课件：GIS辅助治疗.ppt

伊马替尼辅助治疗GIST更新,诺华制药（中国）肿瘤事业部 张晓丽 1346-673-9906,中国食品及药品监督管理局：2010年5月批准格列卫用于具有复发风险的GIST术后辅助治疗,ACOSOG Z9001研究设计1,2,1. American College of Surgeons Oncology Group. Sarcoma Organ Site Committee. /studies/synopses/Z9001_Synopsis.pdf. 2. DeMatteo et al. Lancet. 2009; 373:1097-1104.,伊马替尼（400或800 mg/d）,随访 OS,安慰剂 （治疗1年）,伊马替尼（400 mg/d，治疗1年）,疾病复发,R0切除后原发性GIST患者 (N=713) GIST3cm 注册之前14-70天内进行手术 KIT-阳性GIST 未接受过伊马替尼治疗 既往未接受过辅助治疗,疾病复发,主要终点：原发GIST切除后患者的RFS 次要终点：OS、安全性,患者特征,DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:1097-1104.,患者特征（续）,R0，显微镜下边缘阴性；R1，显微镜下边缘阳性。,DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:1097-1104.,中位随访时间：19.7个月,1年RFS（95% CI）： 伊马替尼：98%（96100） 安慰剂：83%（7888） HR = 0.35（0.220.53） P0.0001,事件发生率： 伊马替尼：8.4%（30） 安慰剂：19.8%（70）,ACOSOG Z9001研究:显著提高无复发生存率,DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:1097-1104.,DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:1097-1104.,ACOSOG Z9001研究：不同肿瘤大小的RFS,结果显示，对于不同肿瘤大小的患者，与安慰剂相比，伊马替尼辅助治疗均能显著延长RFS（p值均0.05） 2年时，肿瘤直径10cm患者从伊马替尼治疗中获得的生存获益最大。,ACOSOG Z9001研究：总生存,伊马替尼辅助治疗组和安慰剂组之间的OS无统计学差异 安慰剂组的进展后的交叉是导致安慰剂组患者生存明显延长的原因。 更长期的随访可能显示更长的OS,ALT，谷丙转氨酶；AST，谷草转氨酶。,ACOSOG Z9001研究：安全性/耐受性,总结：Z9001研究,1年伊马替尼组的无复发生存率为98%，明显高于安慰剂组的83%(p0.0001)； 1年辅助治疗明显减少患者复发的风险达65%（HR=0.35 p0.0001）； 伊马替尼的安全性和耐受性非常好； 辅助治疗至少1年是中高危GIST患者术后的标准治疗方案。,中国GIST专家共识回顾,伊马替尼辅助治疗的持续时间,NCCN共识对辅助治疗持续时间的建议,辅助治疗在中危及高危患者中应至少持续一年最佳的持续时间现在还未知,ESMO共识对辅助治疗持续时间的建议,目前，对于GIST完整切除术后的辅助治疗，尚没有国际的指南,如果选择辅助治疗，现有的数据支持1年的辅助治疗，正在等待1年治疗和3年治疗研究的结果,中国胃肠道间质瘤诊断治疗共识（2008）,对于中位危患者（NIH2008标准），应至少给予甲磺酸伊马替尼辅助治疗1年；而高危患者，应延长辅助治疗时间，至少服药2年,从Z9001的数据： 伊马替尼组进展大多在停药之后,治疗组92%复发发生在停药后 推论：格列卫治疗1年以上可以进一步预防复发,2019/9/1,17,可编辑,Z9001亚组数据显示，2年内是复发高峰期,11,Z9001研究中，对RFS曲线的进一步分析： 格列卫治疗1年,复发推迟 复发高峰期在2年内,从肿瘤大小的亚组分析，复发高峰仍是在2年内,size 10cm,size 3 and 6 cm,size 6cm and 10cm,3 and 6 cm P=0.011,10 cm,P=0.0001,6 and 10 cm P=0.041,根据肿瘤大小把患者分为三组，3 and 6 and 10cm组,伊马替尼治疗12个月,一项开放性III期研究,伊马替尼治疗36个月,随访,随访,随机化分配 1:1,分层： 1）R0切除，无肿瘤破裂 2）R1切除或肿瘤破裂,Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1.,N=400,SSGXVIII研究设计,HPF = 高倍显微镜下的一个视野。 1. Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1. 2. Fletcher CD et al. Hum Pathol 2002; 33:459-65 .,目的1,主要研究终点 RFS 次要研究终点 总生存（OS） GIST-特异性生存 治疗安全性,治疗1,伊马替尼 400mg/d（12 vs 36个月）,关键入选标准1,组织学检查证实为GIST，KIT-阳性 高复发风险（根据修订后的共识标准）2 肿瘤大小10cm或 肿瘤有丝分裂数10/50HPF或 肿瘤大小5cm且有丝分裂数5/50HPF或 肿瘤自发性或手术时破裂,SSGXVIII研究：目的、治疗,*3例患者因撤销知情同意书而被排除。,分类 12个月 36个月 No.（%） No.（%） 随机化（2004年2月2009年9月） 200 200 ITT人群包括* 199 198 - 病理学审查无GIST 5（3） 10（5） - 入选时GIST转移 13（7） 11（6） 疗效分析人群 181 177 安全性分析人群（SP） 194 198 - 数据截止时仍接受治疗的患者（2010年12月31日） 0（0） 19（10） 中断治疗（SP） 29（15） 63（32） - 治疗时GIST复发 4（2） 12（6) - 不良事件 15（8） 27（14） - 其他原因 10（5） 24（12）,Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1.,患者一般情况,特征 12个月（N=199） 36个月（N=198） 中位年龄（范围），岁 62（2384） 60（2281） 男，% 52 49 ECOG体能状态评分0分，% 85 86 胃原发肿瘤，% 49 53 中位肿瘤大小（范围），cm 9（235） 10（240） 中位有丝分裂数，/50HPF 10（0-25） 8（0-165） 肿瘤破裂，% 18 22 GIST基因突变位点 ，%* KIT外显子9 6 7 KIT外显子11 69 71 KIT外显子13 2 1 PDGFRA（PDGFRA D842V） 13（10） 12（8） 野生型 10 8,患者基线特征,*397例肿瘤中366例可评估（92%） Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1.,风险患者数（n=397） 伊马替尼治疗36个月 198 184 173 133 82 39 8 0 伊马替尼治疗12个月 199 177 137 88 49 27 10 0,（年）,主要终点：无复发生存,Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1.,风险患者数（n=397） 伊马替尼治疗36个月 198 192 184 152 100 56 13 0 伊马替尼治疗12个月 199 188 176 140 87 46 20 0,HR，0.45（95% CI, 0.22-0.89） P =0.019,96.3%,92.0%,94.0%,81.7%,36个月,12个月,0,1,2,3,4,5,6,7,0,20,40,60,80,100,年,Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1.,百分比,次要终点：总生存情况,伊马替尼3年和1年治疗的安全性,*肺损伤。,Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1.,最常见不良反应,*LDH，乳酸脱氢酶。,Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1.,总 结,与伊马替尼辅助治疗1年相比，伊马替尼治疗3年可改善患者的 无复发生存 总生存 伊马替尼辅助治疗耐受性相对较好；严重不良事件少见 对于高危患者，伊马替尼3年辅助治疗是标准的治疗方案,Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1.,根据ASOCOG Z9001以及SSGXVIII/AIO研究结果，目前推荐伊马替尼辅助治疗剂量为400mg/d 治疗时限：对于中危患者，应至少给予伊马替尼辅助治疗1年 高危患者：辅助治疗时间3年 ASCOGZ9000与Z9001研究中患者接受伊马替尼辅助治疗1年停药后，GIST复发率明显升高 SSGXVIII/AIO研究结果显示，高度复发风险GIST患者术后接受伊马替尼辅助治疗3年对比