课件：乳腺癌辅助化疗的规范与进展.pptx

乳腺癌辅助化疗的 规范与进展,福建省肿瘤医院 乳腺内科 刘 健 20141121.厦门质控会议,刘 健 省政协常委、主任医师、硕士生导师、省保健委专家,国家卫生计生委合理用药专家委员会乳腺肿瘤组 秘书 福建省红十字会大病救助基金监委会 副主任 福建省抗癌协会乳腺癌专业委员会 副主任委员 中国医师协会乳腺疾病专家培训委员会 常务委员 中国临床肿瘤学会 执行委员 中国老年学会老年肿瘤专业委员会 执行委员 CSCO抗肿瘤药物安全管理专家委员会 委员 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员 中华医学会乳腺学组 委员 中华预防医学会乳腺学组 委员 医学参考（乳腺癌频道） 常务编委 欧洲肿瘤年鉴中文版（乳腺癌） 编委 中华外科内分泌杂志 编委 中华肿瘤防治杂志 编委 临床肿瘤学杂志 编委 肿瘤学杂志 编委,福建省肿瘤医院 乳腺内科,与台湾乳房医学会签订 海峡两岸乳腺癌防治合作协议,福建省肿瘤医院乳腺内科是 全国乳腺癌八大培训基地之一,乳腺癌患者康复指导 -粉红丝带俱乐部,乳腺肿瘤学 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 2013年版,编委名单 乳腺癌诊治指南与规范（2013版） 中国抗癌协会,2013年乳腺癌关注月启动仪式 10月26日在福州举行,乳腺癌曾经是一种器官病， 现在是一组基因病,Albain KS, et al. Presented at 2013 St. Gallen.,乳腺癌药物治疗发展史,一项评价123项随机研究100000例早期乳腺癌妇女不同多药化疗方案间疗效长期结果的荟萃分析,EBCTCG. Lancet 2012; 379:432-444.,分类治疗,氮芥,乳腺癌是一种高度异质性的肿瘤,无效+无毒,有效+有毒,有效+无毒,无效+有毒,传统治疗,传统模式：主要依据肿瘤病理学类型、临床分期等。 现代模式：分子分型结合风险评估，寻找治疗靶点、预后判断和疗效预测，正在不断发展和优化。,Walgren RA,et al.J Clin Oncol. 2005;10;23(29):7342-9.,St.Gallen理念的转变 : 从关注风险度到重视敏感性,*Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2005; 16:1569-1583. Modified from Piccart, M. PSABCS 2005.,乳腺癌治疗模式的转变,一种病，相同疗法,寻找靶点，分类治疗,肿瘤特征 ER/PR状态 HER2状态 组织学 Ki-67 淋巴结状态 21基因 70基因,患者特点 年龄 身体状况 (ECOG评分) 伴发症 (有无心血管疾病等) 治疗意愿,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2013; 24:2206-2223. Senkus E, et al. Ann Oncol 2013; 24(Suppl 6):vi7-vi23.,国外乳腺癌指南,国内乳腺癌规范与指南,乳腺癌诊疗规范（2011年版） 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会诊治指南与规范（2013）,百家争鸣 博采众长,您选择的正确与否 或许是生与死的抉择,乳腺癌诊疗规范（2011年版） 术后辅助化疗,对患者基本情况（年龄、月经状况、血常规、重要器官功能、有无其它疾病等）、 肿瘤特点（病理类型、分化程度、淋巴结状态、HER-2及激素受体状况、有无脉管瘤栓等）、治疗手段（如化疗、内分泌治疗、靶向药物治疗等）进行综合分析，若接受化疗的患者受益有可能大于风险，可进行术后辅助化疗。,乳腺癌诊疗规范（2011年版） 辅助化疗适应证,1）腋窝淋巴结阳性； 2）对淋巴结转移数目较少（13个）的绝经后患者，如果具有受体阳性、HER2阴性、肿瘤较小、肿瘤分级级等其它多项预后较好的因素，或者患者无法耐受或不适合化疗，也可考虑单用内分泌治疗； 3）对淋巴结阴性乳腺癌，术后辅助化疗只适用于那些具有高危复发风险因素的患者（患者年龄35岁、肿瘤直径2cm、分级级、脉管瘤栓、HER2阳性、ER/PR阴性等）；,乳腺癌诊疗规范（2011年版） 辅助化疗方案,1）首选含蒽环类药物联合化疗方案，常用的有：CAF/CEF 、AC； 2）蒽环类与紫杉类药物联合化疗方案，如TAC（T多西他赛）； 3）蒽环类与紫杉类序贯方案，如ACT/P（P紫杉醇）或FECT； 4）老年、较低风险、蒽环类禁忌或不能耐受的患者可选用非蒽环类联合化疗方案，常用的有CMF；,（C环磷酰胺、A阿霉素、E表阿霉素、F氟脲嘧啶）,乳腺癌诊疗规范（2011年版） 辅助化疗注意事项,1）不同化疗方案的周期数不同，一般为4、6和8个周期。若无特殊情况，不建议减少周期数和剂量，否则影响疗效。化疗期间严密的全程管理是最重要保证。 2）辅助化疗不与三苯氧胺或术后放射治疗同时进行； 3） 70岁以上患者需个体化考虑辅助化疗；育龄妇女进行妊娠试验，确保不在妊娠期进行化疗。化疗期间避孕； 4）所有化疗患者均需要先行签署化疗知情同意书。,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 诊治指南与规范（2013） 中国癌症杂志2013年第23卷第8期,乳腺筛查指南 乳腺X线检查和报告规范 乳腺超声检查和报告规范 乳腺MRI检查和报告规范 影像引导下的乳腺组织学活检临床指南 乳腺癌术后病理诊断报告规范 浸润性乳腺癌保乳治疗临床指南 乳腺癌前哨淋巴结活检临床指南 乳腺癌全乳切除术后放射治疗临床指南,中国抗癌协会 乳腺癌诊治指南与规范（2013版）,乳腺癌术后辅助全身治疗临床指南 乳腺癌新辅助化疗临床指南 晚期及复发乳腺癌解救性全身治疗临床指南 终末期乳腺癌姑息性治疗临床指南 乳腺癌患者康复治疗共识 乳房重建与整形临床指南 乳腺导管原位（内）癌治疗指南 Her-2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识 乳腺癌局部和区域淋巴结复发临床诊治指南 乳腺癌骨转移的临床诊治指南,乳腺癌诊治指南与规范（2013版） 风险评估,乳腺癌诊治指南与规范（2013版） 低度风险,淋巴结阴性，同时具备以下6条： 病灶大小（pT）2cm 分级1级a 瘤周脉管未见肿瘤侵犯b ER和/或PR 表达 Her-2/neu 基因没有过度表达或扩增c 年龄35岁 注解 a：组织学分级/核分级 b：瘤周脉管侵犯存在争议，它只影响腋淋巴结阴性的患者的危险度分级；但并不影响淋巴结阳性者的分级。 c：Her-2的测定必须是经由严格质量把关的免疫组化或FISH法、CISH法。,淋巴结阴性：至少具备以下6条之一： 标本中病灶大小（pT）2cm， 或 分级 2-3级 或 有瘤周脉管肿瘤侵犯 或 ER和PR缺失 或 Her-2基因过度表达或扩增 或 年龄35岁 淋巴结1-3个阳性 未见Her-2过度表达和扩增 且ER和/或PR表达,乳腺癌诊治指南与规范（2013版） 中度风险,乳腺癌诊治指南与规范（2013版） 高度风险,淋巴结1-3个阳性 Her-2过度表达或扩增 或ER和PR缺失 4个阳性,乳腺癌诊治指南与规范（2013版） 分子分型,乳腺癌诊治指南与规范（2013版） 分类治疗原则,乳腺癌诊治指南与规范（2013版） 辅助化疗的适应症,肿瘤2cm 淋巴结+ HR- HER2+ G3,乳腺癌诊治指南与规范（2013版） 辅助化疗的禁忌证,妊娠早、中期女性患者，应慎重选择化疗 年老体弱且伴有严重内脏器质性病变患者。,乳腺癌诊治指南与规范（2013版）辅助化疗方案,不含H,TAC ddAC-P AC-P/T TC AC/EC FAC CMF ddA-T-C FEC-T/P,含H,AC-PH ddAC-PH TCH TH-FEC AC-TH PH-FECH（新辅助）,乳腺癌诊治指南与规范（2013版）治疗前准备,首次化疗前应充分评估患者的脏器功能，检测方法包括血常规、肝肾功能、心电图等。以后每次化疗前应常规检测血常规和肝肾功能；使用心脏毒性药物前应常规做心电图和(或)左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)测定；其他检查应根据患者的具体情况和所使用的化疗方案等决定。 育龄妇女应妊娠试验阴性并嘱避孕。 签署化疗知情同意书。,乳腺癌诊治指南与规范（2013版） 注意事项,不建议减少化疗的周期数。 首次给药剂量不得低于推荐剂量的85%，每个辅助化疗方案仅允许剂量下调2次，每次可以下调20%25%。 化疗结束后再开始内分泌治疗和/或放疗。 蒽环类药物有心脏毒性，使用时须评估LVEF，至少每3个月1次。如果患者使用蒽环类药物期间发生有临床症状的心脏毒性、或无症状但LVEF45%亦或较基线下降幅度超过15%，应先停药并充分评估患者的心脏功能，后续治疗应慎重。,2014ASCO主题 科学与社会,2014年ASCO 激素受体阳性乳腺癌女性辅助内分泌治疗临床指南,绝经前/围绝经期确诊为激素受体阳性乳腺癌的女性，应该接受他莫西芬5年的辅助内分泌治疗，而后根据绝经状态给予额外治疗。如果是绝经前，应该接受持续他莫西芬一共10年的治疗。如果是绝经后，应该提供持续他莫西芬一共10年治疗，或者芳香酶抑制剂（AI），辅助内分泌治疗周期共长达10年 绝经后确诊为激素受体阳性乳腺癌女性应该接受以下方案中的一种辅助内分泌治疗：他莫西芬10年治疗；芳香酶抑制剂5年治疗；他莫西芬5年后转向芳香酶抑制剂5年；或者他莫西芬23年并转向芳香酶抑制剂长达5年。 绝经后和对他莫西芬或者芳香酶抑制剂不能耐受的女性，应提供一种替代型的辅助内分泌治疗。如果已经接受芳香酶抑制剂，但是在不满5年中途停止治疗，也许可以给予他莫西芬总共5年的治疗。如果已经接受23年的他莫西芬治疗，应该接受芳香酶抑制剂长达5年的治疗，即辅助内分泌治疗总共维持时间长达78年。,2014ASCO 晚期HER2阳性乳腺癌系统治疗临床实践指南,一般推荐 除了高度选择性雌激素受体阳性和孕激素受体阳性和HER2阳性患者，临床医生应 该推荐以HER2靶向治疗为基础的联合一线治疗；对于此类患者，内分泌治疗也可单纯使用。（type =基于证据；证据质量高；推荐力度强） 对于一线HER2靶向治疗期间或之后出现疾病进展的患者，临床医生应该推荐以 HER2靶向治疗为基础的二线治疗。（type =基于证据；证据质量=高；推荐强调=强） 对于二线治疗或更大的HER2靶向治疗期间或之后出现疾病进展的患者，临床医生 应该推荐三线治疗或以更大的HER2靶向治疗为基础的治疗。（type =基于证据；证据质量=中等；推荐强度=中等。）,具体方案 临床医生应该推荐曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和紫杉烷进行一线治疗，除非患者有紫杉烷类化合物禁忌症。（type =基于证据；证据质量=高；推荐强度=强） 对于一线HER2靶向治疗后出现疾病进展的患者，临床医生应该推荐 ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla) 进行二线治疗。（type =基于证据；证据质量=高；推荐强度=强） 对于二线治疗或更大的HER2靶向治疗期间或之后出现疾病进展且并未接受ado-trastuzumab emtansine治疗的患者，临床医师应提供ado-trastuzumab emtansine治疗。（type =基于证据；证据质量=高；推荐强度=强） 对于二线治疗或更大的HER2靶向治疗期间或之后出现疾病进展且并未接受帕妥珠单抗治疗的患者，临床医生应提供帕妥珠单抗治疗。（type =非正式的共识；证据质量=不充分；推荐力度=弱） 二线治疗或更大的HER2靶向治疗期间或之后出现疾病进展且已接受帕妥珠单抗和ado-trastuzumab emtansine治疗的患者，临床医师应推荐三线或以更大的HER2靶向治疗为基础的治疗。治疗选项包括拉帕替尼联合卡培他滨以及其他化疗，曲妥珠单抗，拉帕替尼（Tykerb），和曲妥珠单抗，或激素治疗（雌激素受体阳性和/或孕激素受体阳性患者）。没有足够的证据推荐一个方案取代另一个。（type =非正式的共识，证据质量=不充分，推荐强度=弱）,化疗时间：对于接受HER2靶向治疗联合化疗的患者，在毒性表现和未出现进展的前提下，化疗应该持续大约4到6个月（或更长）和/或持续至出现最大缓解时。当化疗终止时，临床医生应该继续提供HER2靶向治疗；在出现进展或不可接受的毒性事件之前，不应该更改化疗方案。（type=基于证据；证据质量=中等；推荐强度=中等） 对于接受曲妥珠单抗辅助治疗的患者 对于基于曲妥珠单抗的辅助治疗完成后不足12个月即复发的患者，临床医师应遵 循推荐提供以HER2靶向治疗为基础的二线治疗。（type =基于证据；证据质量=中等；推荐强度=中等） 对于基于曲妥珠单抗辅助治疗完成后超过12个月发生复发的患者，临床医生应遵循 基于HER2靶向治疗的一线治疗。type =基于证据；证据质量=高；推荐强度=强,内分泌治疗 对于激素受体阳性和HER2阳性患者，医生可建议： HER2靶向治疗加化疗。（type =基于证据；证据质量=高；推荐强度=强） 内分泌治疗联合曲妥珠单抗或拉帕替尼（对于选择性患者）。（type =基于证据； 证据质量=高；推荐强度=中等） 单纯内分泌治疗（对于选择性患者）。（type =基于证据；证据质量=中等；推荐强 度=弱） 对于那些已经开始接受HER2阳性靶向治疗联合化疗的患者，当化疗结束和/或肿瘤 出现进展时临床医生可以在HER2靶向治疗的基础上添加内分泌治疗。（type =非正式的共识；证据质量=不充分；推荐力度=弱） 在特殊情况下，如低疾病负担，存在合并症（如充血性心力衰竭者不适用HER2靶 向治疗等），和/或存在长期无病间隔时间，临床医生可以提供单纯一线内分泌治疗。（非正式共识；证据质量=中等；推荐强度=弱）,2014 ASCO HER2阳性晚期乳腺癌脑转移瘤患者管理建议指南,对于预后良好的患者，根据肿瘤的大小、转移灶的数量、能否手术切除和症状的不同，推荐应用手术治疗和/或放疗。 对于预后较差的患者，可以选择的治疗方法包括：手术、全颅脑放疗和对脑转移的治疗有一定活性的系统治疗（例如拉帕替尼和卡培他滨）。 可以选择对症支持治疗、参与临床试验和/或姑息治疗。,对于生存预后良好和单侧脑转移患者，根据转移灶的大小，可切除性和症状，可供选择的治疗选项包括手术与术后放疗、立体定向放射外科治疗、全脑放疗（加或不加立体定向放射外科治疗）、分次立体定向放射治疗、立体定向放射外科治疗（加或不加全脑放疗）。治疗后，可每2到4个月进行一次成像检查以监测局部和远端脑衰竭。 对于生存预后良好和有限转移（2到4粒转移灶）患者，治疗选项包括对有症状病灶予以切除（S）加术后放疗，其他较小的病变可使用立体定向放射外科治疗，全脑放疗（加或不加立体定向放射外科治疗），立体定向放射外科治疗（加或不加全脑放疗）；对于直径大于3到4厘米的病灶可采用分次立体定向放射治疗。而对于直径小于3到4厘米的转移灶，可采用切除加术后放疗。对于其他病变，则根据可切除性和症状进行选择。 对于弥漫性疾病/广泛转移性患者，预后更为有利的患者及有软脑膜脑转移症状的患者，可提供全脑放疗。 对于预后不良的患者，治疗选项包括全脑放疗、最佳支持治疗和姑息治疗等。 对于初始放疗后颅内转移患者，根据初始治疗的结果可选择的治疗方案包括立体定向放射治疗、外科手术、全脑放疗、全身治疗试验、入组临床试验等。对于弥漫性复发患者，还可以选择最佳支持治疗。 对于诊断为脑转移时全身性疾病并无进展的患者，不应变更系统治疗方案。 对于诊断为脑转移时全身性疾病出现进展的患者，临床医生应根据HER2阳性转移性乳腺癌的治疗规则可提供HER2靶向治疗。 如果患者并无已知脑转移病史或症状，则不应常规使用脑磁共振成像（MRI）监测。 如果患者出现任何神经症状提示疾病可能累及脑，则采用脑MRI检查进行脑转移诊断的阈值应较低,NCCN 2014. v3,NCCN 2014. v3： 早期乳腺癌治疗决策依据,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines), Breast Cancer, Version 1.2014.,NCCN指南对辅助化疗选择的依据为：ER/PR状态、HER2状态、 组织学类型、淋巴结状态、肿瘤大小,NCCN 2014. v3： 早期乳腺癌辅助化疗方案,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines), Breast Cancer, Version 3.2014.,APT研究（2013SABCS）,HER-2阳性方案中增加了TH方案 小肿瘤HER-2阳性复发风险高，但是目前无治疗推荐，可能存在毒性较小的治疗方式,2019/8/31,51,可编辑,DFS,不同肿瘤大小DFS,不同HR状态DFS,2013ESMO,2013ESMO（EBC） 总体评估,2013ESMO（EBC） 分子亚型,2013ESMO（EBC） 治疗策略,2013ESMO（EBC） 预后、预测因素,2014ESO-ESMO （ABC2）,2014ESO-ESMO （ABC2）,2014ESO-ESMO （ABC2）,2014ESO-ESMO （ABC2）,2014ESO-ESMO （ABC2）,2014ESO-ESMO （ABC2）,2014ESO-ESMO （ABC2）,2014ESO-ESMO （ABC2）,2014ESO-ESMO （ABC2）,2014ESO-ESMO （ABC2）,St Gallen专家共识,St Gallen专家共识：理念的转变,1. Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2005; 16:1569-1583. 2. Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007; 18:1133-1144. 3. Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2009; 20:1319-1329. 4. Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747. 5. Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2013; 24:2206-2223.,2005 St Gallen共识：复发危险度,a: 组织学分级/核分级 b: 瘤周脉管侵犯存在争议，它只影响腋淋巴结阴性的患者的危险度分级；但并不影响淋巴结阳性者的分级 c: Her-2 的测定必须是经由严格质量把关的免疫组化或FISH法、CISH法。,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2005; 16: 1569-1583. 该推荐备中国CACA指南沿用至今 (China Oncology 2013; 23(8):637-684.),2007 St. Gallen共识：治疗敏感性,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007; 18:1133-1144.,2009 St. Gallen共识：HR+HER-2-化疗指证,“肿瘤1cm且无腋窝淋巴结侵犯及其他有增加转移可能性的特征(如血管侵犯)的患者可能无需辅助全身治疗”，然而，如果肿瘤为内分泌敏感型，则应考虑内分泌治疗,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2009; 20(8):1319-1329.,Oncotype DX 21基因复发风险评分,Paik S, et al. N Engl J Med 2004; 351:2817-2826.,乳腺癌基因检测70基因,乳腺癌70基因检测2002年Nature 70个基因与既往未接受辅助治疗的淋巴结阴性乳腺癌患者的不良预后密切相关 利用基因检测指导辅助化疗似乎更精确有效 2009年(Breast cancer Res Treat) 241例T1-3,1-3个淋巴结阳性,中位随访7.8年. 10年DMFS和BBSS91%和96%(预后好组),82,Nature. 2002;415: 530-536.,2000年，Perou提出了乳腺癌固有分型,2000年，Perou等首先报道了人类乳腺癌的固有分型，对65例乳腺癌手术标本和17株乳腺细胞株进行基因测定，发现乳腺癌可以分为4种固有分型： 基底细胞样型（Basal-like） 腔内细胞样型（Luminal-like） HER 2阳性型 正常乳腺型（Normal breast-like）,Perou C M, Srlie T, Eisen M B, et al. Nature, 2000, 406(6797): 747-752.,2013 St Gallen：Luminal A型的新定义,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2013; 24:2206-2223.,Luminal A vs. Luminal B 基因表达谱的差异,观察到1,539个基因 (Luminal A肿瘤中 348个上调和1,191个下调)的差异化表达 (发现错误率 1%),Prat A, et al. J Clin Oncol 2013; 31:203-209.,免疫组化：PR,PR可增强雌激素对ER的反应，可作为乳腺癌复发的独立预后因子； 美国北卡罗来纳州大学Aleix Prat等人收集了5个独立队列的原发肿瘤基因表达和病理学特征，探讨区分Luminal A及B型的PR阳性肿瘤细胞最佳临界比例，并通过该值对患者存活率进行预测。,Prat A, Cheang M C U, Martn M, et al. Journal of Clinical Oncology, 2013, 31(2): 203-209.,5个独立队列：不列颠哥伦比亚癌症研究中心(BCCA)进行的单用它莫西芬治疗队列，西班牙乳腺癌研究组（GEICAM）9906研究，BCCA非辅助治疗队列，PAM50微阵列训练数据集以及综合性公开微阵列数据集。,对GEICAM 9906研究和BCCA研究中非辅助治疗队列(BCCA-no AST)进行预测，结果显示：PR分界值为20%时，两种分型显示出显著的预后差异。,免疫组化：Ki-67,Ki-67指数与细胞的增殖特性相关，该指数高，表明细胞增殖速度快。 Cheang MCU等对357例基于基因表达分型的浸润性乳腺癌患者进行回顾分析，筛选144例IHC确定的Luminal A型和B型肿瘤样本，使用受者操作特征曲线（ROC曲线）测定区分Luminal A及Luminal B型的Ki-67的最佳分界值。 结果显示：区分Luminal A型及B型的Ki-67最佳临界值为13.25%。,Cheang M C U, Chia S K, Voduc D, et al.Journal of the National Cancer Institute, 2009, 101(10): 736-750.,St Gallen 共识专家组决定将14%作为区分两种亚型的Ki-67临界值,2011 St Gallen 2013 St Gallen： Luminal A型乳腺癌的治疗化疗推荐,Goldhirsch