课件：三药物化学jian.ppt

第三章 药物化学,Medicinal Chemistry Pharmaceutical Chemistry Pharmacochemistry,药品（Drug,Medicine）：指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或功能主治、用法、用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。,No medicine has only benefits or drawbacks Morphine Excellent analgesic Addictive, tolerance Respiratory depression Barbiturates Depressants, sedatives, anesthetics Surgery Overdoses fatal,“Good” vs. “Bad” Drugs,Diamorphine One of the best painkillers (“hero”) 1898: on market 1903: withdrawn (addictive properties) Today: still used,Heroin,Everyday drugs,Still produce a response; many are addictive Caffeine Sugar Nicotine Alcohol Food additives Vitamins Herbs Basil: 50 potential carcinogens Cultural aspects,Medicinal Chemistry,Under what conditions are drugs “good,” and what do they do to the body? Curare/Tubocurarine,“Good” vs. “Bad” Drugs,Depends on: Dosage Almost anything in excess will be toxic Chronic exposure Measure of safety of drug = therapeutic index,第一节 绪 论,一.药物化学的研究对象以及药物的特性 药物;化学药物 药物的特性 物质性和生物活性 药物不产生新的生理作用：补充不足、激动作用、抑制作用,药物化学是一门发现与发明新药，合成化学药物，阐明药物化学性质，研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科。,二、药物化学的研究内容和任务,内容 1) 发明新药 2) 合成化学药物 3) 阐明理化性质 4) 研究药物分子与机体细胞之间相互作 用规律,药物化学的任务,1)发现具有进一步研究、开发价值的先导化合物（lead compound），对其进行结构改造和优化，创造出疗效好、毒副作用小的新药。改造现有药物或有效化合物以期获得更有效、安全的药物。,2)实现药物的产业化。 3)研究药物理化性质、杂质来源、体内代谢、变化规律等，为制定质量标准、剂型设计和临床药学研究提供依据。合理应用药物。,三、药物的分类 按来源 按作用部位 作用于中枢神经的药物 作用于外周神经的药物 按治疗疾病 化学治疗药 抗肿瘤药物,四、药物化学在新药研发中的作用,组合化学和高通量筛选技术 计算机辅助药物分子设计技术 化学信息学和数据库检索技术 生物技术 合理药物设计 类似化合物结构修饰的新药模仿性设计（Me-too策略） 天然产物的结构改造仍是重要途径,药物化学的起源与发展,Studied/practiced for thousands of years Medicine men/witch doctors Leeches and maggots Last 150 years: Mechanism of reaction/response 1909: first chemotherapy (Ehrlich),1 )发现阶段Discovery(-1930) 2 )发展阶段Development(1932-1960) 3 )设计阶段Design(1960-),初期的药物化学从天然药物中提炼有效成分; （如阿片中的吗啡、金鸡纳树皮中的抗疟药奎宁）,20世纪20-30年代合成药物走向成熟 阿司匹林结构简式,Aspirin,400 BC: Hippocrates Active component of willow bark = salicin,水杨酸类（salicylates）是应用最早的NSAIDs,临床使用最为广泛和持久的为阿司匹林（aspirin）,又称乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid） 花生四烯酸环氧化酶-前列腺素酶-血栓合成酶前列腺素,Development(1932-1960), 1935年,百浪多息,发现其对感染了链球菌的小白鼠有保护作用，由此合成了一系列的磺胺药物,先以为是偶氮（NN）部分起作用，后发现是苯磺酰氨基,的作用;,之后，有人提出化学结构与药理的相互关系，该设想是药化发展史上的一大进步;,30-40s 磺胺类、抗生素类 40-50s 抗精神失常类、抗肿瘤药 50-60 s 非甾体抗炎药、甾体口服避孕药,60-70s 1-R阻断剂、H2-R阻断剂 70-80s 钙通道拮抗剂、前列腺素类、免疫 调节剂 80-90s 血管紧张素转化酶抑制剂 90年代至今，基因工程的介入，生物技术的发展，利用计算机辅助药物分子设计发现新药，组合化学得到发展，高通量筛选技术（HTS）,利血平 reserpine 一种吲哚型生物碱,硝苯地平为二氢吡啶类钙拮抗剂，可选择性抑制钙离子进入心肌细胞和平滑肌细胞的跨膜转运，并抑制钙离子从细胞内库释放，而不改变血浆钙离子浓度。短效制剂硝苯地平对缓解冠状动脉痉挛更有明显效果，被列为变异性心绞痛治疗的首选药物。,新剂型硝苯地平控释片（nifedipine，GITS，拜新同）,发表于柳叶刀杂志上的最新研究结果表明，在冠心病最佳药物治疗方案的基础上联合使用本品，可进一步降低冠心病患者心血管方面的风险。,血管紧张素,对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的研究已有近百年的历史，但随着生物技术的飞速发展，RAAS新的成员、新的受体、新的调节物和新的药物等不断问世。,枸橼酸他莫昔芬片 英文名：Tamoxifen Citrate Tablets 拉丁文：Tabellae Tamoxifeni Citratis,本品为抗肿瘤药，与雌二醇竞争结合肿瘤雌激素受体，从而抑制肿瘤生长。,他莫昔芬,米非司酮是一种新型孕酮拮抗剂，具有甾体结构，在分子水平与内源性孕酮竞争结合受体，产生强烈的抗孕酮作用，使内源性前列腺素释放，使黄体素下降，黄体萎缩，从而使依赖黄体发育的胚囊坏死而发生流产。,其化学名称为：11-4-（N，N-二甲胺基）苯基-17-羟基-17-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮。,米非司酮,由于紫杉醇在植物中的含量极低，即使按每年需要50kg紫杉醇计算，全世界红豆杉属植物也仅够砍伐10一15年。,紫杉醇,60年代中期，沙利度安, “反应停”事件导致研发费用增加 “三致”毒性实验：致畸，致癌，致突变,沙利度胺 药品名称：沙利度胺 药物别名：反应停、酞胺哌啶酮 英文名：Thalidomide (Distaval) 作用与用途 本品为谷氨酸衍生物，对麻风病无治疗作用，与抗麻风病药同用以减少麻风反应，治疗各型麻风反应，如淋巴结肿大、结节性红斑、发热、关节痛及神经痛等疗效较好。,近代药物化学以受体、酶等为作用靶点（锁匙关系）开发新药，计算机辅助药物设计。,蛋白质组学和 结构基因组学,高通量药物筛选,药物设计和小分子设计,创新药物和新剂型,生物芯片,计算机辅助药物筛选 高通量虚拟筛选方法,分子数据库，组合化学化合物库,靶标生物大分子的功能分析.,蛋白质蛋白质相互 作用识别，信号传导系统、代谢途径的分子模拟，蛋白质折叠和构象变化的长时分子动力学模拟.,图像处理、聚类分析、表达谱和调控网络分析.,基因组信息 ,生物信息技术,计算机辅助先导化合物设计、药物设计,天然药物中提炼有效成分 化工产品发展其药效 化学结构与药理的相互关系 药物与机体代谢的关系 抗代谢学说 抗生素抗癌药物的发展 以受体、酶等为作用靶点 计算机辅助药物设计,研究新药的两大策略,先导化合物的改造 与生物学、分子生物药理学结合，创新药物思路,人类疾病相关动物模型,药物筛选发现有效化合物,候选药物,药效学研究,组织、器官水平研究,细胞、分子水平研究,新药开发规范研究,疾病基因,蛋白:药物分子靶点,药物高通量筛选（HTS）,活性化合物,药物作用机制研究,疾病动物模型研究，药效学,组织、器官水平研究,新药研究与开发的模式,传统过程,反向过程,三、药物的命名,通用名 化学名 商品名,（一）药物的通用名 国家药典委员会编写的中国药品通用名称是中国药品命名的依据，是以世界卫生组织推荐使用的“国际非专利药名“(International Non-proprietary Names for Pharmaceutical Substance, INN)为基础，结合我国情况制定的。,抗溃疡药 Cimetidine 西咪替丁 Ranitidine 雷尼替丁 Famotidine 法莫替丁,局部麻醉药 Cocaine 可卡因 Procaine 普鲁卡因 Lidocaine 利多卡因,头孢类抗生素 Cefaclor 头孢龙罗 Cefradine 头孢柱定 Ceftizoxime 头孢唑肟,通用名：INN采用的部分词干的中文译音表 英文 中文 药物类别 -cilline 西林 青霉素类 抗生素 cef- 头孢 头孢菌素类 抗生素 -conazole 康唑 咪康唑 抗真菌类 -oxacin 沙星 萘啶酸类 合成抗菌药 -caine 卡因 普鲁卡因 局部麻醉药 -bufen 布芬 丁酸衍生物 消炎镇痛药 -profen 洛芬 布洛芬类 消炎镇痛药,（二）药物的化学名 中文的药品化学名是根据中国化学会公布的有机化学命名原则命名，母体的选定与美国化学文摘(Chemical Abstract , CA)系统一致，然后将其它的取代基的位置和名称标出。 例如：盐酸利多卡因,选定乙酰胺(acetamide)为母体，在乙酰胺的氮原子上有2,6-二甲基苯基(2,6-dimethylphenyl)取代，在乙酰胺的2位有二乙氨基(Diethylamino)取代。 中文化学名：2-(二乙氨基)-N-( 2,6-二甲基苯基)乙酰胺盐酸盐一水合物 英文化学名：2-(Diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide hydrochloride monohydrate,母核与编号 脲 取代基 1，3 ：2-氯乙基；1： 亚硝基 化学名 1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲,1,3,化学名: 根据化学结构式进行的命名 （以美国化学文摘为依据 ）,（三）药品的商品名 药品的商品名可以得到注册保护，是生产厂家为保护其产品的生产权和市场占有权使用的名称。例如：辉瑞制药有限公司注册的络活喜 (Norvasc )，为苯磺酸氨氯地平的商品名。,商品名,R,第二节 药物的化学结构与药效关系,概述： 药物的构效关系 早年通常是研究药物的结构发生变化时 生物活性的变化趋势， 即活性的有无、增大或减少 缺乏表示药物化学结构的参数，无实质的突破,定量构效关系的建立(QSAR),将药物分子的化学结构与其生物活性之间的关系进行了定量的表达和描述 多组分药物的化学组成与其生物活性之间也会存在着定量相关关系，可以用数学方法加以研究、表达和描述。,定量构效关系 1.定量构效关系（QSAR） 2.定量构效关系所使用的参数 生物活性参数：半数有效量（ED50）、半数致死量（LD50）、半数抑制浓度（LC50）； 结构参数：电性参数，Hammett常数（）、Taft常数（*）、解离常数（pKa）； 疏水性参数：脂水分配系数（P ）、疏水性常数（） 立体参数：立体参数（Es）、分子折射率（MR）、Verloop多维立体参数。,决定药物药效的主要因素 结构非特异性药物：药效与化学结构的类型关系甚少，作用的强弱与药物的分配系数有关 结构特异性药物：药物的药效与化学结构关系密切，作用与体内特定受体的相互作用有关； 决定药物药效的主要因素: 一定的浓度 药物与受体相互作用,药物理化性质对药效的影响 理化性质：溶解度、分配系数、解离度、分子极性、表面化学、化学活性、立体化学 生物膜转运：取决于药物的理化性质和分子结构 药物作用部位浓度是决定药效主要因素之一,药物的基本结构对药效的影响 影响结构特异性药物与受体相互作用 结构的专属性 药物基本结构的确定有助于药物的结构改造和新药设计,药物的电子密度分布对药效的影响 药物的立体结构对药效的影响：药物的两个特定原子间的距离恰好与受体肽键间的距离相近似，或为倍数时，药物将易于和受体分子形成复合物而产生药效 药物的其他结构因素对药效的影响,药物结构 决定 物理性质 结构类型 化学性质 立体结构 影响 决定 非特异性结构药物 特异性结构药物 生物活性,化学结构与药效关系 （一）药物产生药效的决定性因素 1. 首先必须以一定的浓度（有效浓度）到达作用部位 2. 与作用部位的受体发生作用。 这两个因素都与药物的化学结构关系密切， 是构效关系研究的重要内容。,(二）理化性质对药效的影响 药物的药代动力学（吸收、转运、分布、代谢、排泄）会对药物在受体部位的浓度产生直接影响，而药代动力学性质是由药物的理化性质决定的。 药物在作用部位达到有效浓度，是药物与受体结合的基本条件 以上的一系列过程均与药物的理化性质有关。 理化性质中，对药效影响较大的主要是 溶解度、分配系数、解离度,1. 溶解度、脂水分配系数对药效的影响 药 物 一定 水溶性 一定 脂溶性 （亲水性） （亲脂性） 扩散转运 通过脂质生物膜 血液或体液 进入细胞内 （至作用部位）,2. 解离度对药物的影响 有机药物多为弱酸或弱碱，在体液中部分解离， 以离子型和分子型混存于体液中且存在动态平衡。 药物以脂溶性的分子通过生物膜， 在膜内解离成离子，以离子型起作用。 （1） 穿过生物膜需要脂溶性的分子型。 （2） 与受体结合、相互作用需要离子型。 （3） 吸收、分布和保持有效浓度，需混合型。,例如： 磺胺药的解离常数与制菌强度有关 （1）解离常数在6.57.2之间，抗菌活性最强。 （2）抗菌活性最强具有适宜的分子、离子比。 事实上，许多较好的磺胺药（SD、SMZ等）的 解离常数均在67.4之间。 磺胺药物的制菌作用是离子和分子的总效应。,第三节 药物的转运代谢与药效关系,药物的体内过程一般分为吸收、分布、代谢和排泄。吸收、分布和排泄统称为转运。 药效产生依赖于吸收和分布；代谢和排泄则控制了药物的作用过程和持效时间。药物的转运代谢与药物的化学结构和理化性质密切相关,药物的化学结构和转运,药物转运必须通过各种屏障，如各种细胞的外膜、细胞内的线粒体和微粒体等的外膜。这些膜统称为生物膜。 药物通过生物膜的方式有：(1)被动过程：一种是简单扩散或被动扩散，药物从高浓度区向低浓度区扩散，不需能量；另一种是加速扩散或易化扩散，先与生物膜上的载体形成络合物，同上扩散过生物膜后再解离出来,(2)主动过程：一种是有酶或载体蛋白参与的主动转运，利用代谢产生的能量逆浓度梯度或电势梯度转运，具有饱和性、专一性和竞争性。另一种为吞饮过程，细胞膜折迭凹入，即行封口，在酶作用下封闭在内的膜溶解。,生物膜结构示意图,一、药物吸收 药物吸收除受许多生理因素影响外，其化学结构、酸碱性、解离度、脂水分配系数、晶型及颗粒大小等均有显著影响。 (一)胃肠道吸收 胃的pH值为1-3，小肠5-7，大肠7-8。药物的吸收与其解离度和脂水分配系数有关。,(二)口腔和舌下吸收 pH8-9时易吸收，碱类吸收随pH增大而增加；长链脂肪酸类随pH增大而减少，又随烃链长度的增加而增加(与脂溶性的增加相平行)。 (三)呼吸道吸收脂溶性药物易从鼻粘膜吸收，挥发性药物易透过肺泡膜进入血液。固体和液体药物可制成气溶胶。 (四)皮肤吸收脂溶性药物易通过表皮角质层和脂蛋白，为被动扩散，无选择性；亲水性药物易通过毛囊和汗腺(面积太小)。,二、药物分布 给药后药物随血流可逆转运于身体各组织，称为分布。 (一)血液循环和药物分布 血液循环起着运载、储存、代谢和缓冲等作用，是关键性的中心环节。 许多脂溶性、未电离药物很易经细胞膜透入血细胞。 (二)蛋白结合和药物分布 与蛋白结合是影响分布、代谢和排泄的重要因素。与血浆蛋白结合后，分子增大，不能通过生物膜，而留在血液中。结合药物不能直接进行代谢转化，可减慢代谢和排泄。,(三)脂质和脂肪中的分布 磷脂及脂肪组织约占体重的1/44和1/7。高脂溶性中性化合物、含强负电性取代基(氧、氮、硫、卤素)而产生键偶极的化合物，均能在脂质和脂肪中分布。 (四)血脑屏障、胎盘屏障和药物分布 血浆和脑脊液pH相差很小，脂溶性物质在屏障两侧可迅速达到同样浓度。新生儿因发育不全，需注意。胎盘仅对高分子化合物起屏障作用。,三、药物排泄 药物及其代谢物主要由肾随尿排泄。高极性或高电离的药物分子通常以原型由尿排出。未被代谢的脂溶性药物可由肾小管膜再吸收入血。和蛋白结合的药物不能通过肾小球膜而保留在血中。药物排泄有竞争性。 药物又可经胆汁、肺、唾液、汗和乳汁等排出，其中又以胆汁排泄为主。有些药物结合物随胆汁至小肠，可被肠道菌丛的酶分解，又被小肠吸收回肝，称为肠肝循环。,药物的化学结构和代谢,第一期反应 称生物转化反应(biotransformation reaction)，包括氧化、还原、水解等 第二期反应 称结合反应(conjugation reaction)，系和内源性物质相结合的反应,一、药物的生物转化途径 (一)氧化反应 肝微粒体酶系组成 (二)还原反应 偶氮化合物、硝基化合物和卤烷烃经微粒体酶系NADPH细胞色素C还原酶参与，进行还原反应。 (三)水解反应 酯、酰胺和羧酸衍生物易被水解酶催化水解。,二、药物的结合途径 药物的官能团或代谢产生的官能团与内源性化合物(由糖、脂质或蛋白质等衍生的结合剂)相结合的反应，称药物结合反应或合成反应。结合反应产物多失去生物活性，并增大极性和水溶性，易于排泄。,(一)葡糖苷酸(Glucuronide)的合成 具有羟基、氨基、羧基和巯基等的药物或生物转化代谢物与肝提供的活化型尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA,I)缩合，分别形成O-葡糖苷酸(分为醚型和酯型)、N-葡糖苷酸和S-葡糖苷酸。 (二)硫酸酯的合成 酚、醇、胺及多糖等经代谢结合，形成硫酸酯和氨基磺酸酯。 (三)酰胺合成 (四)硫醚氨酸的合成,三、药物代谢的立体选择性 (一)底物立体选择性 手性底物的两个对映体的代谢速率不同。 (二)代谢产物立体选择性 无手性中心的药物代谢后，如产生新的手性中心，显示对映异构体间的代谢差异。 (三)底物-产物立体选择性 手性分子代谢时产生另一新的手性中心，更呈现立体选择性。,四、影响代谢的药物相互作用 酶的诱导，系指增加酶的合成速率或酶的活性。乙醇、苯妥英、格鲁米特、甲丙氨酯、尼可刹米、苯巴比妥和保泰松等均为人体药物代谢酶的诱导剂。还有香烟中的多环芳烃，食物中的黄嘌呤和黄酮化合物以及杀虫剂中的卤烃等。有些药物可抑制药物代谢酶使药效增强。,药物的体内运行是影响药物药效的重要生物因素：吸收、分布、消除特征决定药物的生物利用度 药物的转运代谢与药物的化学结构及其理化性质有着密切的关系 药物的化学结构特征、酸碱性、解离度、脂水分配系数、药物晶型、颗粒大小对药物分布、代谢、和排泄的影响 药物在血液中血浆与细胞之间的分布,小结,与血浆蛋白、组织蛋白和酶蛋白的结合对药物分布、代谢和排泄的影响 在脂质和脂肪中的分布 药物代谢的机制与途径 药物的生物转化途径、结合途径、代谢的立体选择等,第四节 有机药物的化学结构修饰,利用各种化学原理，进行化学结构改造，以获得新药的方法 母体药物（Parent Drug) 前体药物(Prodrug),有机药物化学结构修饰的目的,改善药物的转运与代谢过程，提高生物利用度 改善药物理化性质和不良嗅味 有利于药物与受体回酶的相互作用 提高药物疗效，降低毒副作用，适应制剂要求，方便临床应用,具体可表现在以下：,通过结构修饰，使药物在特定部位发生作用 结构修饰使药物的稳定性增强 通过结构修饰，改善药物的溶解性能 通过结构修饰调整药物的脂水分配系数 通过药物的结构修饰，延长药物的作用时间，降低药物的毒副作用和消除药物的不良嗅味，还可达到发挥药物的配伍作用的目的,常见的有机药物化学结构修饰方法,药物的成盐修饰 酸性较强的具羧基药物多做成钾、钠或钙盐类 具有酰亚胺基和酰脲基一般做成钠类 具有磺酸基、磺酰胺基或磺酰亚胺基的药物做成碱金属盐类 弱酸性的酚羟基做成酚钠盐类 连烯二醇基团做成钠盐类 脂肪胺基、氮杂环、肼基或胍基的碱性药物可做成盐酸盐、硫酸盐类、有机酸盐类,成盐修饰一般原则 应具有较好的药理作用 修饰后生成的盐类药物应有适宜的pH 具有良好的溶解性 具有较低的吸潮性和较高的稳定性 成盐试剂应具有来源广泛,价格低廉,生成的盐容易结晶,收率高的特点,药物的成酯修饰 羧基修饰有甲醇,乙醇酯或酚酯等 羟基修饰有磷酸,硫酸等无机酸酯,甲酸,乙酸等脂肪酸酯,丁二酸,邻苯二甲酸等二羧酸单酯和苯甲酸,对乙酰氨基苯甲酸,磺酸苯甲酸酯等,药物的成酰胺修饰:含有羧基或氨基的药物修饰成酰胺,有助于改善药物的溶解性能,降低药物刺激性等毒副作用,以适应制剂和临产用药的要求 药物的其他修饰,第五节 常见有机药物类型,各类常见有机药物的熟悉与掌握,是药物化学学习的重要内容 常见的有机药物主要类型包括 麻醉药物 镇静催眠药物,抗癫痫药物 抗精神失常药物 抗帕金森氏病药物 心血管药物 维生素等,第六节 新药研究的途径和方法,背景知识介绍 新药研发 R&D of New Drugs 新药 新药研发过程 新药研发涉及学科 新药研发特点,New Drugs,新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法） 新化学实体 NCE new chemical entities 首次成为药品的新化学结构,新药设计（Drug design): 新药设计的目标 是为了提高筛选的命中率，减少合成及筛选工作量，运用已知的药物的构效关系规律，在七十年代提出新药设计的概念 研究新药（先导化合物的发掘，药物设计学，计算机辅助药物设计）,通过优化药用减少毒性和副作用可以使其转变为一种新药的化合物。一旦通过基因组学和药理学方法发现和证实了一个有用的治疗靶子，识别先导化合物是新药开发的第一步。一般的，很多潜在化合物被筛选，大量紧密结合物被识别。这些化合物然后经过一轮又一轮地增加严格性的筛选来决定它们是否适合于先导药物优化,一旦掌握了很多先导物，需进入优化阶段，还需要做三件事： 应用药物化学提高先导物对靶子的专一性； 优化化合物的药物动力性能和生物可利用率； 在动物身上进行化合物的临床前的试验,先导化合物的发掘 不一定是优良药物 过去是随机、偶然、一药多筛， 近年则以生物活性成分的分离、组合化学方法、大分子设计、代谢过程、生命基础过程以及化合物活性多样性研究 分析，拼合得到新的结构类型 提供具有特定药理作用的新结构类型线索物质（在药效学、药动学、药学方面有缺点或不足，存在一些不良反应）,新药设计内容 （一）前药的设计 前药一般为无活性的化合物，经过体内生物转化，形成有治疗作用的药物。其方法系对有活性的药物进行结构修饰，以提高稳定性、改善吸收和分布、降低毒性副作用以及适用于制剂和服用等，使更好地发挥疗效。 （二）软药的设计 有生物活性的药物按预知生效后迅即代谢的途径设计而成的新药称为“软药”（soft drugs）。,（三）挛药的设计 是两个相同的或不同的药物经共价键连接，形成的新的化合物。 （四）从代谢速率调节药物的作用时间 可从代谢速率角度进行结构修饰。 （五）从转运规律调节药物的作用部位 跟据药物的转运规律，考虑溶解度、pKa、分子大小和结构稳定性等因素进行结构改造，以达到药物进入特定部位的要求。,新药研发过程,1、制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得 NCE 2、临床前研究，获得 IND（investigational new drug） 西药临床前22项（新药证书，25项） 中药临床前19项（新药证书，22项）,新药研发过程,3、临床试验（或临床验证），获得 NDA（new drug approval） Phase I: 2030例健康受试者 Phase II: 不少于100例典型患者 Phase III: 不少于300例患者 4、上市后研究，临床药理 一类试生产期，Phase IV: 2000例,新药研发是一项系统工程，涉及多个学科,分子生物学 分子药理学 生物信息学 药物化学 计算机科学,药物分析化学 药理学 毒理学 药剂学 制药工艺学,新药研发特点,投资高 周期长 风险高 利润高 竞争激烈,2019/8/31,105,可编辑,新药研发 R&D of New Drugs 新药 新药研发过程 新药研发涉及学科 新药研发特点 药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容 先导化合物 Lead Compound,Molecular drug design,药物的基本属性（安全性、有效性、可控性），在一定意义上，由药物的化学结构所决定 药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段 通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。,Molecular drug design,药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行,药物设计学,分子生物学 结构生物学,基因组 生物信息学,数学 统计学,药物化学 有机药物化学,计算机科学 计算化学,分子药理学 一般药理学,Molecular drug design,药物设计大致阶段 生物靶点的选择 检测系统的确定 先导化合物的发现 先导化合物的优化,药物作用的生物学靶点 受体(52%)、酶(22%)、离子通道(6%) 和核酸(3%)。已知靶点的数量约450个。,当导致疾病的病理过程中由某个环节或靶点被抑制或切断，即达到治疗的目的。所以靶点的选择是新药的起点。但如何利用分子生物学来发现诸如酶和受体等新靶点，就显得十分重要。,检测系统就是建立生物模型，在体内或体外，定性和定量地反映出药物对所选定的靶点的作用方式和程度，并与临床的病理过程相关。 以上两个方面是药理学为创制新药所作的必需准备。剩下的两个环节，则是药物化学的主要任务。,新药研发 R&D of New Drugs 新药 新药研发过程 新药研发涉及学科 新药研发特点 药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容 先导化合物 Lead Compound,先导化合物 Lead compound,又称原型物（Prototype），简称先导物（Lead），是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。,Lead discovery,天然生物活性物质 以生物化学为基础发现先导物 基于临床副作用观察产生先导物 基于生物转化发现先导物 药物合成的中间体作为先导物 组合化学的方法产生先导物 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 反义核苷酸 幸运及筛选发现的先导物,天然生物活性物质作为先导物,天然生物活性物质来源广泛 植物 动物 微生物 海洋生物 矿物,如: 青蒿素（Artemisinin） 蒿甲醚（Artemether） 羟基喜树碱（Camptothecin） 拓扑替康（Topotecan） 紫杉醇（Paclitaxel） 紫杉特尔（Taxotere） 可卡因（Cocaine） 普鲁卡因（Procaine） 洛伐他汀（Lovastatin） 氟伐他汀（Fluvastatin）,天然生物活性物质作为先导物,天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性） 独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同,天然生物活性物质作为先导物,局麻药,可卡因 Cocaine,南美洲古柯 Erythroxylum coca Lam,普鲁卡因 Procaine,红霉素*,克拉霉素 红霉素C6羟基甲基化产物,天然生物活性物质作为先导物,青蒿素,青蒿素 Artemisinin,黄花蒿 Artemisia annula,蒿甲醚 Artemether,生物利用度较低 复发率高,天然生物活性物质作为先导物,喜树碱,羟基喜树碱 Hydroxycamptothecin,喜树 Camptotheca acuminata,拓扑替康 Topotecan,水溶性较差，毒性大,天然生物活性物质作为先导物,紫杉醇,紫杉醇 Taxol,红豆杉 Taxus,紫杉特尔 Taxotere,天然生物活性物质作为先导物,抗生素类,天然抗生素,微生物培养液,半合成抗生素,天然生物活性物质作为先导物,他汀类降脂药,美伐他汀Mevastatin 洛伐他汀 Lovastatin 辛伐他汀Simvastatin 普伐他汀Pravastatin,桔青霉菌等 Penicillium citrinum,氟伐他汀 Fluvastatin,天然生物活性物质作为先导物,动物毒素 蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂肌松药 蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓药 鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂心血管药物 蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂心血管药物,以生物化学为基础发现先导物,以生物大分子或复合物为靶点 酶：酶抑制剂 受体：激动剂、拮抗剂 离子通道：阻断剂、开放剂 核酸：反义药物 从内源性活性物质；酶反应过程（底物、过渡态、产物）；与受体作用过程（配体、激动剂、拮抗剂）；生化级联反应过程等出发 基于生物大分子结构或作用机理 Structure-based or mechanism-based drug design,从内源性活性物质发现先导物 5羟色胺受体激动剂,脑内5-HT水平降低会引起偏头痛,变换结构以提高对5-HT1受体选择性激动活性,5-HT1激动剂舒马普坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛,COX抑制剂,吲哚美辛类非甾体抗炎药,COX抑制剂，胃肠副作用 与花生四烯酸构象比较 建立COX活性部位模型,从酶作用发现先导物 血管紧缩素转化酶抑制剂 (ACE),ACE的功能 将血管紧缩素 (Angiotensin I )从羧基端水解掉二肽，活化成Angiotensin II 将缓激肽(Bradykinin )从羧基端水解掉二肽失活 天然ACE底物及一些肽类 天然ACE抑制剂 每克分子ACE含有一克原子Zn+,ACE抑制剂,ACE的功能,羧肽酶A的作用模式,肽类抑制剂的结合模式,羧烷基脯氨酸,卡托普利,依那普利等,以受体的天然配体为起点 IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂,血栓形成的关键步骤是纤维蛋白原与血小板IIb/IIIa受体结合。 被IIb/IIIa受体识别和相互作用的主要区段是纤维蛋白原的三肽片断Arg-Gly-Asp（RGD）。 蛇毒或水蛭素中含有RGD的线形或环状肽，是阻断IIb/IIIa受体活化从而抑制血小板聚集的药效团。 含有或模拟RGD结构的肽或拟肽可作为纤维蛋白原的拮抗剂，是创制抗血栓药物的一个新途径。,H2受体拮抗剂类抗溃疡药,选定靶点组胺H2受体 确立研发目标抑制胃酸分泌药物 建立动物筛选模型麻醉兔灌胃 从H2受体天然激动剂组胺入手，以其为先导结构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化,H2受体拮抗剂类抗溃疡药,基于临床副作用观察产生的先导物,治疗糖尿病的药物,磺胺异丙噻二唑,甲苯磺丁脲,异丙嗪的镇静作用,Promethazine异丙嗪（抗过敏药）,Chlorpromazine 氯丙嗪（安定）,Thiazinamium 噻丙胺（支气管扩张）,单氨氧化酶抑制剂的发现,格鲁米特的芳构酶抑制作用,基于生物转化发现先导物,磺胺的发现,磺胺家族的发展,基于生物转化发现先导物,抗疟药环氯胍,保泰松的代谢活化,基于生物大分子结构 和作用机理设计先导物,合理药物设计 Rational drug design 合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学功能为基础进行药物设计的方法 Structure-based drug design Mechanism-based drug design,Structure-based drug design,了解生物大分子（受体）的三维结构，特别是与配体分子形成的复合物的三维结构，是前提 大分子与小分子的结合模式是基础 多种方法并用 数据库搜寻 分子碎片连接 从头构建,Interactions between enzyme and substrate peptide,Complex of HIV protease and its inhibitor,HIV protease inhibitors,Interactions between enzyme and inhibitors,HIV protease inhibitors,C,H,H,4.1-6.1 ,4.4-6.4 ,1.8-3.8 ,组合化学 Combinatorial chemistry,同时制备含众多分子的化合物库 以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加 与高通量筛选（high-throughput screening, HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度,组合合成 Combinatorial synthesis,平行合成和混分合成 固相合成和液相合成 小分子组合合成 计算机辅助设计及虚拟库合成,反义核苷酸 Antisense oligonucleotides,能够与DNA 或信使RNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种可与DNA或信使RNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。,反义核苷酸 Antisense oligonucleotides,基因治疗主要用于由基因组的缺陷或在转录或翻译过程中的失常而发生的疾病，如癌症、病毒性疾病及遗传性疾病。 碱基配对是反义核酸作用的基础 这类药物从根本上干预了遗传信息的复制，转录或翻译，理论上应为治本药物。,反义核苷酸 Antisense oligonucleotides,反义核苷酸作为药物的条件 制备方法简便、经济 具有一定的稳定性 具有较强的细胞通透性 能在靶细胞内保持一定的浓度 能与靶细胞内特定位点作用 不与其他生物大分子反应,幸运发现的先导物,抓住意外机遇 青霉素的发现 苯二氮卓的发现 顺铂的发现 联苯双酯的发现,地西泮(安定），苯甲二氮卓,筛选发现先导物,随机与非随机筛选 Random/nonrandom screening 高通量筛选 High-throughput screening (HTS) 虚拟筛选 Virtual screening,Virtual screening,用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称in silico筛选 ，成为in silico-in vitro-in vivo模式 。 用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。 这些滤片包括类药性(drug like)，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。,Virtual screening,类药性,Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five)，概括了类药的最低标准，即分子量在500以下；氢键的给体不超过5个；氢键的接受体不超过10个；计算的分配系数(正辛醇-水系统)clogP值不超过5。上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收。 化合物的柔性不宜过强。否则会存在许多种构象 化合物不得含有重金属和反应活性基团。,药代动力学性质,临床试验被终止淘汰的候选药物40%是由于药代动力学不合理造成的 决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质是分子的化学结构，表现在分子量，离解常数，亲脂性，极性表面积，以及形成氢键的数目等 药物的代谢转化主要在肝脏中发生。将细胞色素P450 2D6和3A4催化中心的三维结构作为药效团，可用于预测未知化合物的代谢命运。通过分析化合物的三维结构与半衰期的相关性，可以来预测未知物的代谢模式,毒性的预测,基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多重回归分析得到的模型，可用来预测未知物的毒性。 基于知识的专家系统(knowledge-based system)的软件如DEREK，可批处理化合物的致癌性、致畸性、致突变性、刺激性、皮肤敏感性、急性毒性和神经毒等。另一个基于知识的专家系统是HazardExpert程序，通过输入化合物名称、给药途径、剂量和用药时程，程序可给出结果。,知识产权的预测,化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开发决策的重要指标，筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合物。所以，完备的化合物检索查新系统可确保化合物结构的新颖性。,基于结构的设计,在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的三维结构信息，用分子对接方法，对互补性好、评分高的化合物，可预计有较强的亲和力。若不知受体的三维结构，可根据药效团特征筛选虚拟库，并以不同程度的限制条件，“滤除”与药效团无相似性的分子。,先导化合物的优化 Lead optimization,先导物优化的一般方法 定量构效关系QSAR Topliss决策法 前药的设计 软药 抗体导向酶催化前药,先导物优化的一般方法,剖裂物 类似物 同系物 引入烯键 合环和开环 大基团的引入、去除或置换 改变基团的电性 生物电子等排 孪药,剖裂法 当先导物为复杂结构如天然产物时，常常用此方法来优化结构。如五环系的吗啡，四环系的吗啡喃，二环系的哌替啶。,剖裂物简化复杂结构,类似物局部结构变化,同系物 引入烯键 合环和开环 大基团的引入、去除或置换 改变基团的电性,同系物变换 Homology principle,A-(CH2)n-B 彼此互为同系物 同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律 递变 gradation 交替 alternation 翻转 inversion,引入烯键,插烯原理（Vinylogy principle）：插烯物 A-(CH=CH)n-B，A、B 之间的电性可通过共轭双键传递。 可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。,引入烯键,在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改变较大，生物活性变化也较大。 插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性）。 插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了A、B间的距离。,引入烯键,作用相似，时间缩短,合环和开环,合环使构象固定，影响药效学性质 药效不变 药效增强 药效降低 产生新药效 活性构象的研究 改变药动学性质，可用于设计前药,合环和开环,作用增强,大基团的引入、去除或置换,引入大基团往往造成生物活性很大变化, 甚至造成作用翻转 在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位 将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用 引入极性或离子性基团，可限制药物分布,将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用,中枢积蓄致惊,改变基团的电性,诱导效应 由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力 共轭效应 分子中存在的共轭或p共轭，由于电子的离域化而导致电荷的流动,诱导效应（+I/-I）,负诱导效应的吸电子性强弱顺序 -NH3+, -NR3+, -NO2, -CN, -COOH, -COOR, -CHO, -COR, -F, -Cl, -Br, -OH, -OR, -SH, -SR, -CH=CH2, -CR=CR2, -CCH 正诱导效应的推电子性强弱顺序 -CH3, -CH2R, -CHR2, -CR3, -COO-,共轭效应（+R/-R）,同时具有-R和-I的基团 -NO2, -CN, -CHO, -COR, -COOH, -COOR, -CONH2, -CF3 同时具有+R和+I的基团 -O-, -S-, -CH3, -CR3 同时具有+R和-I的基团 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR, -OCOR, -SH, -SR, -NH2, -NR2, -NHCOR,第七节 药物化学进展,1.合理药物设计的基本条件 了解疾病的生理基础 一个明显的化学开始点 可测定所需药物的活性 测定药物活性的试验，与治疗作用平行,目前有的合理药物设计新方法新途径 受体为设计靶点 酶为设计靶点 离子通道为靶点 核酸为靶点,2. 应用现代生物技术设计新药 基因工程 细胞工程 发酵工程 酶工程 3. 组合化学 建立分子库,是近年来源于仿生学获取新化合物分子,发现新药的新途径.,药物化学发展趋势,合理药物设计的进一步完善 发掘长效信号分子药物 基因治疗药物的应用 创建新的新药筛选模型 应用组合化学及其它资源获得更多新药,思考题 你认为二十一世纪的药物化学发展趋势将与哪些科学领域更加紧密结合？结合课堂上的资料谈谈你的想法?,前药概念的提出,Albert, A. (1958) Chemical aspects of selective toxicity. Nature (London) 1958; 182: 421-423. 提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物 Harper, N. J. Drug latentiation. J. Med. Pharm. Chem. 1959; 1: 467