课件：抗血管生成药物在转移性乳腺癌中的应用.ppt

抗血管生成药物在 转移性乳腺癌中的应用,中国乳腺癌发病率概况,中国的乳腺癌病例约为全球的15 每年新增约19万病例1 乳腺癌的发病率正在快速上升 过去5年内上升了近40(2000-2005年) 1 在10几个大城市中，是女性发病率最高的癌症 2 乳腺癌的平均发病年龄远低于西方国家 预后因素与西方国家不同,1. Estimates of Cancer Incidence in China for 2000 and Projections for 2005, Yang L, et al. 2. An annual report: Cancer Incidence in 35 Cancer Registries in China, 2003, Zhang SW, et.al.,2009 RIBBON,MBC 一线 联合紫杉醇 PFS提高一倍 ORR显著提高,2008 AVADO,2007 E2100,贝伐珠单抗在晚期乳腺癌的研究历程,MBC 一线 联合多西他赛 PFS/ORR提高 证实E2100结果,MBC 一线&二线 联合标准化疗方案 PFS/ORR提高,主要终点指标: PFS 其他终点指标: ORR、OS、生活质量、安全性,未经系统性治疗的 局部复发/转移性乳腺癌 N=722 分层因子: 无病间期 (是否大于24个月) 转移灶数目(是否大于3个) 既往接受过辅助化疗 ER状态(+/-/未知),紫杉醇a,紫杉醇a + 贝伐珠单抗 10 mg/kg q2w,治疗至疾病进展*,治疗至疾病进展,*不允许交叉,a 90 mg/m2 每周一次连续3周，4周为一个周期,Miller et al. NEJM 2007,E2100： 贝伐珠单抗联合紫杉醇一线治疗mBC的III期研究,中位随访期 试验组 41.6个月 对照组 43.5个月,11.4,0 6 12 18 24 30 36,PFS估计,HR=0.483 p0.0001,紫杉醇(n=354) 紫杉醇+贝伐珠单抗(n=368),PFS （研究者判断）,5.8,11.3,HR=0.421 p0.0001,PFS（独立审评）a,5.8,月,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,a 基于90%患者的可获得的影像学档案,Gray et al. JCO 2009,E2100：贝伐珠单抗联合紫杉醇 PFS延长一倍,研究者评估,独立数据审查,a 基线状态时存在可测量疾病的患者 Klencke et al. ASCO 2008,患者比例， %,23%,紫杉醇,紫杉醇 +贝伐珠单抗,48%,p0.0001,紫杉醇,紫杉醇 +贝伐珠单抗,p0.0001,E2100：客观缓解率提高一倍,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,54,36,30,60,48,42,0,18,24,12,6,0.8,0.6,0.4,0.2,54,36,30,60,48,42,18,24,12,6,*Post-hoc,HR=0.869 (95% CI 0.7221.046) Log-rank p=0.1374,紫杉醇+贝伐珠单抗组（n=368）中位生存期：26.5个月 紫杉醇组（n=354）中位生存期：24.8个月,OS estimate,Months,Avastin SmPC 2009; Cameron EJC Suppl 2008; Roche data on file 2007,E2100：一年生存率提高,p=0.017*,74.0%,81.4%,E2100：不增加化疗副作用 安全性良好,Miles 2008; Roche data on file 2007,*Includes NCI AdEERS mandatory collection in the Avastin plus paclitaxel arm only which does not allow a valid comparison between the two arms Events were double counted where applicable Two additional patients died from myocardial infarction in the Avastin plus paclitaxel arm,多西他赛a + 安慰剂 q3w,多西他赛a + BEV 7.5 mg/kg q3w,多西他赛a + BEV 15 mg/kg q3w,主要终点指标: PFS 其他终点指标: ORR、缓解持续事件、至治疗失败时间、OS、 安全性、生活质量,所有病人均可使用BEV联合二线化疗,未经系统性治疗的HER2- 局部复发/转移性乳腺癌 N=736 分层因子: 地区 先前紫杉类治疗/辅助治疗后复发的事件 可测量疾病 激素受体状态,治疗至进展,揭盲后可改用BEV 治疗,治疗至进展或揭盲,a 100 mg/m2，最多9个周期 Miles et al. ASCO 2008,AVADO： 贝伐珠单抗联合多西他赛一线治疗mBC的III研究,数据截止至2009年4月，中位随访期25个月,8.1,10.0,Months,PFS estimate,0,6,12,18,24,30,36,AVADO: 贝伐珠单抗+多西他赛可显著延长PFS,贝伐珠单抗剂量为15mg/kg,贝伐珠单抗剂量为7.5mg/kg,ITT 人群, 审查在疾病进展前的非设计方案治疗; *分层的HR; p值为探索性的,Miles et al. SABCS 2009; Abstract 41,8.1,9.0,Months,PFS estimate,0,6,12,18,24,30,36,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,* mg/kg q3w 探索性p值,AVADO:15 mg/kg组ORR与1年生存率优势显著,Miles et al. SABCS 2009,Bevacizumab 7.5mg/kg q3w + docetaxel (n=248),30.8,30.2,HR=1.03 (0.791.33), p=0.8528*,AVADO OS: 总生存无明显差异,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,OS estimate,0 6 12 18 24 30 36,Months,HR=1.05 (0.811.36), p=0.7198*,31.9,Unstratified analysis; *p values are of exploratory nature,AVADO: 后续使用Avastin治疗 影响总生存期结果,未经治疗的局部复发或转移性乳腺癌 N=736,揭盲后开放标签的 贝伐珠单抗治疗至疾病进展 n=14,多西他赛 + 安慰剂 q3w n=241,二线治疗 n=170,未使用贝伐珠单抗 n=80,使用贝伐珠单抗 n=90,Miles et al. SABCS 2009,*方案-定义; mg/kg q3w; RPLS = 可逆性喉白脑病综合症 ATE = 动脉血栓栓塞事件; VTE = 静脉血栓栓塞事件,Miles, et al. ASCO 2008 (Abstract LBA1011),AVADO： 无明显特殊的副反应增加,E2100&AVADO小结： 贝伐珠单抗联合紫杉类是mBC一线治疗的新突破,E2100/AVADO，两项III期临床研究证实，贝伐珠单抗联合紫杉类： 疗效超越传统化疗方案 延长PFS，且各亚组一致获益 显著提高缓解率 改善一年生存率 精确抑制VEGF，无明显副作用增加,卡培他滨 (1000 mg/m2 bid d114) 紫杉类 (多西他赛 75100 mg/m2 或 白蛋白结合型紫杉醇 260 mg/m2 q3w) 以蒽环类为基础的化疗 AC (doxorubicin 5060 mg/m2, cyclophosphamide 500600 mg/m2) EC (epirubicin 90100 mg/m2, cyclophosphamide 500600 mg/m2) FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2) FEC (5-FU 500 mg/m2, epirubicin 90100 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2) 贝伐珠单抗 (15 mg/kg q3w)或安慰剂,由研究者选择 化疗方案,卡培他滨 或 紫杉类/蒽环类,治疗至疾病进展,2:1随机化 分成两个队列组,卡培他滨 + 贝伐珠单抗,卡培他滨 + 安慰剂,紫杉类/蒽环类 + 贝伐珠单抗,紫杉类/蒽环类 + 安慰剂,Robert et al. ASCO 2009,RIBBON-1：贝伐珠单抗联合紫杉类/蒽环类或 卡培他滨一线治疗mBC的III期研究,未经系统性治的 局部复发/转移性乳腺癌 N=1237 分层因子: 无病间期 既往接受过辅助化疗 转移灶数目 卡培他滨、紫杉类、蒽环类,两个队列分别具有独立的统计学效能,可选择进行二线化疗+贝伐珠单抗治疗,中位随访期 卡培他滨 15.6个月 紫杉类/蒽环类 19.2个月,RIBBON-1: 贝伐珠单抗联合紫杉类/非紫杉类方案均显著延长PFS,紫杉类或蒽环类,卡培他滨,Robert et al. J Clin Oncol. 2009;27(15s): Abstract 1005,8.0,9.2,5.7,8.6,ITT 人群, 审查在疾病进展前的非设计方案治疗; *分层的HR; p 值为探索性的，研究者评估,安慰剂+ 卡培他滨 (n=161),贝伐珠单抗+ 卡培他滨 (n=325),p=0.0097,a 基线状态时存在可测量疾病的患者 Robert et al. ASCO 2009,客观缓解率， %,RIBBON-1：联合治疗ORR优势明显,安慰剂+ 紫杉类/蒽环类 (n=177),贝伐珠单抗+ 紫杉类/蒽环类 (n=345),p=0.0054,卡培他滨队列,紫杉类/蒽环类队列,客观缓解率， %,2019/8/31,19,可编辑,紫杉类 (紫杉醇 90 mg/m2/wk for 3 of 4 wk; 紫杉醇 175 mg/m2, 白蛋白结合紫杉醇 260 mg/m2, 或多西他赛 75100 mg/m2 q3w) 吉西他滨(1250 mg/m2 on Days 1 and 8 q3w) 卡培他滨(2000 mg/m2 Days 114 q3w) 长春瑞滨(30 mg/m2/wk) 贝伐珠单抗或安慰剂 (15 mg/kg q3w or 10 mg/kg q2w，根据化疗方案决定),研究者决定的 化疗方案,紫杉类 或 吉西他滨 或 卡培他滨 或 长春瑞滨,既往接受过治疗的转移性乳腺癌 (n=684) 分层因素： 研究者决定的化疗药物 转移性乳腺癌确证到首次PD的间隔时间 ER和PR状态,化疗 + 贝伐珠单抗,化疗 + 安慰剂,持续治疗直到PD,2:1随机化,RIBBON-2： 贝伐珠单抗联合标准化疗二线治疗mBC,入组期2006年2月至2008年6月 本次分析研究数据截止至2009年3月31日,主要终点：研究者评价的PFS 次要终点：OS、PFS（各化疗队列）、ORR、客观缓解持续时间、1年生存率、安全性,Brufsky et al. SABCS 2009,中位PFS, 7.2个月 vs. 5.1 个月 HR = 0.78, p= 0.0072,Brufsky A. SABCS 2009.,RIBBON-2：贝伐珠单抗联合化疗组PFS显著延长,Rivera RR et al. ASCO 2010 Abst 1021.,RIBBON-2：各亚组PFS获益一致,RIBBON-2：贝伐珠单抗联合化疗组缓解率*较高,* 仅包换在基线时存在可测量疾病的患者 * 根据事先定义的a=0.01水平无显著性差异；缓解持续时间：实验组7.3个月 vs. 对照组7.5个月,ORR=39.5%,ORR=29.6%,p=0.0193*,Brufsky et al. SABCS 2009,RIBBON系列：安全性与既往研究保持一致,患者比例， %,NR1,NR1 = RIBBON-1研究中未报告动脉血栓栓塞事件 NR2 = RIBBON-2研究中未报告静脉血栓栓塞事件 Miles. EJC Suppl 2008; Miles, et al. SABCS 2009; Robert, et al. ASCO 2009; Brufsky, et al. SABCS 2009.,3级特定的不良事件,NR2,RIBBON系列小结： 贝伐珠单抗联合标准化疗是mBC治疗的新突破,RIBBON系列研究证实： 贝伐珠单抗与标准化疗方案（紫杉类/非紫杉类）联合， 均能 延长PFS，且各亚组一致获益 显著提高缓解率 贝伐珠单抗精确抑制VEGF，与标准化疗联合，均有良好 的安全性 贝伐珠单抗用于二线治疗，仍能取得临床获益,ATHENA:全球安全性IV期研究,紫杉类方案,随 机 化,Her2阴性 未经治疗的 晚期乳腺癌 (n= 2,300),紫杉类方案Avastin 10mg/kg q2w或15mg/kg q3w,主要终点：AE发生率/与Avastin有关的SAE 次要终点：生存时间、TTP 选用的紫杉醇方案为：Taxol 80mg/m2 qw3，4周为一周期或Taxotere 75mg/m2 d1，Q3w, 周期数不限,Avastin持续治疗至疾病进展,ATHENA人群特征,ATHENA-疗效（ORR）,* 分析时疾病没有进展的患者（包括疾病进展前死亡的患者），以贝伐珠单抗末次治疗日期为截尾,ORR:70.1%,临床获益率：95.9%,ATHENA-疗效（TTP）,ATHENA-安全性,ATHENA小结,贝伐珠单抗中国注册临床ATHENA中期分析显示： 中国亚组入组患者特征与全球基本保持一致 中位年龄相对较低 （53岁vs48岁） 中国使用的化疗方案集中（88.6% 多西他赛单药；9.4%紫杉醇单药） 疗效 明显提高缓解率（95.9%) TTP:8.5个月，与既往数据一致 安全性 安全性与既往临床结果、全球总体人群结果一致 从数据上看特别关注的不良事件/