课件：膜性肾病的诊断与治疗进展.ppt

内容,1 概念。 2 流行病学。 3 临床表现。 4 膜性肾病的诊断。 5 膜性肾病的治疗。 6 小结。,膜性肾病的概念,膜性肾病是成人肾病综合征中最常见的病理类型之一，常伴有大量的蛋白尿，低白蛋白血症，高脂血症，浮肿。迄今为止，膜性肾病的病因及发病机制尚不清楚，治疗方案尚不一致。现对诊断与治疗进展进行讨论。,膜性肾病的流行病学,膜性肾病是成人肾病综合征中最常见的病理类型。膜性肾病占成人肾病综合征的25%,成年人男性多见，男：女2；1。膜性肾病约2/3为原发性膜性肾病，1/3为继发性膜性肾病。最常见的继发性疾病有系统性红斑狼疮,感染（乙肝，丙肝),肿瘤（肺癌,结肠癌，肾癌，乳腺癌，胃癌等）。大约50患者在肾活检时可发现肿瘤，也有40 50患者其蛋白尿出现早于肿瘤出现的临床症状和体征达数月甚至数年之久。特发性膜性肾病在儿童很少见，如果儿童出现膜性肾病考虑乙肝相关性肾炎，部分年轻患者可自行缓解，成人乙肝病毒相关性肾炎自行缓解罕见，部分进入终末期肾衰。 。,特发性膜性肾病的临床表现,蛋白尿占100，大量蛋白尿和肾病综合症占6070，3040无症状性的蛋白尿。 浮肿占7080。 血尿仅有3040为镜下血尿，肉眼血尿及红细胞管型非常罕见。 高血压占1020。 高脂血症占60%70%,胆固醇.甘油三脂.,特发性膜性肾病的临床表现,低密度胆固醇及极低密度胆固醇升高,高密度脂蛋白正常或降低，易于发生动脉粥样硬化。 肾功能不全20%。 肾病综合症易于b发：感染.高凝状态（血小板的数增加和激活，血液内.因子及纤维蛋白原增加,抗凝血酶丢失,故膜性肾病易于发生静脉血栓形成.肾静脉血栓形成的形成高达1135，肺栓塞占17，以老年人最为多见。,膜性肾病的诊断,临床表现 病理特点 除外继发性膜性肾病, 光镜：病变特点早期为上皮细胞（足细胞）下免疫复合物沉积物伴有基膜“钉突”形成，引起肾小球毛细血管壁呈均匀一致增厚，不伴细胞增生性病变为特征。病变早期与微小病变不易鉴别；随着疾病的进展，在基底膜上皮细胞侧出现钉突样改变，以后基底膜明显增厚，随后免疫复合物吸收.GBM呈串链性改变。GBM明显增厚使毛细血管壁狭窄或闭塞。,免疫荧光：lgG、沿肾小球毛细管壁细颗粒状沉积,电镜分为五期,期：肾小球基膜的上皮侧有散在的 电子致密物沉积； 期：基膜上皮侧大量致密物沉积，其间有钉突； 期：钉突顶部逐渐扩大并相互联合，使基膜形成双层之梯状结构； 期：双层结构融合而呈不规则增厚，呈链条状改变，部分致密物吸收呈块状透明区，形成虫蚀状结构。 期：消散期,V期膜性肾病（恢复期）,膜性肾病的治疗进展,膜性肾病的一般治疗： 低盐.低蛋白.低脂饮食（大量蛋白漏出者可用低蛋白饮食加开同）。 中药：黄芪60g（另包）.山药30g.苡米仁30g.赤小豆30g水熬成粥。 水肿者可用利尿剂（速尿.双克.利了.和螺内脂）。,膜性肾病的治疗进展,膜性肾病的一般治疗： 控制血压 目标值 尿蛋白1g 血压125/75mmHg 尿蛋白1g 血压130/85mmHg 选用药物 ACEI/ARB (降压效果不好时可选用)CCB,膜性肾病的治疗进展,膜性肾病的一般治疗： 控制高血脂：胆固醇升高者用他汀类药物 甘油三脂升高者用贝特类药物 二者都高者采用中药：血脂康 高凝状态的预防：指征 纤维蛋白原6g/l 血清白蛋白20g/l 抗凝血酶浓度70% D-D二聚体1mg/l,免疫抑制剂的治疗,糖皮质激素 糖皮质激素联合细胞毒类药物 促肾上腺皮质激素 环孢素A (CsA) 霉酚酸脂(MMF) 爱若华 他克莫司FK506 抗CD20单克隆抗体,糖皮质激素,糖皮质激素是第一个用来治疗膜性肾病的药物,1997年美国联合组报告膜性肾病(肾综表现)用强的松口服治疗,23个月时随访治疗组和对照组无差别。 Cattran报告158例成肾综的膜性肾病患者应用强的松45mg/（/d）与安慰剂对照研究，两组肾功能和蛋白尿变化无差别。 目前的研究资料显示口服强的松治疗膜性肾病患者，肾综缓解和保护肾功能方面无效。,糖皮质激素联合细胞毒类药物,糖皮质激素联合细胞毒类药物在缓解蛋白尿和肾脏存活方面已证明有效（循证医学A级） 糖皮质激素苯丁酸氮芥方案（意大利方案）甲基强的松龙苯丁酸氮芥（1.3.5月，前三天静脉点滴甲龙1g/d，随后27天口服甲泼尼松0.4mg/kg.d,2.4.6月口服苯丁酸氮芥0.2mg/kg.d,总疗程6个月，两组接受同样的对症治疗）。经10年的观察治疗组不论在肾综的缓解率还是肾脏的存活率（92Vs60），都显著优于对照组。,糖皮质激素联合细胞毒类药物,糖皮质激素环磷酰胺，MP+CTX与MP+CH,做对照， MP+CTX（CTX为2.5mg/kg.d）43例， MP+CH组44例，结果3年内两组蛋白尿完全或部分缓解率分别为93和82，2年复发率分别为25.0和30.5，两组肾功能保持正常，提示环磷酰胺和苯丁酸氮芥都可用于膜性肾病蛋白尿的治疗和延缓肾衰进展。目前认为糖皮质激素联合环磷酰胺治疗有效，并优于MP+CH方案，且副作用相对较少。,糖皮质激素联合细胞毒类药物,糖皮质激素硫唑嘌呤方案，泼尼松联合硫唑嘌呤随机对照前瞻性研究，10年随访结果显示无论在降低尿蛋白还是保护肾功能方面都无显效，故硫唑嘌呤不作为膜性肾病的常用药物。 长期用细胞毒类药物，需要注意细胞毒类药物的副作用：骨髓抑制.肿瘤.及生育的抑制.以及出血性膀胱炎。据文献报告CTX累积量36g,不增加肿瘤的风险，CTX36g则明显增加恶性肿瘤的风险。关于性腺，CTX导致卵巢功能的衰竭与年龄和剂量有关，年龄30岁，CTX导致100的卵巢功能减退，2030岁，CTX导致50的卵巢功能减退，年龄20岁，CTX导致13的卵巢功能减退。同样闭经也与年龄有关系，20岁时，CTX累积20.4g可以导致闭经，30岁时，CTX积累9.3g导致闭经，40岁时，累积CTX5.2g导致闭经。,2019/8/31,23,可编辑,静脉冲击CTX与口服CTX治疗IMN,研究为前瞻性.小样本研究.样本为33例。 二组均给予强的松0.5mg/kg.d治疗1年。 口服CTX（A组）17例，口服CTX1.52mg/kg/d6月。 静脉CTX（B组）16例，静脉CTX治疗500mg/月6月 Dede F et al.J NEPHROL 2008;21(4)560.5,结果,A组为口服CTX B组为静脉CTX P为A B两组比较,结论,CTX联合激素治疗膜性肾病，在保护肾功能及诱导缓解方面效果肯定。 静脉使用CTX与口服CTX比较，能显著增加血白蛋白水平。,促肾上腺皮质激素,促肾上腺皮质激素（ACTH）对特发性膜性肾病的治疗尚佳。 Berg AL等首先报道合成的ACTH治疗8例膜性肾病一年后，其中7例尿蛋白完全缓解。 另有作者报告7例膜性肾病，5例完全缓解，2例因副作用而停用ACTH。 Ponticelli报道特发性膜性肾病（肾综）患者采用PM细胞毒（6月周期疗法）与IM合成的ACTH1mg/2次/w。2次初步结果,两组累积总的缓解病例数分别为15/16与14/16,尿蛋白量在细胞毒药物组从5.1g/d下降为2.1g/d，ACTH组6.0g/d降至0.3g/d，在ATCH组无明显副作用，结果提示大多数特发性膜性肾病（肾综）均有良好的治疗反应，但无显著性差异。,霉酚酸酯治疗IMN,MMF是一种用于器官移植的免疫抑制剂 关于MMF治疗IMN的研究较少，如何选择最佳剂量，疗程等还需进一步前瞻性对照试验证实。,单用MMF治疗IMN,ACEI.他汀类.低盐低蛋白饮食,MMF2g/d,（12个月）,Dussol B.et al.Am J Kidney Dis 2008,52:699-705.,结论,12月单用MMF 不能减少尿蛋白/肌肝比值； 12月单用MMF 不能增加部分缓解及完全缓解率： MMF组严重的副作用有4例（20）； 局限性：样本例数少，随访时间较短。,MMF+激素VS CTX+激素,二组激素用法：口服强的松0.5mg/kg qod X6月：然后每周减5mg：第1.3.5月前3天MP1g/d静滴X3天。 MMF组：IMN32例，MMF1g.bid.12月。 CTX组：IMN32例，CTX1.5mg/kg.d.12月。 随访时间：中位数为23月（1146月） Branten AJ.et al.AmJ Kidney Dis .2007.50 248-256,结论,治疗12月MMF可以减少蛋白尿及改善肾功能。 MMF与CTX组比较，中的副作用无差别。 MMF与CTX比较未显示出更好的效果及耐受（香港另一项随访15个月的对照研究，结论与此相同）。 我们的经验是，MMF糖皮质激素治疗IMN1期有效率达70以上。 chanTM.et al Nephrology 2007.12 567-581,爱诺华（来氟米特）治疗膜性肾病,抑制嘧啶的从头合成途径 抑制酪酸激酶的活性 抑制NFkB的激活 抗病毒作用 抑制抗体产生 抑制细胞粘附 抑制Th1/Th2平衡,爱诺华（来氟米特）治疗膜性肾病,我们临床观察和国内的开放、前瞻、对照研究对膜性肾病1期： 减少尿蛋白，提高血清蛋白水平 缓解时间多数在12周内 与MMF比较疗效无显著差异 不良反应轻微 用法及剂量：爱诺华40/50毫克3d；20/30毫克/天；疗程3/6个月,环孢素A治疗膜性肾病,很多非对照的研究报道CSA是一个好的降尿蛋白药物，研究表明CSA可导致5060的肾病综合症缓解。北美11家肾病中心51例肾功能正常.肾综水平尿蛋白48mg/d,糖皮质激素抵抗的特发性的膜性肾病患者，在控制血压和限制低蛋白饮食基础上，对照组为低剂量的激素安慰剂，治疗组为低剂量的激素CSA（3.72.0kg.d）,6个月后，蛋白缓解的治疗组达到75，对照组仅为22。,环孢素A治疗膜性肾病,GoumenosD等，激素联合CsA与激素细胞毒的疗效的比较。 甲龙联合CsA组46例，激素细胞毒组31例，结果环孢素组的缓解率为85，而细胞毒组缓解率为55，（P0.01），在缓解的51例患者中，有21复发（占37.5），其中CsA组复发率16例，而细胞毒组复发率为5例，两组复发率无差别，在复发的13例中，再次给激素和CsA治疗后有92再次得到缓解。 结论：激素联合环孢素治疗膜性肾病有较高的缓解率。对大量的蛋白尿.进展性肾功能减退的高危患者.尤其适合。但停药后复发率高，临床需重视环孢素的副作用。特别是肝肾毒性。,回顾分析,回顾分析了10年来CsA治疗膜性肾病的重要文献。 CsA治疗膜性肾病，肾病综合征缓解率80。 资料显示不支持单独使用CsA治疗膜性肾病：与激素联合使用可更有效诱导缓解。 复发率较高：小剂量（23mg/kg.d）.长疗程（1824月）。 长期随访并重复肾活检未发现CsA肾毒性的征象。但随时间延长，再即使已缓解的病例中也可减慢性组织损伤的加重，因此，对长期使用者仍应高度警惕。,他克莫司（FK506）治疗膜性肾病,第一个FK506治疗膜性肾病RCT研究 FK506组;25例，0.05mg/kg.d,治疗12月，然后减量6月。 对照组：23例，未治疗组。 支持治疗：均给ACEI/ARB 及他汀类药物。 随访时间：18月,他克莫司（FK506）治疗膜性肾病结果,结论,他克莫司能改善蛋白尿 他克莫司能稳定肾功能 但停药后复发率较高 Praga M.et al. Kidney lnt.2007.71.924-930,抗CD20单克隆抗体,Ritumximab是针对B细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体 CD20抗原是信号传到通道复合物的一部分，参与调节B淋巴细胞的生长和分化 Ritumximab可以抑制细胞增殖，诱导B淋巴细胞凋亡,抗CD20单克隆抗体,Ruggenti的试验 Ritumximab(n=14):357mg/m2, ,1/w. 4次，随访1年 8例小管间质损害轻者，尿蛋白下降明显 6例小管间质损害重者