课件：临床药效学.ppt

第四章 临床药效学,【学习目的和要求】 （一）掌握临床药效学研究内容； 药物作用“量”的规律； 影响药效的因素 ； 合理用药原则。 （二）熟悉药物与受体相互作用；受体的调节；,研究药物对机体作用的性质、作用机制以及药物作用的“量”的规律的科学。 药物作用的性质可分为 特异性作用和非特异性作用。,药效学,靶点 结合,药物,机体生理、 生化功能或 形态的变化,效应,第1节 药物的基本作用,药物作用（drug action） 是指药物与机体组织间的初始作用，是动因，是分子反应机制，有其特异性（specificity）。 药理效应（pharmacological effect） 是指在药物作用的基础上发生的效应；是药物作用的结果，是机体反应的表现，对不同脏器有其选择性（selectivity）。,药理效应 ：机体器官原有功能水平的改变。 兴奋（stimulation or excitation): 使机体器官原有功能水平提高或增强。(亢进) 兴奋药（stimulators or excitants） 抑制（depression or inhibition): 使机体器官原有功能水平降低或减弱。(麻痹) 抑制药（depressants or inhibitors）,药物作用的选择性,药物进入机体后，并不是对所有的组织，器官都同 等地起作用，只是对少数组织或器官发生明显的作用， 而对其他组织或器官的作用不明显或完全没有作用。,（1）药物按药理作用分类的依据和选择用药的基础。 （2）选择性强的药物作用范围窄, 针对性强；选择性 差的药物作用范围广，针对性不强，副作用多。,二、治疗效果 对因治疗 （etiological treatment） 用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病， 或称治本，例如抗生素。 对症治疗 （symptomatic treatment） 用药目的在于改善症状，或称治标。,“急则治标，缓则治本，标本兼治”,第2节 药物作用的“量”的规律,量效关系 药理效应与剂量在一定范围内成比例关系。,量反应 药理效应强弱连续增减的量变。用具体数量或最大反应的百分率表示。,量效曲线 以药物浓度为横坐标，以药效为纵坐标作图所得的曲线。,一、量效关系和量效曲线,量反应,基本概念： 1 最小有效量（阈剂量） 2 最大有效量 3 最大效应（效能）(efficacy) 4 常用量（治疗量） 5 强度（效价强度）（potency） 6 安全范围 7 半最大效应浓度（EC50）,cmin,剂量概念,A、B、C、D四种药物的效能与效价比较,效价强度和效能的比较,质反应： 药理效应只能用全或无，阴性或阳性表示。必需用多个动物或多个实验标本以阳性率表示。,药物的安全性评价（1） 1 半数有效量（ED50） 2 半数致死量（LD50） 3 治疗指数（TI） TI=LD50/ED50,药物的安全性评价（2） 1 安全范围 ED95 -TD5(距离) 2 安全指数 LD1 /ED99,重叠,ED50,LD50,效应曲线,毒性曲线,ED50,LD50,A药,B药,ED95,LD5,ED95,LD5,A药与B药治疗指数(TI)相等，问哪药更安全？,二、时效关系与时效曲线,一次用药之后随着时间的推移，药物作用动态变化的过程。 时效曲线：一次用药之后相隔不同时间测定药物效应，以时间为横座标、药物效应强度为纵座标作图，即得到。,1.起效时间 2.最大效应时间 3.疗效维持时间 4.作用残留时间,时效曲线,时效曲线与时量曲线的关系,在多数情况下血药浓度曲线也可反映药物效应的变化 但有些药物必须通过在体内产生新的活性物质才起作用，这些过程需要时间，故2种曲线的变化在时间上就可能不一致。 有的药物在体内生成的活性物质半衰期长，作用时间也长，往往在原药血药浓度已经降低之后仍能保持有效作用，因此这两条曲线在形状上也可能有所不同,药物蓄积: 在前次给药的药物尚未完全消除时即作第 二次给药就会产生。 药物作用蓄积:在前次给药的“作用残留时间”内即 作第二次给药则可产生。 蓄积过多可产生蓄积中毒，药物蓄积和作用蓄积都能使连续用药时 药物作用“量”的规则发生改变。 最易发生蓄积中毒的是:口服抗凝剂及洋地黄类,药物蓄积、作用蓄积和中毒,第2节 药物特异性作用机制,受体学说,早在1878年Langley即提出有关受体的假说，用以解释药物作用的特异性质及其机制。 现在，受体的存在已得到多方证实，对受体的功能、信息的转导等过程也有了相当深入的了解。 受体学说已被公认是阐明生命现象和药物作用机制的基本理论，对指导合理用药和发展新药都有实际意义。,特异性作用机制: 特异性作用靶点：受体、酶、离子通道、核酸、载体、基因 非特异性作用机制：改变细胞环境的理化性质,受体：是能特异识别、结合配体，介导细胞信号转导并产生生物学效应的功能蛋白质（糖蛋白或脂蛋白构成的生物大分子），存在于细胞膜、胞浆或细胞核内。 配体：能与受体结构互补并能与受体结合的物质。 结合方式：受体与配体之间多以氢键、离子键、范德华引力等相互作用，其结合是可逆的。多数药物的作用也是可逆的。只有少数药物以共价键与其受体牢固结合，作用往往不可逆。,受体的基本概念,二、受体的特性,特异性；敏感性；饱和性；可逆性； 变异性。,受体的分布 1、细胞膜受体 如DA-R、AD-R、H-R、胰岛素受体 2、胞浆受体 如性激素受体、糖皮质激素受体 3、细胞核受体 如甲状腺素受体,受体的类型,离子通道受体（受体与细胞膜上离子通道偶联，使胞内相应离子的浓度发生改变） G蛋白偶联受体（受体偶联某种中介物质如G蛋白而激活受体附近的酶 如腺苷酸环化酶，磷脂酶c等，进而生成第二信使，催化相应的生化反应。） 酶活性受体（即受体本身包含有某种酶） 核内受体（基因型）：调节基因转录，影响特异活性蛋白质生成,31,可编辑,Ligand-gated ion channel receptors,Tyrosine-protein kinase receptor,Intracellular receptors,（1）亲和力（affinity） KD（平衡解离常数） （2）亲和力指数（ pD2） pD2 = -logKD,作用于受体的药物,指药物与受体结合的能力。亲和力是作用强度的决定因素。,内在活性（intrinsic activity）：,0 1（效应大小）,是药物本身内在固有的药理活性，指药物与受体结合引起受体激活产生效应的能力。内在活性是药物最大效应或作用性质的决定因素。,四、作用于受体的药物分类 1 激动药 (agonist)：0 1.1 完全激动药 (full agonist）： =1 1.2 部分激动药 (partial agonist)：1 2 拮抗药 (antagonist） =0 2.1 竞争性拮抗药（competitive antagonist） 2.2 非竞争性拮抗药（ noncompetitive antagonist ）,（1）激动剂（兴奋药）：既有较强的亲和力，又有较强的内在活性药物。 （2）拮抗剂（阻滞药）：有较强的亲和力，而无内在活性药物。 竞争性拮抗药：可与激动药竞争相同受体，其结合是可逆的。 非竞争性拮抗药：能不可逆地作用于某些部位而妨碍激动药与受体结合，并拮抗激动药的作用。 （3）部分激动药：既有较强的亲和力，内在活性弱的药物。具有激动药和拮抗药双重特性。 （4）反向激动药,反向激动药(inverse agonist): 配体（药）与受体结合之后可引起受体的构型向非激活状态方向转变，因而激起与原来激动药相反的生理效应。,非激活状态,易激活状态,激动药,R*,R,反向激动药 对R的亲和力很高,R,竞争性拮抗药和激动药合用 （1） 能与激动药竞争同一受体 ，拮抗药的作用可被增加激动药 的剂量而取消。 （2）增加拮抗药的剂量，量效曲线平行右移。 （3）最大效应Emax不变。 （4）结合是可逆的。,拮抗参数（pA2） 当激动药与拮抗药合用时，若2倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2。,非竞争性拮抗药和激动药合用 （1）结合是不可逆的。 （2）量效曲线右移，但不平行。 （3）Emax下降，量效曲线下移， 增加激动药也不能取消拮抗药的作 用。,受体理论的演变 （1）占领学说 修正：内在活性，储备受体； （2）二态模型 解释药物分类；新概念：反向 激动药。,受体的调节,-受体数量、亲和力、内在活性发生改变。 影响因素：受体分子结构；构型修饰；细胞膜流动性改变；G蛋 白变化等 受体脱敏：长期使用一种激动药，受体对激动药的敏感性降低。 受体增敏：长期使用一种拮抗药导致受体对激动药的敏感性增高 受体上调：受体数量（或密度）增加 受体下调：受体数量（或密度）减少,受体脱敏,可能的机制： 受体发生可逆性的修饰或构象变化，最常见的是受体被磷酸化，由此产生与G蛋白脱偶联等现象； 膜受体与激动药结合后的复合物被内吞(intemalization)，进入胞浆，膜上受体数目减少； 受体数目下调(down regulation)，这可能由于受体降解加速，也可能由于受体生成减少所致； 在G蛋白偶联型受体：还可能由于G蛋白降解增多,表达减少等原因而致G蛋白减少。,储备受体与沉默受体,储备受体 (spare receptors):某些药物只需与一部分受体结合即可发挥最大效应，多余的受体称为储备受体。 占领更多的受体并不能导致更强的效应。 在因发生非可逆性结合或其它原因而丧失一部分受体时，并不总会立即影响最大效应。 拮抗药必须完全占领储备受体才能发挥其拮抗效应。,沉默受体(silent receptor): 阈值以下的被占领的受体。 激动药占领的受体数必须达到一定的阈值之后，才开始出现效应(作用)，也只有达到阈值之后被占领的受体数目增多时激动药效应(作用)随之增强的现象才能成立。,1.受体的调节变化对药效学的影响 2.内源性配体对药效学的影响 3.协同和拮抗的新概念 4.病人整体功能状态的重要性,受体学说与临床用药,第4节 影响药物效应的因素,1、给药方案：剂量、给药途径、给药时间、间隔时间、疗程 剂量：巴比妥类药 镇静-催眠-抗惊厥-昏迷、呼吸麻痹 给药途径：体内过程不同则显效快慢及药效强弱不同 I.V 吸入 舌下 直肠肌注皮下注射口服 贴皮 硫酸镁：口服-导泻（吸收甚少）；注射给药-抗惊厥 给药时间：饭前服药吸收好，作用快 机体昼夜节律变化 间隔时间：药物蓄积，药物作用蓄积 疗程,一、药物方面因素,2 药物剂型 3.制药工艺问题 4.药物相互作用 阿托品、阿片类药：抑制胃排空，延缓合并用药的吸收 2个血浆蛋白结合率高的药:竞争置换，游离型药效应或毒性增加 清除率： R-布洛芬 消旋布洛芬 （药物对映体之间竞争结合血浆蛋白） 中西药合用：明矾、石膏、牡蛎、牛黄解毒丸-四环素、异烟肼（中药含铝、铁、镁与四环素等形成金属螯合物，减效） 乌梅、山楂、保和丸（酸性）：增加阿司匹林在肾小管重吸收,二、机体方面的因素,1、生理因素：年龄、性别、营养 2 、精神因素 3 、疾病因素 4 、遗传异常、种族差异、种属差异 5、 生物节律,1.年龄 (1)老年人： 老年人肝、肾功能减退：药物消除慢半衰期延长，血药浓度高 靶组织器官对药物敏感性发生增强或减弱： -如老人对中枢神经抑制药反应增强，有的表现出特异质反应：阿托品、苯巴比妥：兴奋、烦躁、精神失常 -相反，老人对某些药反应比一般成人弱：B受体激动药 (2)儿童： -儿童不是小型成人，在解剖、生理、病理等方面都与成人有所不同 -正处于生长发育阶段，多种功能参数存在着年龄依赖性的发展变化 -儿童用药与成人既有剂量的不同,又可能有质的不同。 如：小儿胃肠道、肌肉注射 药物吸收少 慢 相反，小儿尤其新生儿皮肤角质层薄，局部用药也易吸收中毒 小儿血浆蛋白结合药物能力低，游离型高，药效强 血脑屏障不完善，药物易进入中枢神经系统 儿童肝肾功能尚未完全发育成熟：药物代谢酶活力不足 小儿体液比例大，对影响水盐代谢、酸碱平衡的药很敏感,2.性别 女性男性用药量相同时作用可能有强弱之别。 女性体内脂肪所占比例较男性为大，脂溶性药 物的分布也会有所不同。 影响性器官的药物如催产素等在女性可收缩子宫； （4）泻药、刺激肠道的药可能引起骨盆充血和增强子宫收缩，可导致月经增多，孕妇可能导致流产； 妊娠、分娩、哺乳等特殊问题，有特殊的用药注意事项 。 （6）某些口服避孕药有肝药酶诱导或抑制作用，肝药酶诱导或抑制剂也能影响口服避孕药的代谢消除,3.营养状态 营养不良者血浆蛋白含量低，会影响药物的分布和与血浆蛋白的结合量，可使药物血浓度及血中游离药物浓度较高。 严重营养不良者药酶含量较少，肝代谢药物的功能欠佳，药物灭活慢，因而药物可能显示更强的作用。 另一方面，严重营养不良者全身状况不佳，应激功能、免疫功能、代偿调节功能均可降低，又可能影响药物疗效的发挥，而不良反应则较多。 营养不良者注意用药剂量，还应注意补充营养，改善全身状况,4.精神因素 安慰剂(placebo)有时也能产生疗效 在评价药物的疗效时，又应尽量排除精神因素的干扰。例如，必须设置对照组和采用单盲法或双盲法等，以便得出确切的结论。 不良的医患关系和病人情绪可能降低疗效或甚至不良后果。,5 疾病因素： 6.遗传因素、种族差异与种属差异 7.生物节律,给药时间和次数 给药时间有时是决定药物能否发挥作用的重要因素。在一般情况下，饭前服药吸