课件：儿童合理用药郝国祥.pptx

儿童合理用药,山东大学 药学院 郝国祥,1,主要内容,儿童生理分期,1,儿童药动学特点,2,儿童用药原则,3,新生儿对药物反应的特殊性,4,儿童给药剂量选择,5,3,一、儿童生理分期,儿童生理分期,与成年人相比，儿童的体重轻、身高矮、体表面积相对大 个体差异大 组织器官随年龄增长迅速发育,4,二、儿童药动学特点,药物体内过程示意图,吸收,分布,代谢,排泄,药物的体内过程,儿童成人缩小版,口服、透皮、肌内、直肠给药等。 药物必须经过化学、物理、机械和生物屏障才能被吸收。 胃肠道、皮肤、黏膜等具有吸收功能的人体表面处于不同的发育阶段可影响药物的生物利用度。,7,二、儿童药动学特点,（一）药物的吸收,二、儿童药动学特点,（一）药物的吸收,1.口服给药,（1）呕吐： 新生儿食管下端贲门括约肌发育不成熟，控制能力差，常发生胃食管反流，一般在9个月时消失； 婴儿胃幽门括约肌发育良好，因自主神经调节差，易引起幽门痉挛而出现呕吐。,9,二、儿童药动学特点,（一）药物的吸收,1.口服给药,（2）胃排空时间： 新生儿胃排空时间较长，可达68h。因此主要在胃内吸收的药物，比预计吸收更完全。 68月婴儿的胃排空时间缩短至接近成年人。,10,二、儿童药动学特点,（一）药物的吸收,1.口服给药,（3）肠道长度： 肠道长度/身长：新生儿约8倍，幼儿为6倍，成人为45倍。 小肠长度/大肠长度：新生儿6倍，成人4倍。,11,二、儿童药动学特点,（一）药物的吸收,1.口服给药,（4）胃酸分泌： PH值 新生儿、婴儿口服对酸不稳定的药物破坏减少，生物利用度较高，如青霉素G、氨苄西林，。 弱酸性药物（苯妥英钠、苯巴比妥）吸收减少,12,分子型,胃酸缺乏,解离型,高,低,高,低,刚出生时，胃内含有碱性羊水，pH6,24小时内胃液酸度显著增加，pH降为1,出生后10天，基本处于无酸状态,23岁达到成人水平,二、儿童药动学特点,（一）药物的吸收,1.口服给药,（5）胆汁分泌： 胆道功能具有年龄依赖性 婴幼儿胆盐向肠腔内转运不成熟，导致十二指肠内的胆盐水平低(尽管血中水平超过成人)，影响亲脂性药物的溶解和吸收。,13,脂溶性高的药物的吸收减少,胆汁缺乏,二、儿童药动学特点,（一）药物的吸收,1.口服给药,婴幼儿以及儿童有较强的药物透皮吸收能力。 早产儿、新生儿和婴幼儿皮肤角化层薄，药物穿透性高； 婴幼儿体表面积与体重的比率远超过成人；,14,二、儿童药动学特点,（一）药物的吸收,2.透皮给药,婴幼儿局部外用糖皮质激素、抗组胺药和抗菌药物时，全身相对用量较成人大，潜在危险性增大，可出现全身性毒性反应。 婴幼儿皮肤上敷贴磺胺类药物，后者吸收后可引起高铁血红蛋白血症等毒性反应。 阿托品滴眼液等药物在透皮吸收过多时，可能引起严重的全身性不良反应。,15,二、儿童药动学特点,（一）药物的吸收,2.透皮给药,新生儿骨骼肌血流量小，肌肉收缩无力影响药物扩散，肌内给药的药物吸收率较低。此外，由于可致局部感染和硬结，所以新生儿最好不要肌内给药。,16,二、儿童药动学特点,（一）药物的吸收,3.肌内注射给药,常用于呕吐及不愿意口服药物的婴儿和儿童，可部分避免首关效应。 直肠静脉血流量的个体差异使直肠给药的吸收不稳定，导致血药浓度低于治疗水平或高达毒性水平，故治疗指数小的药物不宜采用直肠给药。,17,二、儿童药动学特点,（一）药物的吸收,4.直肠给药,18,二、儿童药动学特点,（一）药物的吸收,4.直肠给药,新生儿皮下脂肪含量少，皮下注射容量有限，注射后吸收较差。,19,二、儿童药动学特点,（一）药物的吸收,5.皮下注射,胃酸水平低，导致酸不稳定药物、弱碱性药物吸收增加,肠蠕动不规则,胆汁分泌功能不完全等,直接影响药物胃肠道吸收,皮肤、黏膜相对面积较大，皮肤角质层薄，药物透皮吸收较快。,肝药酶活性变化，对某些药物的首关效应及生物利用度与成人不同。,药物吸收,二、儿童药动学特点,（一）药物的吸收,（1）人体的水分和脂肪含量变化 脂肪含量多少影响脂溶性药物的分布与再分布。 婴幼儿与新生儿体脂含量低，脂溶性药物与之结合少，分布容积小，使血浆游离药物浓度高。 脑富含脂质，占体重百分比大，加之血脑屏障发育不完善，因此，脂溶性药物易分布入脑，故而可出现神经系统不良反应。,21,二、儿童药动学特点,（二）药物的分布,1.身体成分,22,人体的水分和脂肪含量变化,二、儿童药动学特点,（二）药物的分布,1.身体成分,体液总量与分布 与成人相比，儿童有相对较大的细胞外液和体液空间，体液量较大，且年龄越小，体液总量占体重百分比越大，其结果是水溶性药物血浆峰浓度降低，同时药物代谢与排泄减慢。 新生儿、婴幼儿体液及细胞外液容量大，如头孢拉定、阿莫西林等水溶性药物在细胞外液被稀释，血浆中游离药物浓度较成人低，而细胞内液浓度较高。,23,二、儿童药动学特点,（二）药物的分布,1.身体成分,血浆白蛋白和1酸性糖蛋白影响高蛋白结合率药物的分布 新生儿与婴幼儿血浆蛋白水平较成人低，尤其初生新生儿血浆中的甲胎蛋白与药物的亲和力更低。,24,二、儿童药动学特点,（二）药物的分布,2.血浆蛋白水平的影晌,药物通过被动扩散进入中枢神经系统具有年龄依赖性，主要是新生儿和婴儿血脑屏障不完善，对药物通透性增加。 新生儿和小婴儿对吗啡、可待因、哌替啶(度冷丁)等特别敏感，易致呼吸中枢抑制。,25,二、儿童药动学特点,（二）药物的分布,3.生物屏障的影响,血浆白蛋白含量比成人低,药物与血浆蛋白结合率低，游离血浆药浓度较高，易进入组织细胞。,较高的细胞外液：药物在细胞外液中被稀释，使水溶性药物较难进入靶细胞而发挥作用,生理屏障不健全：儿童血脑屏障不成熟,药物易穿透,故儿童中枢系统不良反应多见。,脂肪与体重的比值低于成人，影响脂溶性药物分布。,药物分布,二、儿童药动学特点,药物代谢的类型,二、儿童药动学特点,（三）药物的代谢,不同发育阶段的儿童： 肝血流量供应、 肝细胞对药物的摄取 药物代谢酶的活性 均与成人有差异，而与发育有关的药物代谢酶活性，是影响药物生物转化特异性的直接作用者。,28,二、儿童药动学特点,（三）药物的代谢,二、儿童药动学特点,（三）药物的代谢,在个体发育过程中，药物代谢酶的表达发生明显变化，根据个体发育特点分为类： 第一类酶：先高后低 第二类酶：保持不变 第三类酶：先低后高,30,二、儿童药动学特点,（三）药物的代谢,第一类酶：妊娠前 个月胎儿表达水平高，至妊娠末仍然保持高水平或略微下降，出生后年表达水平则明显降低（CYP3A7）。,31,二、儿童药动学特点,（三）药物的代谢,CYP3A7的发育概况,Lu H,Rosenbaum S. Developmental pharmacokinetics in pediatric populations. J Pediatr Pharmacol Ther. 2014;19(4):262-76.,第二类酶：妊娠期表达水平稳定，出生后仅有微小变化。 代表酶： CYP3A5 磺基转移酶(SULT)1A1。,32,二、儿童药动学特点,（三）药物的代谢,第三类酶：胎儿体内不表达或表达水平较低，出生后年则明显升高，如CYP3A4、黄素单加氧酶(FMO) 3。,33,二、儿童药动学特点,（三）药物的代谢,主要肝细胞色素P450的发育概况。,Lu H,Rosenbaum S. Developmental pharmacokinetics in pediatric populations. J Pediatr Pharmacol Ther. 2014;19(4):262-76.,酶系成熟 6个月时，催化I相药物代谢反应的CYP酶系统基本发育成熟 34岁时，催化II相药物代谢反应的酶系统基本发育成熟。 动态变化 6个月婴儿至青春期儿童的CYP酶活性高达成人的2倍左右，加之肝脏的相对重量约为成人的2倍，因此对于有些药物，婴幼儿和儿童药物的代谢速率高于成人，若不注意，会导致剂量偏低。 青春期后，儿童CYP酶活性迅速减弱，最终降至成年人水平。,34,二、儿童药动学特点,（三）药物的代谢,35,二、儿童药动学特点,（三）药物的代谢,肾小球滤过率： 生后一周为成人的1/4 36个月为成人1/2 612月为成人的3/4 故过量的水分和溶质不能有效地排出。,36,二、儿童药动学特点,（四）药物的排泄,肾小管功能：肾小管的功能在出生时亦不成熟,在出生后第1 年达到成人水平。 婴幼儿的肾小球滤过率、肾小管排泌能力和肾血流量迅速增加，在612个月时就接近成人水平，在随后的儿童期，肾功能超过成年人，若不注意，会导致剂量偏低。,37,二、儿童药动学特点,（四）药物的排泄,肾脏的浓缩和稀释功能,婴幼儿由于髓袢短、尿素形成量少以及抗利尿激素分泌不足，使浓缩功能受到很大影响，应激状态下保留水分的能力低于年长儿和成人。婴儿每由尿中排出1mmol/L溶质需要水分1.42.4ml，而成人仅需0.7ml。 婴幼儿稀释功能接近成人，可将尿稀释至40mmol/L，但利尿速度慢，大量水负荷或输液过快时易出现水肿。易发生酸中毒。,二、儿童药动学特点,（四）药物的排泄,哌拉西林-他唑巴坦是-内酰胺酶抑制剂的复方制剂，对儿童医院内感染肠杆菌科细菌具有较好的抗菌活性。哌拉西林和他唑巴坦在不同年龄儿童体内的t1/2见表。,39,二、儿童药动学特点,（四）药物的排泄,解析 儿童的肾功能较成年人低下，但发育迅速，在12岁时接近成年人的水平。案例中，哌拉西林和他唑巴坦的t1/2随儿童年龄增大迅速缩短。 临床上给低龄儿童使用哌拉西林和他唑巴坦时，应减小用药剂量、延长用药间隔时间，以防止药物蓄积中毒。,40,二、儿童药动学特点,（四）药物的排泄,1.适合不同年龄阶段需要的专用药物制剂品种与规格太少，儿童被迫用成人药。 2.专属的儿科药学资料不足,新药上市往往缺乏必要的儿科临床试验资料。 3.儿童用药的使用说明缺乏：儿童临床常用药和市场上的常见药品中，药品说明书关于儿童用药的用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项几乎没有特别说明。,41,三、儿童用药原则,（一）儿童用药存在的问题,1.必须针对病因对症用药，且少而精。 2.抗生素一般不用于预防感染，视患儿全身情况选择合适的抗生素，剂量应视年龄甚至日龄而定。 3.严密观察药物的疗效与不良反应，及时调整用药方案，对不良反应较大的药物力争进行治疗药物监测。,42,三、儿童用药原则,（二）儿童用药的原则,2019/8/31,43,可编辑,44,世界卫生组织儿童基本药物标准清单第四版，WHO2013,三、儿童用药原则,（三）有年龄限制的药物,45,世界卫生组织儿童基本药物标准清单第四版，WHO2013,三、儿童用药原则,（三）有年龄限制的药物,46,三、儿童用药原则,（三）有年龄限制的药物,47,注：小儿氨酚烷胺颗粒、氨金黄敏颗粒含盐酸金刚烷胺,三、儿童用药原则,（三）有年龄限制的药物,48,三、儿童用药原则,（三）有年龄限制的药物,49,三、儿童用药原则,（三）有年龄限制的药物,50,三、儿童用药原则,（三）有年龄限制的药物,51,根据儿童不同年龄阶段的生理特点采取适当的给药方法 新生儿和婴儿最好给予滴剂 幼儿给予糖浆、合剂、混悬剂等液体制剂 学龄儿童给予片剂、胶囊剂等 注意色、香、味，以减少或避免婴幼儿服药不合作等情况。 口服给药防止呕吐，切不能采取硬灌等粗暴的方法,三、儿童用药原则,（四）根据儿童的生理特点选择给药方法,52,（五）药物过量及中毒,1.中毒处理 许多药物中毒可在重度症状出现之后予以治疗 有些药物在使用过程中必须在中毒症状出现之前即予救治，如细胞毒药物、抗代谢药对乙酰氨基酚等，待出现症状后往往为时已晚。,三、儿童用药原则,53,（五）药物过量及中毒,2.用药过量时的药动学特点 儿童药物中毒多为过量用药所致，常规用量的药动学参数不适用于中毒时的毒性动力学状态。当体内药物浓度超过了机体的最大消除能力时，其代谢方式呈零级动力过程。 如：阿司匹林常量时，t 1/2为36小时，tmax为1小时； 当用药过量时， t 1/2为530小时，tmax为6小时,三、儿童用药原则,54,（六）药物与哺乳,1.安全性问题 大多数药物均能从母亲血液转移到乳汁中； 虽然母乳的药物浓度不高，但新生儿、婴儿的肝肾功能相对不健全，有可能发生药物蓄积 新生儿血浆蛋白的浓度较低，游离药物浓度相对较高,三、儿童用药原则,55,（六）药物与哺乳,2.用药方法 一般可以直接给婴儿应用的药物可以给母亲应用； 给母亲应用的药物应查找此药在乳汁和婴儿血液中的浓度资料作为用药依据，考虑采取如下措施： （1）避免在血药浓度高峰期间喂乳 （2）用单剂疗法代替多剂疗法 （3）选用短效药物或其他较安全的药物，如母亲泌尿道感染时不用磺胺，而改用氨苄西林等。,三、儿童用药原则,56,新生儿期（出生后28天内）：迅速变化的生理过程是新生儿期的显著生理特点，吸收、转运、分布、代谢、排泄等体内过程均有其特殊性。,四、新生儿对药物反应的特殊性,胃生理容量变化,57,1.灰婴综合症 : 早产儿和新生儿肾小球（排出游离氯霉素），肾小管（排出结合型氯霉素）功能均低下，肝脏缺乏葡萄糖醛酸转移酶，对氯霉素解毒能力差，药物剂量过大可致中毒，表现循环衰竭、呼吸困难、进行性血压下降，皮肤苍白和发绀故称灰婴综合征。 氯霉素的t1/2：新生儿2436小时，成年人4小时 早产儿、新生儿禁用氯霉素。,四、新生儿对药物反应的特殊性,58,2.高胆红素血症 新生儿期胆红素与白蛋白结合不牢固，某些血浆蛋白结合率高且竞争力强的药物可夺取白蛋白，使游离胆红素增高，即使在血清总胆红素水平不太高的情况下也极易发生高胆红素血症甚至核黄疸。 竞争力最强的有新生霉素、吲哚美辛、水溶性维生素K、毛花苷丙、地西泮等 竞争力较强的有磺胺类药物、水杨酸盐、安钠咖等 竞争力较弱的有红霉素、卡那霉素、氯丙嗪、肾上腺素等 以上药物在新生儿有黄疸使应慎用或禁用。,四、新生儿对药物反应的特殊性,59,3.高铁血红蛋白血症 新生儿的高铁血红蛋白还原酶活性低，某些有氧化作用的药物可能引起新生儿高铁血红蛋白血症，如磺胺类，氯丙嗪类、对氨基水杨酸及其他硝基化合物等。 高铁血红蛋白：血红蛋白分子的辅基血红素中的亚铁被氧化成三价铁，即成为高铁血红蛋白（MHb），同时失去带氧功能。,四、新生儿对药物反应的特殊性,60,4.溶血 先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的新生儿可在某些有氧化作用的药物存在时引起溶血。 药物包括：水溶性维生素K、抗疟药、磺胺类、呋喃类、对氨基水杨酸、阿司匹林、氯霉素、新生霉素等。,四、新生儿对药物反应的特殊性,61,（一）已知儿童体重剂量或体表面积剂量,儿童用量=儿童剂量体重 注意：有些药物用药目的、给药途径不同，体重剂量可能不同。,五、儿童给药剂量选择,1.已知儿童体重剂量,62,（一）已知儿童体重剂量或体表面积剂量,问题1：有一定剂量范围的药物剂量如何选择 一般选中间值 年长儿童特别是学龄儿童，可采用体重剂量的偏下或下限值 年幼儿童，可采用体重剂量偏上或上限值 总剂量不得超出成人剂量,五、儿童给药剂量选择,1.已知儿童体重剂量,63,问题2：称量体重有困难时怎么办？ 体重估算方法： 1岁： 1-6m 体重(kg)=出生时体重月龄0.6 7-12m 体重(kg)=出生时体重月龄0.5 1岁：体重(kg)=实足年龄28 视儿童的营养状况适当增减 I度营养不良，减15%25%；II度营养不良，减25%40%；肥胖患儿应酌情增加剂量,（一）已知儿童体重剂量或体表面积剂量,五、儿童给药剂量选择,1.已知儿童体重剂量,64,（一）已知儿童体重剂量或体表面积剂量,五、儿童给药剂量选择,2.已知儿童体表面积剂量,按体表面积（body surface area，BSA）计算剂量更为合理 由于很多生理过程（如基础代谢、肾小球滤过率等）与体表面积的关系比与体重、年龄更为密切 适用于各个年龄段，包括新生儿至成年人，即不论任何年龄，其每平方米体表面积的用药剂量是相同的。 适用于安全范围窄、毒性较大的药物，如抗肿瘤药、激素等。,65,（一）已知儿童体重剂量或体表面积剂量,五、儿童给药剂量选择,2.已知儿童体表面积剂量,儿童剂量 =儿童体表面积（m2）每次（日）剂量/ m2,66,（一）已知儿童体重剂量或体表面积剂量,五、儿童给药剂量选择,2.已知儿童体表面积剂量,（1）根据体重计算BSA： 体重30kg的儿童： BSA（m2）=0.035体重（kg）+0.1。 体重30kg的儿童： BSA（m2）=（体重kg-30）0.02+1.05。,67,（一）已知儿童体重剂量或体表面积剂量,五、儿童给药剂量选择,2.已知儿童体表面积剂量,（2）根据儿童年龄-体重折算BSA,68, 按年龄折算 按体重折算 按体表面积折算,三种方法,方法基本思路：以成人剂量为标准进行换算，未考虑各种药物在儿童体内的药效学和药动学特点，也没有考虑小儿自身的一些生理功能特点，特别是新生儿用药的特有反应，使用时应综合考虑。,（二）无儿童推荐剂量，根据成人剂量进行换算,五、儿童给药剂量选择,69,方法一： 按年龄折算,（二）无儿童推荐剂量，根据成人剂量进行换算,五、儿童给药剂量选择,70,用药剂量简易计算式： 婴儿剂量0.01(14月龄)成人剂量 (1岁) 儿童剂量0.04(5.5年龄)成人剂量 (1-14岁),方法一： 按年龄折算,（二）无儿童推荐剂量，根据成人剂量进行换算,五、儿童给药剂量选择,71,方法二：按体重折算,儿童剂量 =,成人体重(70kg、50kg),成人剂量儿童体重,体重估算方法： 1岁： 1-6m 体重(kg)=出生时体重月龄0.6 7-12m 体重(kg)=出生时体重月龄0.5 1岁：体重(kg)=实足年龄28,（二）无儿童推荐剂量，根据成人剂量进行换算,五、儿童给药剂量选择,72,体表面积计算方法： 体重30kg，BSA(m2)= 0.035体重(kg) 0.1 体重30kg，BSA(m2)=（体重kg-30） 0.02+1.05,方法三： 按体表面积折算,（二）无儿童推荐剂量，根据成人剂量进行换算,五、儿童给药剂量选择,儿童剂量=成人剂量儿童体表面积（m2）/1.73 m2注：成人（按体重70kg计算）的体表面积为1.73 m2,73,（二）无儿童推荐剂量，根据成人剂量进行换算,五、儿童给药剂量选择,方法：从药物疗效个体差异与基因多态性入手设计给药方案，根据儿童药动学研究得到的参数设计儿童的个体化给药方案，估算体内药物浓度，并结合实际测得的儿童体内药物浓度结果调整给药方案。,（三）按药动学参数给药,五、儿童给药剂量选择,需要进行治疗药物监测的情况： 1.治疗指数小的药物，治疗血药浓度范围狭小，与中毒浓度相当接近。对肝肾功能不全病人的用药更有必要 2.血药浓度个体差异大的药物 3.具有非线性动力学特征，尤其是非线性动力学过程发生在有效血药浓度范围内或小于最低有效血浓的药物 4.肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢或肾排泄的药物时，以及胃功能不良的患者口服某些药物时,（三）按药动学参数给药,五、儿童给药剂量选择,需要进行治疗药物监测的情况： 5.长期用药的患者用药依从性下降、或某些药物长期使用后产生耐受性、诱导或抑制肝药酶的活性而引起药效降低或升高，以及不明原因的药效变化 6.怀疑患者药物中毒，尤其当药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能明确辨别的时候 7.合并用药产生相互作用而影响疗效时,（三）按药动学参数给药,五、儿童给药剂量选择,临床不需要治疗药物监测（TDM）的药物 1.当药物有效血药浓度范围较大、安全性好、无需个体化给药时。 2.当药效可用临床指标定量测出时，如抗凝剂、抗高血压药、降糖药等。 3.当血药浓度与药理效应间没有量效关系，血药浓度不能用于预测药理效应时。 4.因疾病的治疗疗程原因，患者在治疗期间不能受益于TDM时。,（三）按药动学参数给药,五、儿童给药剂量选择,临床不需要治疗药物监测（TDM）的药物 1.当药物有效血药浓度范围较大、安全性好、无需个体化给药时。 2.当药效可用临床指标定量测出时，如抗凝剂、抗高血压药、降糖药等。 3.当血药浓度与药理效应间没有量效关系，血药浓度不能用于预测药理效应时。 4.因疾病的治疗疗程原因，患者在治疗期间不能受益于TDM时。,（三）按药动学参数给药,五、儿童给药剂量选择,临床常规监测的药物,（三）按药动学参数给药,五、儿童给药剂量选择,（三）按药动学参数给药,五、儿童给药剂量选择,他克莫司（Tacrolimus） 治疗窗窄：治疗肾病综合征时推荐谷浓度为510ng/ml， 在药动学和药效学上个体差异大 口服吸收个体差异大 生物利用度为567， t1/2=3.540.5 h， 儿童剂量为成年人建议剂量的1.5-2倍 主要通过肝脏细胞色素CYP3A4、CYP3A5酶代谢。 CYP3A5基因多态性明显影响他克莫司的体内过程,（三）按药动学参数给药,五、儿童给药剂量选择,不同基因型儿童肾病综合征患者通过药动学模型模拟出的谷浓度中位值,Hao G et al. Population Pharmacokinetics of Tacrolimus in Children with Nephrotic Syndrome. Br J Clin Pharmacol,2018,案例,患儿，男，4岁。尿毒症，肾脏双