课件：胰岛素依赖性糖尿病.ppt

第三十七章 胰岛素及其他降血糖药,糖尿病,含义：糖尿病是一组由多种环境因素和遗传因素综合作用而导致的常见的代谢内分泌病。 血糖浓度主要由胰岛素调节， 胰岛素是胰腺B细胞分泌的一种激素，当它分泌过少或是对抗其作用的因素过多时就会导致血糖增多、尿糖阳性等一系列病理变化。进而引起脂肪和蛋白质代谢紊乱性疾病。 糖尿病属中医“消渴”范畴。 分型： 胰岛素依赖型I型 IDDM（Insulin-dependent diabetes mellitus） 胰岛素绝对缺乏 非胰岛素依赖型型 NIDDM （non-Insulin-dependent diabetes mellitus） 胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗,概 述,糖尿病的类型,1型： 胰岛素依赖性糖尿病(insulin- dependent diabetes mellitus, IDDM) 2型：非胰岛素依赖性糖尿病(non- insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM),胰岛B细胞破坏 胰岛素绝对缺乏,胰岛素抵抗： 外周组织对胰岛素的反应降低,1型糖尿病 IDDM 起病较急，多见于小儿及青少年，血浆胰岛素及c肽水平低，服糖刺激后分泌仍呈低平曲线，治疗须依赖胰岛素，胰岛细胞抗体往往阳性。,型糖尿病 NIDDM 起病较慢，典型者多见于成年人及中老年人，血浆胰岛素相对降低，糖刺激后呈延迟释放，胰岛细胞抗体不增高，胰岛素受体往往不敏感。,不少患者首先表现为并发症的症状： 如患疮疖痈肿、尿路感染、胆囊炎、结核病、 糖尿病性视网膜病变、白内障、动脉硬化、冠心病、 脑血管病变、肾脏损害、周围神经病变、酮症酸中毒、 或高渗昏迷等。,临床表现,糖尿病是一种综合征,典型症状：三多一少,多饮、多食、多尿，体重减轻（消瘦）乏力等。,胰岛素,对心血管系统的影响,(一) 糖尿病血管病变 (二) 糖尿病性心脏病 (三) 糖尿病性肢端坏疽,微血管病: 糖尿病视网膜病，糖尿病肾病 大血管病变: 动脉粥样硬化,冠状动脉疾病: 心肌缺血，心肌梗死 心脏自主神经病: 心动过速 心肌病: 充血性心力衰竭,1有糖尿病症状，任何时间血糖11.1mmol/L(200mg/d1)， 或空腹血糖7.8mmol/L(140mgd1)。,诊断,2.有糖尿病症状而血糖未达上述标准，进行75g口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，2小时血糖11.1mmol/L(200mg/d1)。,3如无糖尿病症状，除上述标准外须另加一项标准，即OGTT 1小时血糖11.1mmol/L（200mg/d1)，或另一次OGTT 2小时血糖11.1mmol/L (200mg/d1)， 或另一次空腹血糖7.8mxml/L (140mg/dl)。,预防与调护,1注意卫生宜教，使病人了解糖尿病常识。学会掌握饮食治疗的方法。 2学会做尿糖测定及使用降糖药的注意事项，型糖 尿病患者尤应学会注射胰岛素技术。 3生活有规律，注意个人卫生，防止各种感染。 4坚持体育活动。 5长期坚持饮食治疗。每日总热量按每千克体重为 2540千卡热量计算。碳水化合物约占60，蛋白 质占15，脂肪占25；多食粗纤维及维生素高 的食物。,糖尿病治疗目标：,降低血糖，纠正代谢紊乱； 保持正常体力，维持正常体重； 控制症状，预防、减少并发症发生、发展，降低死亡率。,概 述,治疗糖尿病的药物,胰岛素 胰岛素增敏剂 磺酰脲类 双胍类 -葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖、伏格列糖 餐时血糖调节剂 瑞格列奈 苯甲酸类衍生物,概 述,糖尿病治疗方法及展望,型糖尿病 普通胰岛素替代疗法 (猪、牛胰岛素注射) 普通胰岛素结构改造 (猪胰岛素链第30 位的丙氨酸用苏氨酸代替) 重组DNA技术 (利用大肠杆菌合成胰岛素) 胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素 分泌功能 （异种胰岛细胞、细胞系、非胰岛细胞等）,概 述,型糖尿病 控制饮食 药物治疗 常用药物种类 磺酰脲类 双胍类 -葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮） 餐时血糖调节剂（瑞格列奈） 胰岛素治疗,概 述,胰岛素的结构 分子量为5808Da的酸性蛋白质 由两条多肽链以二硫键共价相连 A链有21个氨基酸残基 B链有30个氨基酸残基。,第一节 胰岛素,胰岛素的来源,动物提取： 猪、牛胰岛素 生物合成人胰岛素 半合成人胰岛素,按药效时间长短分类 (第8版 P350) 1、短效（正规胰岛素） regular insulin 静脉、皮下 可用于急救 2、中效（低精蛋白锌胰岛素，NPH； 珠蛋白锌胰岛素，GZI） 3、长效（精蛋白锌胰岛素，PZI） 4、单组分胰岛素: (预混)短效中效预先混合注射,（1）速效胰岛素：如正规胰岛素等；其共同特点是：溶解度高；可静脉注射，适用于重症糖尿病初治及有酮症酸中毒等严重并发症者；皮下注射起效迅速，作用时间短。 （2）中效胰岛素 （3）长效胰岛素：如精蛋白锌胰岛素由超量鱼精蛋白锌吸附短效胰岛素形成的缓释剂，近乎中性，注射后逐渐释出胰岛素，46h起效，高峰浓度在420h，作用持续2436h。但不能静脉给药，因精蛋白有抗原性，且可在注射局部生成不溶物。 （4）单组分胰岛素：由结晶胰岛素经层析，再经离子交换树脂处理而得，纯度大于99%。单组分牛胰岛素仍有一定抗原性。用过普通胰岛素的病人改用McI后体内胰岛素抗体可逐渐减少，胰岛素的需要量也同时降低。,口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药 皮下吸收快 代谢快，t1/2仅为9-10分钟， 但作用可维持 数小时 主要在肝、肾灭活 经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解 延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。 用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.3）； 加入微量锌使制剂稳定 中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射,【体内过程】,【药理作用 】,2.促进糖原合成和贮存 （增加去路，减少来源）血糖 增加去路 增加葡萄糖转运 加速氧化和酵解 促进糖原合成贮存 减少来源 抑制糖原分解和异生。,促进钾离子转运：激活Na+-k+- ATP酶，K+内流增加，胞内K+浓度增加。,1. 促进脂肪合成，分解减少，脂肪酸和葡萄糖转运增加， 使葡萄糖利用增加，游离脂肪酸（ FFA ）、酮体生成减少。,3.增加氨基酸的转运和核酸、蛋白质合成，抑制蛋白质分解,4. 加快心率，心肌收缩力增加，肾血流量减少,胰岛素受体（ InsR）,胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物 两个13kD的-亚单位 两个90kD的-亚单位 -亚单位在胞外，含胰岛素结合部位 -亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含 酪氨酸蛋白激酶（TPK）。,作用机制假说 胰岛素诱导第二信使形成 胰岛素与InsR -亚单位结合，激活-亚单位的自身磷酸化，激活-亚基上的酪氨酸蛋白激酶（TPK），导致活性蛋白的磷酸化，进而产生生物效应 使葡萄糖转运蛋白从胞内分布到胞膜，促进葡萄糖转运蛋白的合成及转运活性，加速葡萄糖的转运,1. IDDM 唯一药物 特别是胰岛功能基本丧失的幼年型糖尿病，需终生治疗 2. NIDDM 饮食、口服降血糖药未能控制者 3. 糖尿病急性的严重并发症 酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷 4. 糖尿病伴有合并症 合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术等各型糖尿病 5. 细胞内缺钾 胰岛素+Glu（葡萄糖）+KCl（GIK）可促进K+内流 ，并提供能量。可用于防治心梗时的心律失常。,【临床应用】,胰岛素缺乏，糖代谢障碍，脂肪代谢增强，使酮体生成增加，电解质紊乱，严重失水，引起循环障碍，肾衰，出现昏迷。,胰岛素缺乏，糖代谢障碍，高血糖导致大量排尿，导致血浆高渗而昏迷,2019/8/31,24,可编辑,其它含胰岛素的制剂,极化液 由胰岛素、葡萄糖与KCl组成 纠正胞内缺K+ 提供能量，减少缺血心肌中的游离脂肪酸(FFA)，防治心率失常 能量合剂 由胰岛素、ATP与辅酶A组成 用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰,【不良反应】,1、低血糖反应： 血糖 2.77mmol/L 致死 及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖(2040ml) 注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷 2、过敏反应：异体蛋白进入人体所致 制剂纯度低 3、胰岛素抵抗 4、局部反应：脂肪萎缩,发生：胰岛素剂量过大、未按时进餐、肝肾功能不全、升血糖反应有缺陷者。 早期症状表现 短效制剂饥饿感、心跳加快、出汗、焦虑、震颤等，严重者引起昏迷、惊厥及休克，甚至脑损伤及死亡； 长效胰岛素以头痛和精神、运动障碍为主要表现。 预防及缓解措施：应教会病人熟知反应症状，以便及早发现和进餐，或饮用糖水等。 抢救：严重者应立即静脉注射50%葡萄糖。,胰岛素耐受性 胰岛素抵抗 (insulin resistance, INR),定义：病人血中胰岛素含量正常或高于正常， 但其生物效应明显降低。 (机体对胰岛素敏感性降低称为胰岛素耐受性.),第二节 口服降血糖药,与胰岛素的区别:,该类药可口服，使用方便; 作用弱而慢 仅适用于轻、中型糖尿病，不能完全取代胰岛素。,口服降血糖药是2型糖尿病的主要治疗手段 常用的口服降血糖药物有：,胰岛素增敏剂； 磺酰脲类； 双胍类； -葡萄糖苷酶抑制剂； 餐时血糖调节剂等,一、磺酰脲类 （胰岛素分泌促进药）,第一代：甲苯磺丁脲 D860 （甲糖宁）、氯磺丙脲 第二代：格列本脲（优降糖） 格列吡嗪 格列美脲 作用增强十至上百倍 第三代：格列齐特（达美康） 兼有改变血小板功能,【体内过程】,口服易吸收 血浆蛋白结合率很高 t1/2:氯磺丙脲最长（36h），甲苯磺丁脲最短，作用最弱 主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出,【药理作用及作用机制】,1、降血糖作用 机制： 刺激胰岛B细胞释放胰岛素（主要作用） 降低血清糖原水平 增加胰岛素与靶组织的结合能力 特点： 仅对胰岛功能尚未完全丧失者有效 对正常人和糖尿病患者都有降血糖作用,刺激胰岛素释放：药物与磺酰脲类受体结合阻滞ATP敏感的钾通道阻止钾外流细胞膜去极化电压依赖性钙通道开放胞外钙内流触发胞吐作用胰岛素释放,2、对水排泄的影响 氯磺丙脲：促进ADH分泌，抗利尿作用 3、对凝血功能的影响 第三代磺酰脲类（格列齐特） 抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，恢复纤溶酶原的活力,【药理作用及作用机制】,抗利尿激素,【临床应用】,1、糖尿病 胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病 （饮食控制无效的轻、中型患者） 对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量 2、 尿崩症 氯磺丙脲：促进ADH分泌,【不良反应】,皮肤过敏 胃肠道反应 中枢神经系统症状 粒细胞减少，黄疸及肝损害 持久性低血糖,不良反应 以氯磺丙脲多见,二、双 胍 类,甲 福 明（二甲双胍、降糖片） 苯乙福明（苯乙双胍、降糖灵） 作用机制 促进脂肪组织摄取葡萄糖 抑制肠道对葡萄糖的吸收 抑制胰高血糖素释放 作用特点 不影响正常人血糖 对胰岛功能完全丧失者仍有效,常用,临床应用 轻症糖尿病，肥胖病人 不良反应 乳酸性酸血症及酮尿 苯乙双胍（70年后弃用） 目前欧、美等国家已禁用双胍类药物。,药理作用 改善胰岛素抵抗、降低高血糖 合用药效果显著 改善脂肪代谢紊乱 对型糖尿病血管并发症的防治作用 改善胰岛B细胞功能,三、胰岛素增敏剂 (针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性),药 物 噻唑烷酮类化合物 （罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮等）,PPAR-激活后可通过以下机制发挥降糖作用：增加骨骼肌胰岛素受体数量，增强胰岛素的信号传递，促进葡萄糖的摄取和转运；增加脂肪细胞数量，使前脂肪细胞转变为对胰岛素敏感的小脂肪细胞；抑制脂肪分解，增加脂肪合成，从而降低游离脂肪酸（free fatty acids，FFA）水平，FFA的减少可减轻胰岛素抵抗及其对胰岛细胞毒性作用；降低与胰岛素抵抗有关的脂肪细胞因子的表达，如TNF-、瘦素（leptin）、抵抗素（resistin）、白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）和白细胞介素-6（IL-6），改善胰岛素抵抗；增强胰岛细胞功能，增加胰岛的面积、密度和胰岛中胰岛素的含量，减轻细胞衰竭。,作用机制 竞争性激活过氧化物酶增殖体受体（PPAR-）,调节胰岛素反应性基因的转录,临床应用 产生胰岛素抵抗的糖尿病病人 型糖尿病 不良反应 嗜睡、水肿、血液稀释、肌肉及骨骼痛、头痛、消化道症状、上呼吸道感染 曲格列酮明显肝毒性,阿卡波糖(acarbose） （新型口服降糖药） 作用 抑制 -葡萄糖苷酶，降低病人餐后血糖 机制 能竞争性的抑制小肠上皮刷状缘 -葡萄糖苷酶，使淀粉类分解为麦芽糖进而转化为葡萄糖的速度减慢，减少葡萄糖的吸收，从而降低餐后血糖。 应用 其它药不理想的轻症患者，单独应用或与其他降糖药合用，降低餐后血糖及糖化血红蛋白（HbA1C） 不良反应 胃肠道症状,四、-葡萄糖苷酶抑制剂,瑞格列奈,一种新型促胰岛素分泌药，被称为“膳食葡萄糖调节剂”,机制：非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，本品与胰岛B细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭，B细胞去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌，其作用快于磺酰脲类，故餐后降血糖作用较快。,应用：用于饮食控制及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病（非胰岛素依赖性）患者。降低2型糖尿病病人与饮食有关的血糖浓度。 瑞格列奈片可与二甲双胍合同。与各自单独使用相比，二者合用对控制血糖有协同作用。,一、胰高血糖素样肽-1激动剂,胰高血糖素样肽-1（ GLP-1 ）激动剂依克那肽是长效GLP-1受体激动剂。通过长效激动GLP-1受体，在不引起低