课件：身高生长偏离身材矮小的相关知识探讨.ppt

1,福建省妇幼医院 儿科 王子敬,2,矮小：多吗? 矮小：是病态吗？ 矮小诊断：难吗? 矮小治疗：需要吗？可能吗？,3,矮身材的发病率,一、全国矮身材发病情况 全国矮身材发病率约3%-来源“新浪网，/show/-i8PhjPqCroHQY99.html 二、其他地区发病情况 上海矮身材发病率约3.77%-来源“新浪网，网易，新华网等” 重庆矮身材发病率约3.89%-来源“2009年6月重庆晚报，大渝网，新浪，网易 ，中国人口与计划生育网等” 三、 福建矮身材发病率约3.5%（实际发病率约4-5%）,4,矮小的危害,原发病危害 矮小症状本身,自卑 抑郁 敏感 多疑 退缩,1.生活中不便； 2.外观不完美； 3.求学、就业、婚姻； 4.达到心理健康状态不易； 5.自我认同、他人认同不易。,5,矮小？,1.成人矮身材 2.儿童期各阶段身材矮小,矮小： 多吗? 是病态吗？ 诊断难吗? 治疗需要吗？ 治疗可能吗？,6,大众关于儿童身高生长的认识,1.关注度高 家长 2.普遍无所适从 孩子 非儿科内分泌医师 3.结局,过度焦虑型； 盲目乐观型。,无所谓阶段； 无助阶段； 失望甚至绝望可能。,善意安慰型； 不屑一顾型。,7,身高生长的影响因素 * 生物学因素（遗传）： * 环境因素：1.情绪 2.营养 3.运动 4.睡眠 5.疾病,身高生长的影响因素 * 生物学因素（遗传）： * 环境因素：1.情绪 2.营养 3.运动 4.睡眠 5.疾病,非内分泌疾病 内分泌疾病,8,预测身高的常用方法 靶身高 ( target height ) 父 + 母身高(cm) 11 2,4,9,生长 经历三个阶段 第一阶段：出生至2岁 快速生长期。 （甲状腺激素） 第二阶段：2岁到青春期开始 稳定生长期。 （生长激素） 第三阶段：青春期 生长加速期。 （性激素）,10,矮小症（short stature）定义： 个体身高低于相似生活环境下，同种族、同性别、同年龄的正常人群平均身高 2个标准差（-2 SD）， 或第3百分位数（-1.88 SD） 或生长速率异常。, 2 岁儿童 7 cm/年 4岁半至青春期儿童 5 cm/年 青春期儿童 6 cm/年,11,身高的正确评价,现在是否矮? 现在矮，未来是否一定矮? 现在不矮，未来是否一定不矮?,生长潜能分析,12,目前是否矮？,正确测量身高,与正常身高参考值对照,13,我国（九省、市）218岁正常男、女孩身高百分位曲线图（2005年）,14,标准差法 百分位法 年生长速率,目前是否矮小 矮小症诊断标准,均值,+1SD,+2SD,-1SD,-2SD,25,50,75,97,矮小,达到矮小不等于不正常,138.7 132.1 125.5,15,未来（终身高）是否矮小,状态 速度 骨龄 性发育程度,16,矮小儿童的评估,仔细采集病史（包括家族史和过去史） 特别要注意近亲结婚，父母的青春发育时程以及第一二级亲属的身高 出生史：了解胎儿生长情况及有无围产期并发症 过去史：慢性病、用药史、营养状况、社会心理及认知发育等 父母和孩子对矮小症的知晓和关心程度 采集生长学指标并绘制图表 全面体格检查（包括体型特点、身体比例和青春发育阶段） 评定矮小的程度和身材比例：臂距、BMI、坐高、上下部身长比例，头围（4 岁以下儿童） 有无特殊面容或体征 身高评价参考 小于5岁者WHO推荐使用其标准*，更大儿童最好使用种族特异性的生长曲线, 领养儿童第一代应用原国家或地区生长曲线 */childgrowth/en/,World Health Organization 2008,17,筛查试验和初步诊断实验,全血计数、ESR、肌酐、电解质、碳酸氢盐、钙、磷、碱性磷酸酶、白蛋白、血糖、TSH、T3、T4和IGF-1水平。INS？ 核型分析（不明原因的矮小女童和生殖系统异常的矮小男童） 骨龄测定 染色体检查：对所有矮小的女孩必须查染色体 骨骼系统检查（对于怀疑骨发育异常，尤身材比例异常或身高SDS显著低于父母平均身高SDS者）,18,骨骼发育年龄 左手腕骨X线片,骨龄,19,骨龄是判定生长潜能的核心指标,男性骨龄16岁，女性骨龄14岁时， 生长潜能基本耗尽。,20,性发育程度,青春期开始时的基础身高 青春期的持续时间 青春期身高增长幅度 青春期开始标志：乳房、睾丸 青春晚期标志：初潮、遗精,21,临床常见的矮小病因,先天性甲状腺功能减低症 生长激素缺乏性矮小（GHD) 小于胎龄儿（SGA） 特发性矮小（ISS） 性早熟 先天性卵巢发育不全症（Turner syndrome）,22,先天性甲状腺功能减低症 Congenital Hypothyroidism,23,1.生理功能低下 2.身材矮小 3.智能落后 4.便秘 5.特殊面容,24,新生儿筛查早期发现患者 甲状腺素片替代治疗,25,生长激素缺乏症,(Growth Hormone Deficiency，GHD）,26,GHD的定义,由于垂体前叶合成和分泌生长激素（GH）部分或完全缺乏，或由于GH结构异常、受体缺陷等所致的生长发育障碍性疾病。,27,GHD之诊断标准,身高低于同年龄同性别正常儿平均身高-2SD以上或第3百分位 呈匀称性矮小 身高年增长率4 cm 在两种生长激素刺激试验中GH峰值10 g/L 除外慢性肝肾疾病、甲状腺功能减低、糖尿病等 骨龄落后2岁或以上,10岁女童比较,112cm,140cm,28,临床特征,特征：肢体匀称，面容幼稚（娃娃脸）腹脂堆积。 男孩常外生殖器发育不良，睾丸阴茎皆小，自幼食欲低下。 青春发育延迟，易发生低血糖，提示可能有垂体功能不全。 约1/3病例伴多饮多尿，呈部分性尿崩症。 智力正常，与同年龄儿童相仿。,16岁同胞兄弟,29,30,GHD之治疗,剂量：个体化调整，呈剂量依赖性 GHD 常用剂量： 0.230.35 mg/(kg .wk)，即0.10.15 IU/(kg.d) 青春发育期GHD剂量应为0.350.46 mg/(kg .wk) , 即0.150.20 IU/(kg.d) 疗程 推荐治疗至达到终身高 疗程视需要而定，通常不宜短于12年 中华医学会儿科学会内分泌遗传代谢学组，矮身材儿童诊治指南。中华儿科杂志， 2008，46（6） 2000年美国FDA批准Nutropin用于青春期GHD患者的剂量为 0.70 mg/kg/week（0.30 IU/kg/d） 2008年亚太国际儿科年会建议处于青春期GHD患者剂量为：0.15-0.20IU/kg/d,31,特发性矮小（ISS）,32,流行病学,60-80%的矮身材 (Ht-2SDS)病因不明，归为ISS,33,什么是ISS? ISS是否需要治疗？治疗的安全性？,现阶段ISS诊断和治疗,34,ISS的定义,个体的身高同年龄同性别人群平均身高2个标准差(-2SDS) 无已知原因引起的身材矮小（病史、体格检查、实验室筛查） 出生时身高、体重正常，身材比例正常 GH分泌充足，无其它内分泌缺陷或病症证据 体质性生长及青春期延迟(CDGP)和家族性矮小(FSS)属于ISS范畴,35,ISS的病因,病因不明 无确定的单一病因 可能是一种原因不明的多基因病 可能是由众多潜在因素共同作用所致,36,ISS诊断,矮小的评价（程度、特点、病因） 筛查试验和初步诊断试验 评价GH-IGF轴功能 基因分析 社会心理学评估,37,ISS定义-排它诊断,需要排除系统性疾病、营养性疾病、青少年慢性关节炎、骨骼发育不良、Turner综合征和SGA等异常表型的矮小儿 需排除病因明确的矮小症，如GHD或GH抵抗、甲状腺功能低下、柯兴综合征等,38,ISS的治疗,39,ISS的治疗,GH治疗ISS有剂量依赖性 提高的GH起始剂量会提高ISS的生长速率,40,ISS治疗的起始年龄和疗程,2008年“ISS的诊断和治疗国际共识”： ISS患儿的最佳治疗年龄是从5岁至青春早期,2019/8/31,41,可编辑,42,Bert Bakker1,et J Clin Endocrin Metab. First published ahead of print November 13, 2007 as doi:10.1210/jc.2007-1581,治疗第一年生长速率（cm/y）,治疗第一年生长速率（cm/y）,治疗年龄越小疗效越好,43,ISS的治疗,2008年中国矮身材儿童诊治指南推荐 GH治疗ISS的剂量为0.15-0.2IU/kg.d,44,终身高SDS： 0.37mg/kg.w组较0.24mg/kg.w组升高0.57SDS(3.6cm)，P=0.025,终身高-基线预测成年身高: 0.37mg/kg.w组升高最明显，平均达7.2cm，P0.001,提高GH起始剂量会提高ISS终身高,Jan M.Wit. J Pediatr 2005;146:45-53, 2005.,终 身 高 基 线 预 测 身 高 cm,45,ISS治疗的疗程,2008年中国“矮身材诊治指南”建议 矮小症治疗疗程不宜短于1-2年 足够的治疗疗程决定ISS的终身高,46,身高SDS随着治疗时间的延长而不断改善 来自NCGS 数据库,Kemp SF, et al. J Clin Endocrinol Metab 2005,90:5247-5253,来自NCGS 大样本长期治疗的人群数据说明： ISS 儿童经过7年的GH 治疗，其身高SDS 平均改善1.8 SDS ISS 儿童治疗时间越长，身高SDS 的改善越显著,47,ISS治疗的标准,生长学指标 ISS治疗的身高指征因不同地区和临床参数而不同 美国等规定的治疗标准：身高低于给定性别、给定年龄、给定人群的平均身高2.25个标准差(1.2percentile) 我国治疗界限为-2SDS-3SDS 建议开始治疗年龄为岁早期青春期 生化指标 无任何生化指标可以决定是否启动ISS治疗 心理学指标 权衡矮小的程度和患儿的应对能力 矮小对心理的影响以及GH治疗后的改善有待证实,Visser-van Balen H, et al. Acta Paediatr 2007;96:715-719. Ross JL, et al. JCEM 2004; 89:4873-4878.,48,影响GH治疗ISS的因素,影响GH治疗反应的因素众多而不明确 年龄较小、体重较大、GH高剂量、治疗时相对靶身高较矮者 有较好的治疗反应，上述因素决定了约40%的治疗反应变异 治疗反应与开始治疗时的年龄呈负相关，与遗传靶身高、治疗时身高、骨龄延迟以及第一年的治疗反应呈正相关,Bryant J, et al. Cochrane Database Syst Rev2007; Jul18: CD004440 Cohen P, et al. JCEM 2007; 92: 2480-2486.,49,ISS的治疗的效果,GH治疗ISS，治疗反应的变异性很大并呈剂量依赖性 GH治疗（平均治疗时间4-7年）可使ISS儿童成年身高平均增加3-7.5cm IGF-1有助于评价GH治疗的依从性和敏感性： IGF-1水平的持续上升（+2.5SDS）应考虑减少GH剂量,50,GH治疗ISS的安全性,GH治疗ISS，与其他GH治疗适应症一样安全,51,Kemp SF, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005,90:5247-5253,在NCGS 8018例ISS 患者中，共发生不良事件274例，未发现与其他GH 适应证不一致的不良反应 新发恶性肿瘤和1型糖尿病发生率与正常人群无显著差异,GH 治疗ISS 安全性良好，且不会增加 恶性肿瘤和糖尿病的发生风险,52,GH长期治疗ISS较其他疾病副作用更少,GH长期治疗ISS的安全性,53,ISS治疗中的监测,使用GH治疗过程中,每3个月随访一次。 测量H，计算Ht SDS，评估生长速率。 检测T3、T4、TSH、血糖、IGF-1、INS 每年检测骨龄一次。,54,结 论,ISS特指个体的身高低于给定性别、年龄和人群的平均身高 2 SDS，并且排除其他原因所致的矮小症 美国等规定身高小于- 2.25 SDS的ISS可以考虑GH治疗，矮小的程度是决定治疗的重要因素。预测身高的不准确性使之不能成为治疗的指标 FDA批准的GH治疗ISS的剂量为0.3-0.37 mg/kg/wk，2008年5月Genotropin 的ISS批准剂量可达0.47 mg/kg/wk 提示GH治疗ISS第一年成功反应的短期生长学特征包括：Ht SDS 0.3-0.5，第一年身高速度获得值 3 cm/年，或HV SDS +1,Cohen et al JCEM 2008, 93:4210-17,55,结 论,GH治疗的长期疗效好，但治疗反应的变异性很大，与GH治疗开始年龄、体重、剂量和身高不足程度等因素相关。 IGF-I水平的测定有助于评价依从性、GH治疗敏感性、短期疗效和监测安全性，当IGF-1水平升高(+2.5 SDS)，需要考虑GH减量。但IGF-I是否可作为治疗反应判定的指标还未在长期研究中得到证实 ISS患儿GH治疗的副作用与GH治疗其他适应证是一致的，但发生率更低,Cohen et al JCEM 2008, 93:4210-17,56,性早熟 Sexual precocity,57,定义,指女童在8岁前， 男童在9岁前 呈现第二性征的发育异常性疾病。,58,性早熟分类,中枢性（真性）性早熟 外周性（假性）性早熟 部分性性早熟,1.原发病危害 2.成人矮身材可能 3.心理问题,性早熟的危害,59,特发性CPP治疗,GnRHa GnRHa + GH,不是所有的性早熟患儿都会矮,60,关于使用GH治疗矮身材,61,决定是否使用GH治疗？ 预测成人身高的作用,预测成人身高结合其他指标（家族青春发育史和平均父母靶身高）有助于决定是否使用GH治疗,骨龄延迟会影响预测的准确性 骨龄延迟约年的患儿的平均成人身高接近预测成人身高 无骨龄延迟的患儿的成人身高大大超过最初的预测成人身高 骨龄延迟大于年的患儿的成人身高远远低于预测成人身高,Jan M. Wit. et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87:604-11.,62,决定是否使用GH治疗？ 现有身高的作用,现有身高越低，考虑GH治疗的指征越强。不同国家或地区治疗的指征不一样。 美国：身高低于正常身高 - 2.25 SDS，FDA批准的ISS治疗标准 本次会议提议界限为-2SDS-3SDS 身高低于正常身高 - 2.0 SDS，且低于中位父母身高 - 2.0 SDS，和/或预测成人身高低于正常身高- 2.0 SDS，亦可考虑给予GH治疗,63,决定是否使用GH治疗？,预测身高可能不够准确，因此并非是决定GH治疗的绝对标准 父母和儿童对身高的关注度，也是决定是否使用GH治疗的因素。 当父母对儿童的身高或者儿童对自己的身高感到焦虑时，应考虑GH治疗。,64,治疗2年后的生长速率变化值 0.37 mg/kg.w剂量组明显高于另两组， 且均有统计学差异 国际共识推荐GH治疗剂量：0.150.2 IU/kg/d,Jan M.Wit. J Pediatr 2005;146:45-53, 2005.,*P =0.001（与第2组相比） *P =0.003（与第1组相比）,GH治疗疗效存在剂量依赖性,65,GH治疗反应的评定,提示GH治疗第一年成功反应的短期生长学特征 height SDS 0.3-0.5 第一年身高速率增加 3 cm/年，或 HV SDS +1 最重要是尽量恢复儿童时期的正常身高,Ranke MB, et al. Horm Res 2007; 68: 53-62.,66,使用生长激素须知,医学适应症 用法 副作用 疗程 效果 随访,67,用法,每晚睡前皮下注射1次。,68,GH治疗的安全性,具有非常良好的安全性 注射局部红、肿或皮疹：通常在数日内 消失，可继续使用，目前已甚少见。 抗体产生：由于制剂纯度的不断提高，目前 抗体产生率已减少，水溶液制剂更少。,69,常见的副作用 亚临床性甲状腺功能减低 特发性颅内压升高和水肿 糖代谢改变,70,对糖尿病发病率的影响,GH治疗可增加空腹血糖 不增加糖尿病的发病率 NCGS和KIGS的数据表明GH治疗并不增加1型糖尿病的发病率 KIGS的数据确实显示在接受GH治疗的矮小非GHD异源杂合子患者中2型糖尿病的发病率有增加，但发病率非常低，为34/10万，一般认为这种增加可能来源于易感个体。,71,肿瘤的再发风险,对肿瘤已治愈者，目前数据未能表明GH治疗会增加再 发风险。 对1000名患颅内恶性肿瘤儿童的GH治疗结果显示GH治疗组和对照组肿瘤再发率没有