定性,三、大数据(big data)时代的来临, 沃尔玛尿布与啤酒的故事, 医疗大数据：历史、现状与未来, 医疗大数据对统计学的要求：样本=全体，统计方,法=穷举,一、治疗方案的不确定性,四、精准医疗(Precision Medicine), 基础：个体化医疗+基因测序技术进步+大数据, 我国的精准医疗已经起步, 精准医疗的实质=精确诊断+精确治疗,一、治疗方案的不确定性,分类方法, 根据生物特性分类 根据作用机制分类 按代分类, 根据合成方法分类,二、免疫抑制剂的分类, ,根据生物特性分为两大类： 非生物性制剂：免疫亲合素结合类包括神经钙蛋 白抑制剂如环孢素A、FK506等和雷帕霉素靶蛋白 抑制剂如雷帕霉素等；抑制细胞分裂核酸代谢 包括非选择细胞毒药物如硫唑嘌呤、环磷酰胺和淋 巴细胞选择性如霉酚酸酯、来氟米特等；自然物 质如皮质激素类和雷公藤内酯醇；虫草提取物 FTY720。,二、免疫抑制剂的分类,根据生物特性分为两大类：, 生物性制剂：抗体类包括多克隆抗淋巴细胞如抗,淋巴细胞球蛋白、抗胸腺球蛋白、鼠单抗如抗CD3 及人体化单抗如抗IL一2R链；融合蛋白质如 CTLA4 Ig细胞因子及其受体IL-10、IL一4、 TGF、IFN、IFN受体。,二、免疫抑制剂的分类,根据作用机制又可分为五类：, 细胞因子合成抑制剂：CSA类、FK506, 细胞因子作用抑制剂：RPM、Leflunomide DNA/RNA合成抑制剂：MMF、BQR, 细胞成熟抑制剂：脱氧精胍素, 非特异性抑制细胞生长诱导剂：SKF105685,二、免疫抑制剂的分类,根据合成方法，免疫抑制剂大致可分为四类：, 微生物酵解产物：环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素,及其衍生物咪唑立宾等, 完全有机合成物：烷化剂和抗代谢药二大类。包括,激素类(肾上腺皮质激素、糖皮质激素)、环磷酰胺、,硫唑嘌呤、氨甲蝶呤等, 半合成化合物：霉酚酸酯、脱氧精瓜素等, 生物制剂：抗胸腺细胞球蛋白、抗淋巴细胞球蛋白、,各种单克隆抗体等。,二、免疫抑制剂的分类, ,根据其发展状况，免疫抑制剂大致可分为 第一代 如强的松、雷公藤、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞 球蛋白等 第二代 包括环孢素类和他克莫司 第三代 主要药品为雷帕霉素、霉酚酸酯 第四代 主要为生物制剂包括各种单克隆抗体等,二、免疫抑制剂的分类,近几年出现的新免疫抑制剂，有的已被FDA批准： 大环内酯类：依维莫斯(Everolimus),作用机制类似,于雷帕霉素, 生物制剂：贝拉希普(Belatacept),完全人CTLA4胞 外区融合蛋白，阿法赛特(Alefacept), 与人IgG1 Fc区连接的淋巴细胞功能相关抗原3CD2结合部分, 蛋白酶体抑制物：硼替佐米(Bortezomib), 单克隆抗体：依库丽(Eculizumab),针对C5a，,ASKP1240，新的CD40单抗, 来氟米特活性代谢产物类似物FK778 (manitimus) JAK3 抑制剂,二、免疫抑制剂的分类,糖皮质激素的药理作用, 抗炎作用：抑制特异性和非特异性炎症，减轻急性 炎症期的渗出、水肿和炎性细胞浸润减轻炎症后期 的纤维化、硬化, 免疫抑制作用：抑制炎症细胞反应、抑制炎症介质,抑制细胞免疫、减少抗体、补体产生, 其它,三、免疫抑制剂的作用机制,雷公藤作用机制, 诱导T淋巴细胞的凋亡, 抑制淋巴细胞白介素2的产生及效应, 抑制淋巴细胞的增殖, 抑制核细胞因子NF B的活力，抑 制VEGF，抑制细胞粘附因子等,三、免疫抑制剂的作用机制,免疫亲和素类作用机制：,三、免疫抑制剂的作用机制,MHC/Ag,TCR,Ca2+ CALCINEURIN,PHOSPHATASE,BLOCK,CsA,FK506 FKBP12,CYCLOPHILIN,NFAT Activation *NFAT *NFA T,雷帕霉素作用机制：,三、免疫抑制剂的作用机制,Action of rapamycin,Rapamycin,No Rapamycin Receptor ligation,P,S,TOR,TOR S,Active site,TOR autophosporylation activates downstream events, e.g.P70 S6 kinase activates translation,Steric hindrance of function (autophosporylation ?) prevents activation of translation,FK-binding protein(FKBP) Serine,Rapamycin: FKBP complex,硫唑嘌呤作用机制, 通过在细胞分裂的S期阻断次黄嘌呤核苷酸的合成,而发挥抑制T及B淋巴细胞的增殖作用,三、免疫抑制剂的作用机制,环磷酰胺作用机制, 通过对核酸复制的影响而发挥细胞毒作用，主要作,用于S期，使细胞分裂受阻于G2期之前，对静止期,细胞无影响,三、免疫抑制剂的作用机制, ,霉酚酸酯作用机制： MPA是一种高效、选择性、非竞争性、可逆性 的 IMPDH抑制剂。在经典合成途径中起重要作用，可 导致细胞内 GMP 和 GTP 的缺乏，抑制 DNA合成 淋巴细胞的嘌呤合成完全依靠经典合成途径， 细胞 将停留在S期而不再增殖，非淋巴细胞的嘌呤代谢 可通过补救途径进行，因此骁悉不会引起骨髓抑制 及肝肾毒性,三、免疫抑制剂的作用机制,下图总结了各种免疫抑制剂的主要作用环节,三、免疫抑制剂的作用机制,Therapeutic,monoclonals,T-cell,Drugsandother,treatments,IL-2R,G0,G0,G1,S,G2/M,G1/0,STEROID CTLA-4-Fc FUSION PROTEIN,U. V.,CYCLOSPORIN FK506 STEROID,RAPAMYCIN,AZATHIOPRINE(6MP) METHOTREXATE MIZORBINE MYCOPHENOLIC,BREQUINAR,CYCLOSPHOSPHAMIDE X-RAYS,Activation by antigen,IL-2 response,DNA synthase,Mitosis,ANTI: TCR CD3 CD4/8 CD45RB,LFA-1 ICAM1,ANTI-IL-2R TOXINS,IL-2R,Cytokine synthesis, ,儿童期血管炎是一类复杂的多系统疾病，临床表现 及严重性取决于受累血管的大小、部位、损伤的严 重程度及基础病理学 发病机制除了遗传背景及环境因素外，还与免疫包 括体液免疫及细胞免疫功能异常有关，而感染往往 是重要的诱因 其治疗往往需要包括皮肤科、风湿免疫科、心脏科、 肾脏科、神经科、消化科等多科协作,四、血管炎治疗中免疫抑制剂应用,用不用？用什么？单用还是联用？怎么用？ 免疫抑制剂的应用原则： 根据疾病的种类选择 根据疾病的严重性选择 根据药物的作用靶点选择,四、血管炎治疗中免疫抑制剂应用,27,可编辑, ,IgA血管炎 川崎病 结节性多动脉炎 ANCA相关性血管炎 多发性大动脉炎 原发性中枢神经系统血管炎,四、血管炎治疗中免疫抑制剂应用,诊断,以下肢为主的紫癜或瘀斑，加下列任何一条可诊断 关节炎或关节痛 腹痛, 病理证实IgA沉积, 肾脏受累（蛋白尿和/或血尿）,IgA血管炎(Henoch Schnlein Purpura),治疗, 轻型病例：皮质类固醇应用有争议，焦点在于能不 能预防肾脏损害？关键在于剂量、疗程，推荐：初,始足量，总疗程3个月, 严重病例：甲强龙冲击(30 mg/kg ,1g)后足量强,的松口服，总疗程根据病情决定, 威胁生命的病例(可能需要血浆置换)：甲强龙+环 磷酰胺(750mg/m2)双冲击，总疗程同上(CTX总 量150mg/kg),IgA血管炎,典型川崎病的诊断(AHA)：,发热持续至少5天，加下列标准中的4条, 双侧结膜充血, 唇及口腔的变化 颈部淋巴结病 多形性皮疹, 四肢末端或会阴部改变 排除类似表现的其它疾病,川崎病(Kawasaki disease),不完全(Incomplete)川崎病诊断 发热持续至少5天，下列标准4条, 双侧结膜充血, 唇及口腔的变化 颈部淋巴结病 多形性皮疹, 四肢末端或会阴部改变 超声心动图发现冠脉异常,川崎病,不典型(atypical)川崎病的诊断,发热持续至少5天，下列标准符合4条或4条, 双侧结膜充血, 唇及口腔的变化 颈部淋巴结病 多形性皮疹, 四肢末端或会阴部改变,其它器官受累的证据(消化系统、呼吸系统、中枢,神经系统、泌尿生殖系统、肌肉骨骼等),川崎病,治疗, 初治：病程10天内阿司匹林+IVIG冲击(2 g/kg) 难治病例：约占大约9.4-23%，IVIG后仍持续发热 或36小时内再次发热第二次IVIG，无效甲强龙冲 击(1-3剂)或英夫利昔单抗(infliximab ,5 mg/kg, 抗TNF)；其它治疗，环孢素A(4 mg/kg/day，目 标血浓度，60 -200 ng/mL)、CTX、MTX(每周 10 mg/m2 )，日本还进行血浆置换、中性白细胞,弹性蛋白酶抑制剂；将来可能使用他汀类药物及,IL1抑制剂,川崎病,诊断, 全身性炎症伴坏死性血管炎的证据或中小动脉血管,造影异常，加下列标准中的一条：, 皮肤受累（网状青斑，结节，梗死） 肌痛, 高血压, 周围神经病, 肾脏受累（蛋白尿、血尿或肾功能下降）,结节性多动脉炎,治疗, 诱导：强的松足量伴或不伴甲强龙冲击+CTX冲击, 器官严重受累或威胁生命：血浆置换, 维持：霉酚酸酯、硫唑嘌呤、MTX等, 目前正在评估生物制剂的效果,皮肤型结节性多动脉炎有时需要免疫抑制剂治疗,结节性多动脉炎,ANCA相关性血管炎包括：, 肉芽肿性多动脉炎(Granulomatosus with polyangiitis ,GPA),过去也叫威格勒肉芽肿 (Wegeners granulomatosis) 显微镜下多动脉炎(microscopic,polyangiitis ,MPA), 嗜酸细胞肉芽肿性血管炎(Eosinophilic,granulomatosis with polyangiitis，EGPA or Churg-Strauss syndrome ,CSS),ANCA相关性血管炎,肉芽肿性多动脉炎诊断,需要下列6条标准中的3个, 肉芽肿性炎症的组织病理学证据 上气道受累, 喉-气管-支气管受累 肺脏受累（X片或CT） ANCA阳性, 肾脏受累（蛋白尿、血尿、红细胞管型、坏死性寡,免疫性肾小球肾炎）,ANCA相关性血管炎,MPA是坏死性的非肉芽肿型性的影响小血管的寡免 疫性疾病。最常见的表现是肺脏毛细血管炎（间质 性肺炎/肺纤维化）及坏死性肾小球肾炎。1/3出现 肾衰，100%有肾脏损害，包括高血压、蛋白尿或 血尿。脑缺血性损害（30%）及皮肤坏死性血管炎 （30%）常见，c-ANCA或p-ANCA阳性。,ANCA相关性血管炎,EGPA还没有儿科特异的诊断标准，使用的是美国风,湿病协会的标准。诊断要求下列7条中的6条：, 1.哮喘病史, 2.过敏史（季节、食物、接触） 3.外周嗜酸细胞10% 4.单个或多个神经病变 5.迁移性肺部侵润, 6.副鼻窦痛或X线片透光降低, 7、活检证实血管腔外嗜酸细胞侵润。,ANCA相关性血管炎,治疗, 诱导缓解：儿童资料很少，主要参考成人：糖皮质,激素+CTX，近来的研究表明，生物制剂及血浆置,换效果不错, 维持治疗：霉酚酸酯、硫唑嘌呤, 难治病例：英夫利昔5 mg/kg，每月2次；利妥昔 375 mg/M2/每周一次，共4次；IVIG2g/kg每月,一次,ANCA相关性血管炎,诊断(2009EULAR标准), 主动脉或其主要分支及肺动脉血管造影的典型改变，,加下列标准之一：, 周围脉搏缺如或跛行, 四肢血压差10mmHg, 主动脉或主要分支血管杂音, 高血压(收缩压或舒张压95百分位) 急性期反应蛋白升高(ESR/CRP),多发性大动脉炎,治疗, 糖皮质激素的诱导缓解率在60%，推荐剂量1mg， 1-3月改为隔日顿服，维持1年以上，但在减量过 程中50%复发, 器官严重受累或威胁生命：CTX冲击, 存在使用MTX、硫唑嘌呤、英夫利昔单抗等的散在,报道,多发性大动脉炎,附：血管外科治疗适应症, Hypertension from stenotic coarctation of the,aorta or renovascular disease., End organ ischaemia or peripheral limb,ischaemia., Cerebral ischaemia., Aortic or arterial aneurysms, or aortic,regurgitation.,多发性大动脉炎,原发性中枢神经系统血管炎（Childhood primary central nervous system vasculitis ，cPACNS）， 对儿童来说，往往是灾难性的，如果早期诊断，中 枢神经系统的损害可能被逆转。,原发性中枢神经系统血管炎,目前使用的是2006年Benseler等改良的1988年,Calabrese的成