课件：胰腺癌的化疗方案.pps

,胰腺癌化疗进展,2019/8/31,流行病学,占全部恶性肿瘤的1-2% 有明显的地区差异： 欧美高，呈上升趋势；亚洲低，但也是明显上升趋势 死亡率率/发病率=0.99 近年我国城市发病率大幅度上升，死亡率上升到第5位。 多发生在50岁以上，2/3患者65岁，近年年轻患者明显增加趋势 男女比 1.6-1.9：1,2019/8/31,临床特点,早诊率低 无症状或缺乏特异性症状，早诊难，发现时多已属晚期； 转移率高 胰腺与周围重要脏器关系密切，易侵犯神经、发生区域淋巴结转移和远处转移。,2019/8/31,临床特点,手术率低 仅10%-20%患者能作根治手术，且手术切除范围受限，术后复发率高达80%以上 死亡率高 1年生存率不到10%，5年生存率低于4%，晚期胰腺癌中位生存期仅为3个月左右。近年来5年生存率较前明显提高（20-25%）,2019/8/31,Scope of the problem,Operable 10-20%,Locally Advanced 40%,Metastatic 40%,Pancreatic Cancer,80% recur locally or with distant metastases,2019/8/31,治疗目标,最终目标： 消除肿瘤，延长生命； 目前目标： 防治复发和转移，最大限度地提高疗效，减少痛苦、提高生活质量。,2019/8/31,临床受益反应（Clinical Benefit Response, CBR）标准,（1）至少下列一项指标好转（持续4周），并且无任一指标恶化： 镇痛药用量减少50% 疼痛强度减轻50% 体力状况改善（KPS）20分 （2）镇痛药用量、疼痛强度及体力状况稳定，体重增加7%（非液体潴留），持续4周。,胰腺癌术前放、化疗,2019/8/31,胰腺癌术前放化疗,Wolff 报道（ ASCO 2002 ） 86例，局部进展期胰腺癌患者术前 GEM 400mg/m2，1/W7，+30GY，71例进行剖腹探查术，73%接受了成功的胰十二指肠切除术，病理检查证实59%的标本发现肿瘤细胞坏死超过50%，且2例标本未发现肿瘤细胞。,2019/8/31,胰腺癌术前化疗,Palmer 等 (2004 ASCO) GC vs G (24/26)化疗后手术切除率 38% vs 69% , 1年生存率46% vs 61%,2019/8/31,胰腺癌术前放化疗,提高手术根治率 放化疗结合常用药物目前：GEM、5-FU类，放疗剂量35-50GY 术前化疗：GEM+DDP/OXA，TAX/DOC 有潜能 有增加围手术期危险性的可能 术前放化疗对生存期的影响仍不明确 缺乏随机对照研究结果,2019/8/31,胰腺癌术后放化疗,2019/8/31,胰腺癌术后放化疗,541例胰腺癌 手术+术后放化疗组256例 单纯手术组285例 手术+放化疗 手术+化疗 研究分析发现58%病人在随访的10个月内死亡，联合放化疗无益于降低死亡率(-4%, p=0.71），而化疗有益于减低死亡率（35%, p0.001 ）。 Dunn 2002 ASCO,2019/8/31,胰腺癌术后放化疗,胰腺癌术后化疗有助于提高患者生存期 术后放疗、化疗还是放化疗联合更有助于提高疗效，改善患者生存期，尚需进一步随机对照研究,2019/8/31,Response Rate of Conventional Agents,Single Agents Response Rates (Schnall et al 1996) 5-FU (F) 15 - 26% Mitomycin C (M) 27% Doxorubicin (A) 13% Epirubicin 13 - 37% Gemcitabine 11 - 27%,2019/8/31,胰腺癌化疗(-2002),2019/8/31,胰腺癌化疗是胰腺癌的主要方法之一，多数情况下作为辅助手术治疗手段使用，因此胰腺癌化疗副作用很大，并且对对患者造成多方面的影响，增加病人的疼痛。 胰腺癌化疗的副作用表现在：病人身体衰弱、免疫功能下降、食欲下降、饮食量减少、恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻或便秘等。另外骨髓造血系统功能障碍、白血球下降、血小板减少等，这是最常见的副作用之一。严重者会引起脱水，致使营养“入不敷出“，出现疲乏无力、精神萎靡不振等。 这些主要原因就是化疗药物对人体侵害所造成，可通过提高免疫力达到缓解的目的。16.2%含量的人参皂苷Rh2（护命素）不但能实现提高免疫力，减轻体内残留化疗药物对病人身体器官侵害的作用，更是具有抗肿瘤的功效，能抑制癌细胞生长、诱导癌细胞凋亡和分化，达到增效减毒的效果。,2019/8/31,作用机制,细胞周期特异性药物，主要作用于DNA合成期S期细胞： dFdC 核甘激酶 dFdCDP dFdCTP 抑制核甘酸还原酶的活性 DNA合成 掺入DNA链，抑制其继续延长,2019/8/31,多中心、单盲、随机对照 剂量： 健择：1000 mg/m2 (30 min i. v.)，每周 1 次，连续7 周， 随后休息1周。第2个周期起，第1, 8, 15天各1次， 每28天为1个周期 5-FU：600 mg/m2(30 min i. v.)，每周1次 主要观察项：临床受益反应(CBR) 次要观察项：生存期；疾病进展时间；肿瘤缓解率,健择比较5-FU治疗初治的胰腺癌,Moore et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1995; 14: abs 473,2019/8/31,病人分组情况,病人分组情况,健择,5-,FU,剂量,1000,mg/m,2,600 mg/m,2,病人数,63,63,平均年龄,(,岁,),62,61,年龄范围,37-79,36-77,IV,期病人数,71%,76%,KPS,评分,70,70%,68%,Moore et al. Proc Am Soc,Clin Oncol,1995; 14: abs 473,健择比较,5-,FU,治疗初治的胰腺癌,2019/8/31,结 果 健择 5-FU P值 临床受益率 24% 5% 0.0022 中位生存期(月) 5.7 4.2 0.0025 疾病进展时间(月) 2.1 0.9 0.0013 病人存活率 % 6 个月 46 29 9 个月 24 5 1 年 18 2,Moore et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1995; 14: abs 473,健择比较5-FU治疗初治的胰腺癌,2019/8/31,病人 健择 5-FU 健择 临床受益率 24% 5% 27 中位生存期(月) 5.7 4.2 3.9 1年存活率 (%) 18 2 4,健择与5-FU比较治疗胰腺癌,1. Burris et al. JCO 1997; 15,6,2403-2413 2. Rothenberg et al. Ann Oncol 1996; 7: 347-353,临床研究的设计,初治病人1 对5-Fu无效2 随机对照 开放性,2019/8/31,Gemcitabine治疗胰腺癌,823 Hospitals Total of 3023 patients with advanced pancreas cancer Stage IV, 2522 (80%); KPS 70, 2452 (84%) In 2471 patients ，Disease-related symptom improvement: 18.4% Objective response rate: 12% 95% CI 10-14%; 118/982 pts with measurable disease; 14 CRs Median survival: 4.8 months 1-year survival, 15%,Storniolo et al, Cancer 1999, 85: 1261-8,2019/8/31,Standard Infusion versus Fixed Dose Rate Gemzar,Randomized phase II study in chemonaive patients with stage IV disease Arm A: Gemzar 1200 mg/m2 as 30 min inf Arm B: Gemzar 1500 mg/m2 at constant rate of 10 mg/m2/min Weekly x 3 q 4 wks,Tempero et al, Proc ASCO 1999, 18: 1048,2019/8/31,健择,与,5-,FU,比较，能显著,延长胰腺癌患者的生存期,健择,与,5-,FU,比较，能有效,改善临床症状，提高生活质量,对于先期,5-,FU,治疗无效的,病人，,健择,仍有疗效,2019/8/31,新药治疗胰腺癌期临床,#Trials N RR (Median) Docetaxel -/+ G-CSF 3 97 15 Paclitaxel + G-CSF 1 39 8 Topotecan 3 83 6 Irinotecan 2 66 9-28 Rubitecan 1 36 9 Gemzar 4 178 15 Oxaliplatin 1 17 0 Raltitrexed 1 42 5 UFT 1 14 0 Liposomal doxorubicin 2 35 0 Marimastat 1 64 0,2019/8/31,健择与其他药物的联合,临床受益 有效率 中位生 率(%) (%) 存期(月) H. Cortes-Funes GEM 700-1100 mg/m2 et al. 1998 26 Weekly3, q 4wks 55 16 10.4 5-FU 200 mg/m2/d Cascinu et al. 13 GEM 1000mg/m2 38.5 NA NA 1997 5-FU 600mg/m2 weekly 3, q 4wks Heinemann et al 41 GEM 1000mg/m2 NA 11.5 8.3 1999 d1, 8, 15 q 28 DDP 50mg/m2 d1, 15 q 28 Philip et al. 1999 27 同 上 NA 36.4 7.4,研究者 病人数 方 案,2019/8/31,Two-Drug Combinations Phase II Data,# Trials N RR CBR MST Gem/5-FU -/+ LV 10 282 14 50 7.5 Gem/Cisplatin 3 75 35 NR NR Gem/Docetaxel 5 107 14 NR NR Gem/Irinotecan 2 65 18 NR NR Gem/Epirubicin 2 78 22 44 7.8 Gem/Capecitabine 1 18 33 NR NR,2019/8/31,GEM+DDP 治疗胰腺癌多中心临床研究,Heinemann总结-临床研究： 健择联合顺铂治疗晚期胰腺癌患者： 症状改善20-30%， 中位生存期7.4-8.3个月， 1年生存率28%. 健择联合5FU，中位生存期5.5-13个月。,2019/8/31,以健择为基本药物的联合方案治疗晚期胰腺癌的- 期临床试验，客观有效率多在20%以上，临床受益率、毒性反应虽较过去化疗有所提高，但生存期仍无明显改善。 胰腺癌：,2019/8/31,CPT-11+OXA+5FU/LV,OXA 85mg/m2 d1 CPT-11 180 mg/m2 d1 LV 400 85mg/m2 d1 5-FU 400 85mg/m2 d1 5-FU 2400 85mg/m2 22h civ q2w CR+PR+SD about 50% Conroy ASCO 2002,2019/8/31,晚期胰腺癌多中心期临床研究(ASCO 2003),GEM/OXA vs GEM,GEM/CDDP vs GEM,GEM/CPT-11 vs GEM,156 VS 157,100 VS 98,173 VS 169,2019/8/31,2019/8/31,2019/8/31,2019/8/31,2019/8/31,2019/8/31,GEM+CPT-11 vs GEM,GEM: 1000mg/m2 1/w7 1w rest 1/w3 Q4w GEM+CPT-11: GEM 1000mg/m2 1/w 2 CPT-11 100 mg/m2 1/w 2 Q3w 342/360例可评价,2019/8/31,GEM-CPT Study,2019/8/31,GEM+DDP vs GEM,GEM: 1000mg/m2 d1, 8, 15 Q4w GEM+CPT-11: GEM 1000mg/m2 d1, 8, 15 DDP 100 mg/m2 d1, 15 Q4w 198例,2019/8/31,GEM+DDP vs GEM(Germany),缓解疼痛和改善生活质量两者相似,2019/8/31,晚期胰腺癌多中心期临床研究(ASCO 2003),2019/8/31,晚期胰腺癌多中心II期临床研究(ASCO 2004),2019/8/