课件：十一吩噻嗪类抗精神病药物的分析.ppt

第十一章 吩噻嗪类药物的分析,第一节 基本结构与主要性质,一、基本结构,H，Cl，CF3 COCH3，SCH3,烃胺基，哌嗪、哌啶衍生物,盐酸丙嗪 （Promazine Hydrochloride）,盐酸氯丙嗪 (Chlorpromazine Hydrochloride),盐酸异丙嗪 (Promethazine Hydrochloride),奋乃静 (Perphenazine),盐酸氟奋乃静 (Fluphenazine Hydrochloride),盐酸三氟拉嗪 (Trifluoperazine Hydrochloride),盐酸硫利达嗪 (Thioridazine Hydrochloride),1.弱碱性,二、主要理化性质,2. 易氧化性 二价硫易氧化，遇H2SO4、HNO3、FeCl3、H2O2等被氧化为砜或亚砜。, PdCl2,2,红色,3.与金属离子配合呈色 可与Pd2形成配位化合物，其氧化产物则无此反应。（鉴别、含量测定）,4.UV吸收光谱特征 UV:两个杂原子多环共轭。有三个吸收峰：205nm、254nm、300nm。两个谷：220nm，280nm,2、10位上的取代基可引起最大吸收峰的位移。 如：2位被-Cl,-CF3,-SCH3取代红移,药物名称 溶 剂 浓度（g/ml） max（nm） A E1%1cm 盐酸氯丙嗪 盐酸（9 1000） 5 254 0.46 890960 306 盐酸异丙嗪 盐酸（0.01mol/L） 6 249 883937 奋乃静 无水乙醇 7 258 0.65 癸氟奋乃静 乙醇 10 260 盐酸氟奋乃静 盐酸（9 1000） 10 260 630700 盐酸三氟拉嗪 盐酸（1 20） 10 256 630 盐酸硫利达嗪 乙醇 8 264与315 ,UV法鉴别,5位-S-被氧化为砜或亚砜后，UV出现四个吸收峰。,氯丙嗪及其氧化物的UV吸收图,a 一氧化物 b 二氧化物 c 氯丙嗪,5.IR:取代基R和R不同，则可产生不同的红外光谱,第二节 鉴别试验,一、化学法 （一）与生物碱沉淀剂的反应 （二）氧化显色反应,药物名称 H2SO4 HNO3 H2O2 盐酸氯丙嗪 显红色, 渐变淡黄色 盐酸异丙嗪 显樱桃红色,放置 生成红色沉淀,加热即溶解, 后颜色渐变深 溶液由红色转变为橙黄色 奋乃静 显深红色;放置后 红色渐褪去 盐酸氟奋乃静 显淡红色, 温热 后变成红褐色 盐酸三氟拉嗪 生成微带红色的白色沉淀; 放 置后, 红色变深, 加热后变黄色 盐酸硫利达嗪 显蓝色 ,常用吩噻嗪类药物的氧化显色反应,（四）含卤素取代基的反应,癸氟奋乃静,+ 酸性茜素锆试液,黄色,红色,如：氟奋乃静等含氟有机药物,（三）与钯离子配合呈色反应,（五）氯化物的鉴别反应,本类药物的盐酸盐及其制剂 盐酸氯丙嗪（糖衣）片鉴别（ChP）,二、光谱法,（一）IR （二）UV,（一）TLC （二）HPLC,三、色谱法,四、其他方法,测定熔点,1、合成工艺,+,+,HCl,CH3COCH3,第三节 有关物质检查,(),(),盐酸异丙嗪,2、杂质的来源,+ H2O,发生副反应 与吩噻嗪缩合,异丙美沙嗪,(),OH-,2-二甲氨基-1-丙醇,1-二甲氨基-2-氯丙烷,2019/8/31,21,可编辑,盐酸异丙嗪 主要有：异丙美沙嗪、吩噻嗪母核及结构不清的分解产物 。 TLC主成分自身对照法。,有关物质主要来源于合成过程中的副反应产物。,供 （10mg/ml） 对1 （0.15mg/ml） 对2 （0.05mg/ml）,展开剂：己烷丙酮二乙胺（8.510.5）,3、检查方法,注意点： 检查应在避光条件下操作; 溶液应临用时配制。,TLC，高低浓度对比法,GF254,酸碱滴定法 分光光度法 HPLC LC-MS,第四节 含量测定,一、酸碱滴定法 (一)非水溶液滴定法,当HA酸性较强时，反应不能定量完成，必须除去或降低HA的酸性，使反应顺利地完成。,BH+A-,+,HClO4,BH+ClO4-,+,HA,有机弱碱盐,被置换出的弱酸,因此，要根据不同情况采用相应测定件。,供试品,+,冰醋酸,（10ml30ml）,结 果,HClO4滴定,空白试验校正,（8ml）,一般方法,1.适用范围 ：pKb8的有机碱及其盐。 对碱性较弱的杂环类药物，只要选择合适的溶剂、滴定剂和终点指示的方法，可使pKb为813 的弱碱性药物采用本法滴定。 pKb为810时，冰醋酸； pKb为1012时，冰醋酸+醋酐； pKb12，醋酐。,问题讨论,2.酸根的影响： 在醋酸介质中的酸性以下列排序递减： 高氯酸氢溴酸硫酸盐酸硝酸磷酸有机酸 若置换出的HA酸性较强，需加Hg(Ac)2-冰HAc消除干扰。 2BHX + Hg(Ac)2 2BHAc + HgX2 量不足终点不明显，结果偏低。,过量(13倍)不影响测定结果,3.滴定剂的稳定性 若滴定供试品与标定HClO4溶液时温差未超过10，HClO4浓度需用公式校正,超过10，重新标定,4.终点指示方法 电位法、指示剂法 结晶紫:紫蓝紫蓝绿绿黄 碱性区 酸性区 5.其他干扰 对于杂环碱性药物制剂，经碱化处理，有机溶剂提取分离出有机碱后，再用HClO4滴定。,吩噻嗪类、喹啉类、托烷类 滴定前需先加入过量的醋酸汞-冰醋酸溶液,2.卤酸盐类药物,（二）乙醇-水溶液中的氢氧化钠滴定法,第一个等当点 H+Cl-+NaOHH2O+NaCl 第二个等当点 BH+Cl- +NaOHB+H2O+NaCl,（一）直接法 供试品直接溶于适当溶剂中即可测定。,二、分光光度法,奥沙西泮原料药229nm，对照品比较法。 盐酸异丙嗪片254nm，E1%1cm910 。 盐酸异丙嗪注射液306nm，E1%1cm 115。,(二)提取后分光光度法,盐酸异丙嗪注射液（USP）,盐酸异丙嗪,氨水碱化,异丙嗪,乙醚提取,乙醚层,盐酸提取,盐酸异丙嗪,max301nm处测定A,USP：盐酸氯丙嗪注射液，主要用来校正样品中氧化物对测定的干扰。 测定原理 254 277 氯丙嗪 A氯1 A氯2 氧化物 A254 = A277,（三）萃取-双波长分光光度法,盐酸氟奋乃静片的含量测定 抗氧剂的二阶导数光谱近似为接近基线的一条直线，不干扰盐酸氟奋乃静的测定。 供试品：在230-300nm记录二阶导数吸收光谱， 量取266nm和 258nm 峰-