课件：降糖药与CVD安全性关注D.ppt

降糖药物与心血管保护 -关注DPP-4抑制剂,阜外心血管病医院 中日友好医院 李光伟,内容,糖尿病及降糖治疗与心血管疾病的关系 传统降糖药物与心血管疾病风险的关系 DPP-4抑制剂与心血管疾病风险的关系,糖尿病人群的心血管疾病 Cardiovascular disease (CVD) in diabetes,Major cause of morbidity and mortality Coronary heart disease (CHD) x 24 fold Cerebrovascular disease x 1.42.2 fold Peripheral vascular disease 10 fold 7580% hospital admission and deaths No decline during the last 3 decades,Cumulative CVD mortality in NGT and DM (Men and Women) (1986-2009),DM men,DM women,NGT men,NGT women,HRR* (95%CI) DM/NGT men: 3.40 (2.22-5.20) women: 6.81 (3.28-14.14),* age adjusted,Mortality of NGT，IGT and DM (1986-2009),Incidence of Stroke and MI in NGT,IGT and New-DM (1986-2009),血糖水平升高对心梗危险增加超过脑卒中,Cumulative incidence of stroke in NGT and DM (1986-2009),HRR* (95%CI) DM/NGT: 1.88 (1.50-2.37),* age, sex adjusted,DM,NGT,提早8年,Cumulative incidence of CVD events,糖尿病人群脑卒中率远高于心梗,Diabetes Duration (years),Mortality (1000/pyrs),Stroke by Diabetic Onset Age and Diabetes Duration,病程超过20年脑卒中在中青年人同老人,Incidence of Stroke and MI in NGT,IGT and New-DM (1986-2009),轻度高血糖人群卒中和心梗风险已经增加,Cumulative incidence of stroke in NGT,IGT and New-DM (1986-2009),DM,IGT,NGT,DM/NGT: Age and sex adjusted 23-year follow-up hazard rate ratio 1.88 (95%CI 1.50-2.37),提前5年,12,前瞻性、 随机化研究，在大约1,400名1型糖尿病患者中比较常规降糖疗法和强化降糖疗法 A1c组间差异在干预期间达到并维持2% 平均随访期为6.5年 主要的心血管和外周血管事件发生率出现非显著下降，降幅为41%（95%置信区间: -10%68%）,DCCT Research Group. NEJM 1993; 329:977-986,糖尿病控制和并发症研究（DCCT）,Skyler JS. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25:243-254,控制血糖：HbA1c达标至关重要,DCCT：糖尿病并发症危险与HbA1c水平密切相关,糖化血红蛋白(%),年,DCCT,11,10,9,8,7,6,0,9,1,2,3,4,5,6,7,8,1,2,3,4,5,6,7,DCCT 结束,EDIC,常规治疗组转化为 强化治疗,DCCT. N Engl J Med 1993; 329:977986. EDIC. JAMA 2002; 287: 25632569.,DCCT/EDIC研究,EDIC研究结果二：视网膜病变,长期使用强化治疗的患者的视网膜病变的累积发生率较原使用常规治疗组降低62%（p0.001）,EDIC. JAMA 2002; 287:25639,常规治疗: 原DCCT使用常规治疗的患者 强化治疗: DCCT中已使用强化治疗的患者,EDIC,EDIC研究结果三：微量蛋白尿,EDIC. JAMA 2003; 290:21592167,EDIC,常规治疗: 原DCCT使用常规治疗的患者 强化治疗: DCCT中已使用强化治疗的患者,EDIC研究结果四：大血管并发症,DCCT/EDIC. N Engl J Med. 2005;353 (25): 2643-53.,常规治疗: 原DCCT使用常规治疗, 的患者 强化治疗: DCCT中已使用强化治疗的患者,长期使用强化治疗的患者的心血管是事件的风险较原使用常规治疗组降低42%,UKPDS 早期二甲双胍治疗的益处,UKPDS 早期血糖控制的益处,指南- 早治疗,早联合,早用胰岛素,早用胰岛素！,内容,糖尿病及降糖治疗与心血管疾病的关系 传统降糖药物与心血管疾病风险的关系 DPP-4抑制剂与心血管疾病风险的关系,2011年4月欧洲心脏学杂志： 评价不同胰岛素促泌剂对死亡和心血管风险影响的研究,胰岛素促泌剂对主要临床终点远期转归的影响尚不明确,一项在107806例患者中进行的，评价不同胰岛素促泌剂对死亡和心血管风险影响的研究,Schramm TK, et al. Eur Heart J. 2011 Apr 6,研究设计,入组人群 研究入组1997到2006年间107806例起始胰岛素促泌剂或二甲双胍单药治疗的丹麦T2DM患者(年龄20岁，没有使用过胰岛素单药及合并治疗)，其中9607例患者既往存在心肌梗死病史 研究方法 以3个月为一个区间，收集不同胰岛素促泌剂或二甲双胍的处方，如果某区间无处方量，则以之前最多3个有处方量的区间做参考 中位随访时间为3.3年,Schramm TK, et al. Eur Heart J. 2011 Apr 6,二甲双胍 格列美脲 格列齐特 格列本脲 格列吡嗪 甲苯磺丁脲 瑞格列奈,0.0,1.0,3.0,全因死亡风险比(95%CI),P值,0.007 0.32 0.031 0.002 0.02 0.91,有心肌梗死病史患者,全因死亡风险,+以二甲双胍为参照,Schramm TK, et al. Eur Heart J. 2011 Apr 6,1.30(1.08-1.57),0.85(0.61-1.17),1.34(1.03-1.75),1.58(1.19-2.09),1.46(1.06-2.01),1.15(0.68-1.98),二甲双胍 格列美脲 格列齐特 格列本脲 格列吡嗪 甲苯磺丁脲 瑞格列奈,0.0,1.0,3.0,心血管死亡风险比(95%CI),P值,高心血管风险患者*,0.02 0.87 0.03 0.02 0.009 0.75,心血管死亡风险,Schramm TK, et al. Eur Heart J. 2011 Apr 6,+以二甲双胍为参；高心血管风险是指有心肌梗死病史,二甲双胍 格列美脲 格列齐特 格列本脲 格列吡嗪 甲苯磺丁脲 瑞格列奈,0.0,1.0,3.0,复合终点风险比(95%CI),P值,高心血管风险患者*,0.03 0.04 0.50 0.008 0.04 0.69,心肌梗死、 卒中 和 心血管死亡 复合终点风险,Schramm TK, et al. Eur Heart J. 2011 Apr 6,+以二甲双胍为参照 *高心血管风险是指有心肌梗死病史,研究结论,与二甲双胍相比，常用的胰岛素促泌剂在伴较低和较高心血管风险的T2DM患者增加了死亡和心血管风险。,Schramm TK, et al. Eur Heart J. 2011 Apr 6,28,UKPDS研究1 (1998) 接受二甲双胍治疗的患者亚组中，心梗危险下降39%，总死亡率下降35% 在University Group糖尿病研究2（1970）中，磺酰脲类药物可导致心血管相关的死亡率升高 接受甲苯磺丁脲治疗的患者中，心血管原因死亡率（14.7%）大于接受安慰剂治疗的患者（10.2%），差异具有统计学显著意义（p = 0.005） 在汇总罗格列酮临床试验3（2007）的荟萃分析中，罗格列酮心血管事件的发生率增加 纳入分析的42项临床试验中，心肌梗死和心血管相关死亡的比数比分别为 1.43（95% CI 1.03-1.98，p=0.03）和 1.64（95% CI 0.98-2.74，p = 0.06）,UKPDS Study Group. Lancet 1998;352:854-865 Meinert CL et al. Diabetes 1970;19:789-830. Nissen SE and Wolski K. 2007 N Engl J Med 2007;356:2457-71,降糖药物对心血管疾病的影响,29,罗格列酮增加心血管疾病风险引发关注,“Rosiglitazone was associated with a significant increase in the risk of myocardial infarction and with an increase in the risk of death from cardiovascular causes that had borderline significance.”,Nissen et al. The New England Journal of Medicine 2007; 356:24,30,关注口服降糖药物与心血管疾病风险,“为了确定抗2型糖尿病新药物的 安全性，申办者必须证明该疗法 不会导致心血管风险过度增加。”,31,上市前申请：临床数据 2-3期心血管事件判断,新药申请可获批准的双侧95%置信区间上限1.3，可能不需要进行批准后研究,新药申请可获批准的双侧95%置信区间上限1.8，需要进行批准后研究,双侧95%置信区间上限1.8，新药申请不能获得批准,FDA要求对药物心血管安全性进行评估,内容,糖尿病及降糖治疗与心血管疾病的关系 传统降糖药物与心血管疾病风险的关系 DPP-4抑制剂与心血管疾病风险的关系 DPP-4抑制剂的降糖作用机制及疗效 GLP-1与DPP-4抑制对心血管疾病的影响,33,IR=免疫活性的. Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29：4652.,时间，分钟,IR胰岛素，mU/L,nmol/L,180,60,120,0,正常人群 （n=8）,2型糖尿病患者 （n=14）,时间，分钟,IR胰岛素，mU/L,nmol/L,180,60,120,0,口服葡萄糖负荷,静脉注射（IV）葡萄糖,肠促胰岛激素作用,2型糖尿病患者的 肠促胰岛激素作用减弱.,正常人群与2型糖尿病人群中的Incretin Effect,34,由回肠和结肠的L细胞释放 以葡萄糖依赖的方式刺激细胞释放胰岛素 抑制胃排空 减少食物摄入和降低体重 以葡萄糖依赖的方式抑制细胞释放胰高血糖素 临床前模型证实其有促进细胞恢复的作用,Meier JJ et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18：587606：Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26：29292940. Farilla L et al. Endocrinology. 2003;144：51495158.,GLP-1-肠促胰岛激素,35,*,*,*,*,*,*,*,*,*,N = 10（7M/3F）名2型糖尿病受试者,而胰高血糖素水平（最初受到抑制）升高。,随着血糖水平的下降，胰岛素分泌减少.,血糖水平随GLP-1（736 amide）输注而下降 1.2 pmol/kg/min，持续240 min.,*P0.05.,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,-30,0.0,0,30,60,90,120,150,180,210,240,-30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,-30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,2.5,5.0,7.5,10.0,12.5,15.0,17.5,0,50,100,150,200,250,300,350,0,5,10,15,20,25,0.0,50,100,150,200,250,300,0,10,20,30,40,50,60,胰高血糖素（pmol/L）,胰岛素（pmol/L）,葡萄糖（mmol/L）,葡萄糖（mg/dL）,胰岛素（mU/dL）,安慰剂 GLP-1（736 amide）,时间（分钟）,Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36:741744.,GLP-1 对胰岛素和胰高血糖素的效应依赖于血糖水平,36,E-,HA ,E-,-SS-,-SS-,-SS-,-SS-,-SS-,-SS-,DPP-4,活性,非活性,t1/2 1 min,二肽基肽酶 4（DPP-4）抑制,2019/8/31,37,可编辑,38,GLP-1 = 胰高血糖素样肽1：GIP = 葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽.,Brubaker PL，Drucker DJ Endocrinology 2004;145：26532659：Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3：365372： Buse JB et al. In：Williams Textbook of Endocrinology,11th ed. Philadelphia：Saunders：2008：13291389.,西格列汀（捷诺维）的双通道作用机制,西格列汀100mg 24h对DPP-4活性抑制率达97%,qd=daily. a Corrected for dilutional and assay effects from baseline vs time. Alba M et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):25072514.,健康人群单剂量研究 (n=6),西格列汀 100 mg qd,给药后时间（h）,0,1,2,4,6,8,12,16,24,DPP-4 抑制, %a,0,20,40,60,80,100,40,完整GLP-1,安慰剂,西格列汀 200 mg,0 1 2 3 4 5 6,24 25 26,0 1 2 3 4 5 6,24 25 26,30 20 10 0,40 30 20 10 0,小时,小时,GLP-1 （pg/mL）,OGTT 2 h,OGTT 24 h,所有患者（N=56）在2小时行OGTT 19名患者在24小时行OGTT,西格列汀对完整GLP-1 24小时浓度的效应,41,0,10,20,30,40,0,1,2,3,4,mcIU/mL,50,55,60,65,70,75,0,1,2,3,4,时间（小时）,pg/mL,血糖负荷,药物剂量,22%,12%,胰岛素,胰高血糖素,在2型糖尿病患者中进行的交叉研究,2个剂量组的AUC与安慰剂组相比，p 0.05,2个剂量组的AUC与安慰剂组相比， p0.05,N=56,西格列汀对胰岛素、 胰高血糖素和血糖偏移的效应,42,安慰剂对照单药治疗研究 安慰剂对照与二甲双胍的联合治疗研究 活性药物对照与二甲双胍的联合治疗研究 安慰剂对照与吡格列酮的联合治疗研究 安慰剂对照与磺酰脲类药物的联合治疗研究（加和不加二甲双胍） 安慰剂对照与二甲双胍/罗格列酮的联合治疗研究 安慰剂对照与胰岛素的联合治疗研究（加和不加二甲双胍） 在亚洲进行安慰剂对照的单药治疗研究,西格列汀临床研究： 主要的III期临床试验,43,9.2,9.0,8.8,8.6,8.4,8.2,8.0,7.8,0,6,12,18,时间（周）,HbA1c的改变，均数SE， %,FAS=全分析集; qd=每日一次; SE=标准误.,Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.,西格列汀 100 mg qd (n=339),安慰剂(n=169),组间差异 1.03% P0.001,亚洲患者单药研究： 西格列汀 (捷诺维)治疗18周HbA1c较基线的改变,44,FAS=全分析集; LSM=最小二乘均数.,Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.,1.0 (1.2 to 0.8),1.4 (2.0 to 0.7),1.6,1.4,1.2,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,总队列 基线HbA1c= 8.7% (n=339),亚组 基线HbA1c 10% (n=72),减去安慰剂后 HbA1c 改变， %,西格列汀 100 mg qd,按基线HbA1c分层的HbA1c较基线改变,中国患者联合二甲双胍研究： 西格列汀 (捷诺维)联合二甲双胍治疗显著降低HbA1c,第24周时的FAS人群/LOCF,A1C（%） 较基线的改变 （LS，95% CI）, = -0.88%；p0.001,CSR PN074（03/28/11）,基线水平较高者联合治疗后HbA1c下降更显著,第24周时的FAS人群/LOCF,A1c（%） 较基线的改变 （LS，95% CI）,（95% CI）,CSR PN074（03/28/11）,-,0,.,2,-,0,.,4,-,0,.,6,-,0,.,8,-,1,.,0,-,1,.,2,-,1,.,4,0,0,.,2,n,=,94,n,=,80,n,=,191,n,=,194,-,0,.,14,-,1,.,02,0,.,05,-,1,.,02,总体队列,A,1,c,8,.,4,%,-1.1% (-1.35,-0.77),聪明药 DPP4抑制剂的适应人群,内容,糖尿病及降糖治疗与心血管疾病的关系 传统降糖药物与心血管疾病风险的关系 DPP-4抑制剂与心血管疾病风险的关系 DPP-4抑制剂的降糖作用机制及疗效 GLP-1与DPP-4抑制对心血管疾病的影响,49,Ban et al; Circulation 2008,GLP-1受体：绿色 血管/心脏平滑肌：红色 细胞核：蓝色,肠系膜动脉 (中膜平滑肌细胞),微血管内皮； 冠状动脉平滑肌,心肌细胞,心内膜,GLP-1受体存在于心血管组织中,肠促胰岛激素对心血管系统的作用,血压 血脂 动脉粥样硬化 心肌细胞保护 心室功能,对象：日本17位合并轻度高血压的T2DM（收缩压130mmHg或舒张压 80mmHg） 药物：西格列汀 50mg qd 时间：6个月 SBP: 130.4mmHg降至 119.7mmHg,西格列汀有效降低2型糖尿病患者收缩压,Ogawa S et al. Tohoku J Exp Med. 2011;223(2):133-5,52,Tremblay et al, Diabetes Obes Metab; 2011,交叉研究 西格列汀 (100 mg/d) 或安慰剂治疗6周,空腹,餐后,肠促胰岛激素治疗改善心血管疾病危险因素： 改善T2DM患者的脂蛋白水平,GLP-1改善动脉粥样硬化斑块进展,Diabetologia. 2011 October; 54(10): 26492659.,动脉粥样(mm2) 硬化表面积,致动脉粥样硬化小鼠模型，分别连续泵入4周：生理盐水，活性GLP-1(7-36),GLP-1拮抗剂exendin(939) (Ex), 活性GLP-1(7-36)+GLP-1拮抗剂exendin(939) (Ex), 无活性的GLP-1(9-36)共6组，观察到应用活性GLP-1(7-36)可显著抑制动脉粥样硬化损伤和巨噬细胞侵润。,巨噬细胞侵润(%),动脉根部病变(%),动脉粥样硬化斑块,GIP改善动脉粥样硬化斑块进展,在致动脉粥样硬化小鼠模型中，分别连续泵入4周：生理盐水，活性GIP-1(1-42),GIP-1拮抗剂(Pro3) ,活性GIP-1(1-42)+GIP-1拮抗剂(Pro3),无活性的GIP-1(3-42)共6组，观察到应用活性GIP-1(1-42)可显著抑制动脉粥样硬化损伤和巨噬细胞侵润。,动脉粥样硬化斑块,动脉粥样(mm2) 硬化表面积,巨噬细胞侵润(%),动脉根部病变(%),55,对照,Sita,0,20,40,60,80,5mmol/l葡萄糖,11mmol/l葡萄糖,11mmol/l葡萄糖 +/- exendin 9-39,离体大鼠心脏 (缺血/再灌注处理),梗死危险区域比例 (%),Hausenloy et al, Heart (2010), abstract FC1,Vilda = vildagliptin维格列汀 (体内2周预处理) Sita = sitagliptin西他列汀 (体内2周预处理) Exendin 9-39 = 一种GLP-1受体拮抗剂,Vilda,*,*,对照,Sita,Vilda,Vilda + ex9-39,Vilda,Sita + ex9-39,Sita,*,*,体外试验显示： 通过GLP-1依赖机制，经DPP-4抑制剂预处理可以缩小心肌梗死范围,DPP-4基因敲除小鼠心梗面积缩小且生存率明显提高,Meghan Sauve, et al.Genetic Deletion or Pharmacological Inhibition of Dipeptidyl Peptidase-4 Improves Cardiovascular Outcomes After Myocardial Infarction in Mice. Diabetes 59:10631073, 2010,LAD:左前降支， Dpp4+/+ Dpp4基因未敲除小鼠，Dpp4-/- Dpp4基因敲除小鼠,57,Sokos et al, J Cardiac Fail 2006,除标准治疗外，再皮下注射GLP-1 治疗5周(2.5 pmol/kg/min sc),GLP-1 改善慢性心衰患者的左室功能,58,Read et al; Circ Cardiovasc Imaging 2010,通过 2-D 心超评估 药物/安慰剂在 t = -2小时给予 (75g 口服葡萄糖在试验开始之前 t=0小时给予，以刺激内源性 GLP-1),西格列汀提高冠心病患者心肌对多巴酚丁胺负荷的反应性，减轻心肌顿抑对其心脏收缩力的影响,59,DPP-4 抑制剂不改变体重,4 2 0 -2 -4,Bergenstal et al, Lancet 2010,在二甲双胍基础上加用 基础体重 88 kg,肠促胰岛激素治疗改善心血管疾病危险因素 不增加2型糖尿病患者体重,DPP-4抑制剂安全性荟萃分析证实心血管安全性,Major CV Events,Odd Ratio, 95% Confidential Intervals,Current Medical Research & Opinion Vol. 27, No. S3, 2011, 5764,(53个研究，33,881例患者),2011年Meta分析,61,临床前期研究提示 GLP-1 可能有心脏保护作用 (eg. Nikolaidis et al, Circulation 2004; Bose et al Diabetes, 2005; Noyan-Ashraf et al, Diabetes 2009; Sauv et al, Diabetes 2010) 临床研究提示 GLP-1 可能改善心血管功能 (eg. Sokos et al, J Cardiac Fail 2006) 肠促胰岛激素治疗使血压有适当的下降 (eg. Klonoff et al, Curr Med Res Opin 2008; Garber et al, Lancet 2009; Mistry et al, J Clin Pharmacol 2008; Nathwani et al, ADA 2006, 474-P) 肠促胰岛激素治疗对血脂有适当改善 (eg. Klonoff et al Curr Med Res Opin 2008; Matikainen et al, Diabetologia 2006) 体重下降 (肠促胰岛激素类似物; eg. Klonoff et al, Curr Med Res Opin 2008; Garber et al, Lancet 2009) 或体重不变 (DPP-4抑制剂; eg. Goke et al, Horm Metab Res 2008; Nauck et al, Diabetes Obes Metab 2007) 在临床试验中, 总的心血管事件发生率有下降 (eg. Williams-Herman; BMC Endocr Disord. 2008; Kothny et al EASD 2008, poster 915; Frederich et al; Postgrad Med, 2010),总结 肠促胰岛激素治疗是否改善 2型糖尿病的心血管疾病危险因素？,TECOS: 评价西格列汀的心血管结局研究。2008年12月启动至第一次出现复合CV结果的时间（14000 例患者；记录CV疾病；4 年或直到出现13000个主要终点) EXAMINE: 阿格列汀与标准治疗在患有2型糖尿病和急性冠脉综合征的患者中比较心血管结局研究。2009年09月启动至首次出现主要心血管事件的时间（5400例急性冠脉综合征患者；5年） SAVOR: 沙格列汀治疗糖尿病心血管事件的评估。2010 年05月启动评价对主要心血管事件的效应（12 000例高CV风险患者；5年研究） CAROLINA: 利格列汀的心血管安全性研究。2010年11月启动；活性对照剂（格列美脲）至首次出现主要心血管事件的时间（6 000高CV风险的患者；5年）,DPP-4抑制剂的心血管疾病终点研究,谢谢,64,多重风险因素干预试验 (MRFIT): 糖尿病对心血管疾病死亡率的影响,Stamler J et al. Diabetes Care. 1993;16:434-444.,无 仅有一个 仅有两个 三个都有,危险因素的