课件：肾癌靶向治疗研究进展.ppt

肾癌靶向治疗研究进展,王树森,靶向治疗-晚期肾癌治疗的转折,晚期肾癌缺乏有效的治疗，有必要探索新的治疗方法 过去十年对基因改变和其生物学意义在RCC发生中重要作用的认识，导致靶向治疗在RCC治疗中的应用,肾癌靶向治疗的合理性,RCC: VHL在疾病进展中的作用,EGF,PDGF,VEGF,周皮细胞,内皮细胞,肿瘤细胞,EGF,PDGF,VEGF,EGF,PDGF,VEGF,旁分泌 功能,旁分泌 功能,自分泌 功能,p38MAPK,PI3K,mTOR/Akt,肾癌靶向治疗药物一览,Wilhelm S, et al. Cancer Res. 2004;64:7099109; Mendel DB et al. Clin Cancer Res. 2003;9:327-37; Inai T, et al. Am J Pathol. 2004;165:35-52;,抗血管生成主要靶标,抗细胞增殖主要靶标,几种主要肾癌靶向治疗药物的靶点总结,Kim KJ, et al. Nature. 1993;362:841-4; Polack VA, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1999;291:739-748; Licun W, et al. Cancer Res. 2005;65:2825-31,多吉美可多靶点抗血管生成和抗细胞增殖作用,内容提要,多靶点药物 索拉非尼 Sunitinib mTOR抑制剂 Temsirolimus（CCI-779）,VEGF抑制剂 Bevacizumab,索拉非尼,1994年合成 2000年开始临床试验 2005年获FDA批准治疗晚期肾癌,索拉非尼,多激酶 丝氨酸/苏氨酸激酶;酪氨酸激酶 多靶点 C-Raf (Raf-1) 、 B-Raf 、 VEGFR 、 PDGFR- 、 FLT-3 、 c-KIT等 多重作用机制 抑制肿瘤细胞增殖、抑制血管生成,Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004;64:7099-7109.,索拉非尼抗肿瘤作用机制 靶向抑制肿瘤细胞增殖和血管生成,索拉非尼临床前研究,在体外可抑制Raf-1 、B-Raf 和受体酪氨酸激酶（ VEGFR-2、PDGFR-和 VEFGR-3等）活性,索拉非尼体外抑制丝氨酸/苏氨酸激酶,IC50半抑制浓度,索拉非尼体外抑制受体酪氨酸激酶,IC50半抑制浓度,索拉非尼抑制内皮细胞受体酪氨酸激酶活性,受体酪氨酸激酶与配体结合后自磷酸化而激活， 体外研究显示索拉非尼存在的情况下血管内皮细胞受体磷酸化数目降低,索拉非尼临床前研究,在人异体肿瘤移植模型中表现出广谱抗肿瘤活性 ,包括肾癌、肝癌、肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、甲状腺癌、肺癌等. 抑制肿瘤生长 抑制肿瘤模型中肿瘤的新血管生成,索拉非尼 抑制肿瘤生长、血管生成和Raf/MEK/ERK信号途径,对人结肠癌细胞株（HT-29）异体移植动物模型的研究显示：与安慰剂相比，服用索拉非尼30mg/kg和60mg/kg组 肿瘤生长受到抑制（A图） ERK磷酸化的比例降低，即 Raf/MEK /ERK信号途径活性受抑制（B图） 肿瘤血管床面积（C图）和血管密度均显著抑制（D图）,(HT-29 human colon tumor),索拉非尼 在肾腺癌小鼠模型中表现出抗肿瘤活性,对肾腺癌异体移植小鼠的观察显示：在服用索拉非尼60 mg/kg 和90 mg/kg的小鼠中可观察到肿瘤生长完全停滞,索拉非尼 在肾腺癌小鼠模型中表现出抗血管生长活性,对肾腺癌异体移植小鼠的观察显示：服用索拉非尼的小鼠肿瘤组织中的血管总面积显著低于未用药者，提示血管生长受到抑制,索拉非尼 在肾腺癌小鼠模型中现出抗肿瘤和血管生长活性,索拉非尼I 期临床研究,单药I 期临床研究 联合用药的I 期临床研究,索拉非尼I 期临床研究药代动力学特点,平均相对生物利用度为: 38-49% 消除半衰期为 : 25-48小时 代谢: 主要在肝脏代谢, 氧化和糖脂化作用 年龄和性别差异不显著,索拉非尼I 期临床研究结论,Bid比Qd的血药浓度好 剂量 400 mg Bid，可出现临床效果 RCC病人至少72.2%病情稳定 药动学数据与毒理研究数据显示400mg Bid是安全的最适当剂量，耐受良好 超过400mg Bid, AUC无显著增加，3、4级毒性显著增加 600 mg Bid，出现皮肤毒性 800 mg Bid，出现腹泻 持续用药患者和间歇用药患者之间，毒性没有显著差异 400mg Bid为2期、3期临床研究的剂量,Phase I combination trials with standard chemotherapeutic agents,Sorafenib also demonstrated favourable tolerability and promising preliminary antitumour activity in Phase I combination trials with standard chemotherapeutic agents, including oxaliplatin, 5-fluorouracil and leucovorin, paclitaxel/carboplatin, gemcitabine, doxorubicin, taxotere, CPT-11and dacarbazine (DTIC). In these trials, the addition of sorafenib did not significantly increase the toxicity of the chemotherapeutic agent. Sorafenib also did not increase the toxicity of interferon when co-administered with this cytokine.,索拉非尼治疗晚期肾癌的期临床研究（RDT）,收入202例确诊为转移性RCC*，12周入组期内口服索拉非尼 400mg bid，入组结束后，评估治疗效果： 病情稳定（SD）者（肿瘤缩小或生长25%）随机分配到索拉非尼组（n=32）或安慰剂组（n=33） 肿瘤缩小25%者(n=73)继续服用索拉非尼（揭盲） 疾病进展者（PD） (肿瘤生长25%) 退出试验 每6周进行一次肿瘤应答的评价，观察终点PFS,* Ratain MJ et al J Clin Oncol 2006;24 (16),RDT ：索拉非尼vs安慰剂 索拉非尼明显改善无疾病进展生存期,Ratain MJ et al. Paper presented at: ASCO; May 13-17, 2005; Orlando, FL. Abstract 4544.,RDT:既往未接受全身治疗的亚组患者(n=32),0,20,40,60,80,100,120,随机分组后的时间（周）,中位PFS = 40 周,RDT:既往未接受全身治疗的亚组患者(n=32),无进展生存期,全部202例晚期RCC患者的中位PFS=29周,最大的晚期RCC随机、对照、 期临床试验(TARGET)：,主要目的 比较索拉非尼治疗组和安慰剂组的总体生存期 评价无进展生存期（PFS）：在单组观察到大约363名患者疾病进展后进行无进展生存期评价 次要目的 评价最佳总体疗效（依据RECIST标准） 评价患者健康相关的生活质量（HRQoL）和症状改变,TARGETs：试验设计,索拉非尼 400 mg bid,安慰剂,主要终点 生存时间 PFS,入选标准 组织学/细胞学确认 无法切除/或已转移 过去的8个月里有一次 全身治疗失败 ECOG 体力状态为0或1 器官功能良好 病灶可测量 无脑转移 Motzer预后高风险组除外,TARGETs：数据分析,中期分析 数据截至时间2005-1-28 PFS分析 修改试验设计，揭盲允许安慰剂组病人进展后交叉接受索拉非尼治疗 交叉后6个月数据分析 数据截至时间2005-11-30 OS 分析（ ITT 人群）,Adapted from: Eisen T et al. Presented at: ASCO; June 2-6, 2006; Atlanta, GA.,TARGETs: 索拉非尼组无疾病进展生存期显著延长达一倍*,*独立评估，数据截至日期2005-1-28 Data from Escudier B. ECCO; November 3, 2005; Paris, France.,中位总体生存期 索拉非尼 =未出现 安慰剂 = 14.7 月 危害比 (N/P) = 0.72 p = 0.018,*根据试验设计出现220个事件时进行的中期分析，数据截止日期2005-5-31 中期分析时所用的显著性差异阈值为p0.0005 Data from Escudier B. ECCO; November 3, 2005; Paris, France.,TARGETs（交叉前）: 索拉非尼组总体生存期改善39%*,TARGETs： 无进展生存期收益存在于所有索拉非尼治疗亚组,危害比,美国,波兰,法国,0,0.5,1.0,1.5,人员招募居前几位的国家,支持索拉非尼治疗,支持安慰剂治疗,确诊后 1.5年,基线时无肝转移,基线时无肺转移,之前没使用过白介素-2/干扰素,中等Motzer评分,低Motzer评分,年龄 65 岁的,年龄 65 岁的,之前使用过白介素-2/干扰素,基线时有肺转移,基线时有肝转移,确诊后 1.5年,TARGETs： 索拉非尼治疗组患者疾病控制达84%,Data from Escudier B. ECCO; November 3, 2005; Paris, France.,38 (8%),18 (4%),脱落,167 (37%),56 (12%),疾病进展,239 (53%),333 (74%),疾病稳定,8 (2%),43 (10%),部分缓解,0 (0%),1 (1%),完全缓解,安慰剂组 (n=452),索拉非尼组 (n=451),最佳疗效 (RECIST标准),TARGETs：最大肿瘤缩小评估 索拉非尼治疗组76%患者出现肿瘤缩小*,*Independently assessed measurements available for 574 patients (January 28, 2005 data cut-off),0,50,100,150,-50,-100,-150,Percentage change from baseline,Placebo,25%,*Investigator assessed measurements,Sorafenib,76%,*研究者评价; 患者最晚于数据收集起始日期2005-5-31前6周随机入嘱 Data from Escudier B. ECCO; November 3, 2005; Paris, France.,TARGETs： 索拉非尼改善QOL,索拉非尼治疗组 患者症状和QOL获得更全面的改善 减少咳嗽 减少气喘 减少发热 提高享受生活的能力 减少对疾病的担忧 不存在下列情况 影响精力 感觉疲劳 影响睡眠质量 出现疼痛或体重变化,Adapted from: Gondek K et al. Presented at: ASCO; June 2-6, 2006; Atlanta, GA.,索拉非尼在延长PFS同时，也维持了患者的QOL,2019/8/31,37,可编辑,Adapted from: Eisen T et al. Presented at: ASCO; June 2-6, 2006; Atlanta, GA,TARGETs： 交叉对总体生存期影响,交叉后6 个月进行总体生存时间评价 数据起始日期：2005-11-30 452名安慰剂组中的患者有216名进行了交叉试验 367 例死亡（低危组122例，中危组245例） 索拉非尼组171例 安慰剂组196例,*At 367 events, Nov. 30, 2005 *OBrien-Fleming stopping boundary for significance was p0.0094,Adapted from: Eisen T et al. Presented at: ASCO; June 2-6, 2006; Atlanta, GA.,TARGETs（交叉后6个月）： 索拉非尼组总体生存期改善30%,TARGETs结论1,中期分析结果显示：根据RECIST标准（经研究者评价）索拉非尼治疗组中84%患者可到达病情稳定或更好 与安慰剂相比（12周），索拉非尼可以显著延长晚期RCC患者的无进展生存期（24周）达一倍 索拉非尼治疗组的无进展生存期收益存在于所有亚组 与安慰剂相比，索拉非尼组的患者生存期改善39%,TARGETs结论2,交叉试验阶段，接近50% 安慰剂组患者交叉进入索拉非尼组 交叉后6个月，索拉非尼治疗组仍持续存在总体生存受益 与安慰剂相比，生存期改善仍达30% 交叉后安慰剂组也获得与索拉非尼作用相一致的中位总体生存期改善 交叉接受索拉非尼治疗的患者可出现肿瘤缩小,TARGETs结论3,与安慰剂相比，接受索拉非尼治疗的患者总体症状并未恶化，并且在呼吸功能和生活质量相关的一些单项指标上得到改善 索拉非尼安全、耐受性良好，不良反应可控，支持长期服用和与其它药物联合使用,多吉美 治疗晚期RCC全球注册现状,美国：2005-12-20（FDA批准） 瑞士：2006-3-6 墨西哥：2006-4-6 智利：2006-5-6 巴西：2006-6-6 韩国：2006-6-27 欧盟：2006-7-19（EMEA批准）,索拉非尼 治疗晚期RCC与IFN-的比较性研究：,主要目的 评价索拉非尼和IFN-治疗晚期肾癌的PFS差异 次要目的 评价随机分组期间的疾病控制率（DCR） 评价患者反应的疾病相关症状改变/改善和治疗满意度（QoL评价） 确定出现疾病进展后药量递增为600mg bid 或者由IFN-转为索拉非尼治疗患者的PFS、DCR以及治疗反应,索拉非尼 治疗晚期RCC与 IFN-的比较性研究：,该研究目前仍然在进行中,入选标准 组织学/细胞学确定为晚期肾细胞癌患者(RCC) 接受并耐受多吉美400 mg bid 有资料证明使用多吉美治疗，疾病进展 18岁的男性或女性 ECOG体力状态为02,1 终点: PFS 2 终点: 疾病控制率(DCR), 客观有效率（ORR）, OS, 安全性, - 干扰素或吉西他滨 + 多吉美,Data on file. Bayer HealthCare.,多吉美治疗晚期RCC: 作为二线治疗药物的IV期临床试验,索拉非尼术后辅助治疗预防复发,辅助治疗是对于具有高复发风险的局部晚期原发肿瘤手术切除患者的全身治疗 索拉非尼具有良好的安全性，支持辅助治疗长期使用 与美国及欧洲伙伴合作进行的III期临床试验已启动或正在策划 作为高风险、局部晚期RCC患者的辅助治疗药物 两个项目均于2006年启动，试验周期为6-8年,索拉非尼术后辅助治疗: 美国 (ECOG, US NCI）III期临床试验设计,A组: (舒尼替尼) 用安慰剂顶替多吉美，400 mg (2片) po bid 6周，共计9轮; 然后服用 舒尼替尼 50 mg (4粒胶囊) po qd 4 周，休息2周，共计9轮,随机分组 (N=1332),分层 TNM肿瘤分期 中高风险 非常高风险 组织学亚型 透明细胞 非透明细胞 (肾集合管癌的和髓样瘤除外) ECOG 体力状态 0 1 手术 腹腔镜 开放性,B组: (多吉美) 多吉美400 mg (2片) po bid 6 周 ，共9轮; 然后 用安慰剂顶替舒尼替尼50 mg (4粒胶囊) po qd 4周，休息2周，共计9轮,C组: (安慰剂) 用安慰剂顶替多吉美 400 mg (2 片) po bid 6 周 ，共计9 轮;然后 用安慰剂顶替舒尼替尼50 mg (4料胶囊) po qd 4 周，休息2周，共计9轮,预注册,1 终点: 无疾病生存期(DFS),ECOG=美国东部肿瘤协作组 NCI=美国国立肿瘤研究所( 该研究已于今年启动,索拉非尼术后辅助治疗: 欧洲 (MRC, EORTC) III期临床试验设计,1 终点: 无疾病生存期 2 终点: RCC生存时间、毒性、 QOL和生物标计,MRC=英国医学研究理事会 EORTC=欧洲癌症研究与治疗协会 该研究已于今年启动,内容提要,多靶点药物 索拉非尼 Sunitinib mTOR抑制剂 Temsirolimus（CCI-779）,VEGF抑制剂 Bevacizumab,Sunitinib 二线治疗晚期肾细胞癌,两个 II期临床试验 单组，不设对照 样本量相对较小 二线治疗获得较高的ORR和较好的PFS,RJ Motzer, et al. JAMA, 2006, 295(21):2516 RJ Motzer, et al. JCO,2006,24(1):16,试验1+2的疗效（RECEIST标准）,结论：sunitinib对免疫治疗失败的晚期RCC患者有较高的有效率和较好的无进展生存,* 由研究者评价 # 由独立的疗效评价委员会评价,sunitinib malate vs IFN- 一线治疗晚期肾细胞癌：III期随机对照试验,Sunitinib 50mg/d, for 4 weeks, 2 weeks off,主要终点： 无疾病进展期PFS 次要终点： 总体疗效ORR 生存期OS 不良反应,未治疗的晚期RCC N = 750,IFN 900 MIU, 3 times /week,全球100个中心参加,sunitinib malate vs IFN- 一线治疗晚期肾细胞癌：无进展生存（PFS）,Adapted from: Motzer R et al. Presented at: ASCO; June 2-6, 2006; Atlanta, GA.,sunitinib malate vs IFN- 一线治疗晚期肾细胞癌：总体生存期OS,*The observed P-value did not meet the pre-specified level of significance for this interim analysis. Adapted from: Motzer R et al. Presented at: ASCO; June 2-6, 2006; Atlanta, GA.,sunitinib malate vs IFN- 一线治疗晚期肾细胞癌：疗效结果,结论: sunitinib一线治疗晚期肾细胞癌的ORR和PFS显著优于IFN-,R.J. Motzer et al. Pro ASCO,2006,42: abstr LBA3,内容提要,多靶点药物 索拉非尼 Sunitinib mTOR抑制剂 Temsirolimus（CCI-779）,VEGF抑制剂 Bevacizumab,Temsirolimus：作用机制,PI-3 Kinase,Akt,mTOR,S6K,4EBP1,HIF-1, HIF-2 过表达,PTEN 缺失,翻译,PI-3K/AKT 激活,cMyc 过表达,细胞外膜,Cyclin D1 过表达,Temsirolimus,59,生长因子,AP23573 RAD001,Enzataurin,mTOR抑制剂,mTOR抑制剂(雷泊霉素哺乳动物靶点) Rapamycin (雷泊霉素) Rapamycin 的类似物 temsirolimus (CCI-779， TEMSR)：雷泊霉素酯化合物 RAD001,mTOR抑制剂的临床研究 temsirolimus,II期临床试验： temsirolimus对免疫治疗失败的晚期肾癌有效* 多次治疗失败的晚期肾细胞癌(n=111) ORR: 7%, TTP: 5.8 mons, 中位生存时间: 15mons 最常见的不良反应: 皮疹(76%), 黏膜炎(70%),疲乏(50%),恶心 (43%) 最常见的3/4度不良反应:高血压 (17%),低磷血症 (13%),贫血 (9%), 高甘油三脂血症(6%),MB Aktins, et al. JCO, 2004, 22(5):909,Temsirolimus (TEMSR) 或-干扰素 (IFN) 或TEMSR + IFN 联合用药一线治疗高风险晚期细胞癌患者 3组对照的随机期临床研究,G Hudes, M Carducci, P Tomczak, J Dutcher, R Figlin, A Kapoor, E Staroslawska, T OToole, S Kong, and L Moore 2006 ASCO Presentation,TEMSR 和 IFN 治疗晚期RCC的期临床研究,626例低风险特征的晚期转移性RCC 209所中心(26个国家),地理位置: WEU + AU + CA (22%) US (30%) EEU + 其他 (48%) 肾切除术: 是 (67%) 否 (33%),高风险特征入选标准：,至少具备下列3条高风险标准: LDH 1.5倍正常水平上限 血红蛋白 10 mg/dL 从诊断至首次治疗的时间 1 年 Karnofsky 体力状态 60-70 转移灶位于多种器官,各治疗组疾病无进展生存期,3组: IFN + TEMSR,疾病无进展生存概率,2组: TEMSR,1组: IFN,至 PD 或死亡的时间, 月,各治疗组总体生存期,3组: IFN + TEMSR,2组: TEMSR,1组: IFN,随机分组后时间，月,存活率,内容提要,多靶点药物 索拉非尼 Sunitinib mTOR抑制剂 Temsirolimus（CCI-779）,VEGF抑制剂 Bevacizumab,VEGF抑制剂重组人VEGF单克隆抗体 Bevacizumab（Avastin),93