课件：糖尿病的药物治疗2010.7.21.ppt

1,糖尿病的口服药物治疗,山西医科大学第一医院 内分泌科 齐昊,2,2型糖尿病的发生的基本环节,胰岛素分泌缺陷 胰岛素作用缺陷,3,胰岛素抵抗,肝糖产生,胰岛素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,糖尿病,微血管并发症,大血管并发症,2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变,糖尿病发生,NGT,4,口服治疗糖尿病药物分类,胰岛素促分泌剂 磺脲类 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列齐特，格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲 非磺脲类胰岛素促分泌剂 瑞格列奈，那格列奈 双胍类 苯乙双胍，二甲双胍 糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖，伏格列波糖 胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类 罗格列酮，吡格列酮 研发中的药物,5,胰岛素分泌促进剂,1、磺脲类胰岛素分泌促进剂 2、非磺脲类胰岛素分泌促进剂,6,1、磺脲类,7,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛b细胞分泌胰岛素 可与b细胞膜上的SU受体特异性结合,关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内 Ca2+升高，促使胰岛素分泌 磺脲类药物作用的主要靶部位是：ATP敏感型钾通道 部分磺脲类药物有外周作用：增强靶细胞对胰岛素的敏感性和对葡萄糖的摄取，降低血糖，减轻糖毒性。 减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗,8,ATP敏感性钾离子通道的结构,SURx和Kir6.x按4:4构成四聚体的功能单位（SURx/Kir6. x）4,9,作用机制,刺激胰岛素释放，不刺激合成 磺脲类药物的降糖作用有赖于机体保存多少有功能的胰岛B细胞功能？ 30%,10,适应症,适用于无急性并发症的T2DM,11,禁忌症,不适用于T1DM，有严重并发症的T2DM，孕妇，哺乳期妇女，儿童糖尿病，大手术围手术期，全胰腺切除术后,12,副作用,低血糖症：最常见也最危险。 体重增加：未及时调整饮食和运动者。 消化道反应：偶有，中毒性肝炎少见。 皮肤过敏反应：不常见，较轻。 血细胞减少：偶见。 神经系统反应：头晕、视力模糊、共济失调等，也不常见。,13,磺脲类药物原发性治疗失效：初始应用磺脲类药物在一个月内效果不佳，多见于肥胖的T2DM患者。 磺脲类药物继发性治疗失效：先前能有效控制血糖，治疗后1-3年失效者。,14,磺脲类药物药代动力学参数比较,15,16,2、非磺脲类,瑞格列奈 那格列奈,17,作用机制,非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，本品与胰岛B细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭，B细胞去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌，其作用快于磺酰脲类，故餐后降血糖作用较快。 特点：作用快，持续时间短，低血糖发生少,18,瑞格列奈药代动力学,时间(分钟),0,100,200,瑞格列奈浓 度 (mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,起效时间：030分钟 达峰时间：1小时 半衰期： 1小时 作用维持：46小时,92% 经粪胆途径排出， 小于8经肾脏排出,19,苯甲酸衍生物类适应症,用于饮食控制及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病（非胰岛素依赖性）患者。,20,禁忌症,1已知对任何赋型剂过敏的患者 21型糖尿病患者 3伴随或不伴昏迷的糖尿病酮症酸中毒患者。 4妊娠或哺乳妇女。 58岁以下儿童。 6严重肾功能或肝功能不全的患者。,21,【孕妇及哺乳期妇女用药】尚未在怀孕期或哺乳期妇女中进行研究。因此怀孕期和哺乳期妇女禁用。 【儿童用药】瑞格列奈片尚未在18岁以下患者中进行过研究。故12岁以下儿童禁用。 【老年患者用药】瑞格列奈片未在75岁以上的患者中进行过研究。故75岁以上的患者不宜使用。,22,苯甲酸衍生物类 药 名 商 品 名 mg/片 瑞格列奈 诺和龙、孚来迪 0.5mg 1mg、2mg 那格列奈 唐力 60mg，120mg ,23,瑞格列奈用法和用量,时间：应在主餐前服用（即餐前服用）。 剂量：因人而异 推荐起始剂量为0.5毫克 最大的推荐单次剂量为4mg 最大日剂量不应超过16mg,24,胰岛素分泌促进剂 双胍类 糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂,25,双胍类的作用机制,1 提高外周组织（肌肉和脂肪）对葡萄糖的摄取和利用； 2 通过抑制糖原异生和糖原分解，降低过高的肝葡萄糖输出（HGO）； 3 降低脂肪酸氧化率 4 抑制食欲及肠壁对葡萄糖的吸收 5 提高葡萄糖的运转能力 6 不刺激胰岛素的分泌，但能增强胰岛素与其受体的结合及作用改善胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗。 7 抑制胆固醇的生物合成和贮存，降低血甘油三酯、总胆固醇水平。,26,双胍类药物作用机制,减少胰岛素分泌负担,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,27,二甲双胍药代动力学,摄取6小时内，从小肠吸收 达峰时间为12小时 半衰期为48小时 从肾脏中清除,28,二甲双胍的降糖作用在500-2000mg之间存在有剂量依赖关系 改善胰岛素敏感性的效果一般需用量在1500mg/天以上才明显,29,双胍适应症,适用于T2DM，尤其是食欲较为旺盛,肥胖者的一线用药； T1DM在应用胰岛素基础上，如血糖波动较大，加用双胍有利于稳定病情 年龄不太大，无乳酸增高之虞者,30,双胍类的禁忌症,DKA 急性感染 缺氧状态 充血性心力衰竭 肝肾功能不全 孕妇 哺乳期妇女,31,胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻、口中有金属味） - 多发生在服药早期 - 轻度、短暂、自限 - 与食物同服可减轻,维生素B12吸收减少（使血红蛋白减少，产生巨红细胞贫血） - 长期治疗产生, 无显著临床意义,乳酸酸中毒 - 发生率极低, 仅为 0.03/年 - 多发生在有肾功能损害的患者中 - 当排除有禁忌症的病人时，发生率接近于零,二甲双胍的不良反应,32,用法用量,口服 成人开始一次0.25g，一日23次，以后根据疗效逐渐加量，一般每日量11.5g，最多每日不超过2g。 餐中或餐后即刻服用，可减轻胃肠道反应,33,【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠及哺乳期妇女禁用。 【老人用药】70岁以上患者可出现乳酸性酸中毒，宜慎用。,34,糖苷酶抑制剂,阿卡波糖 伏格列波糖,35,作用机理 抑制小肠-葡萄糖苷酶，延迟葡萄糖的吸收 可单独或与其他口服降糖药合用 单独使用 能拉平餐后血糖高峰继而降低空腹血糖水平 适用于以餐后血糖增高为主，空腹血糖轻到中等程度增高的患者,36,-葡萄糖苷酶,（-glucosidase） 是一类能够从含有-葡萄糖苷键底物的非还原端催化水解-葡萄糖基的酶的总称、包括麦芽糖酶、异麦芽糖酶、蔗糖酶和海藻糖酶 -葡萄糖苷酶广泛分布于生物体中，在机体的代谢过程中起着非常重要的作用，参与食物消化、糖蛋白的生物合成，多糖及糖复合物的合成与分解代谢等许多生物过程。如果这些-糖苷酶的酶活力受到了影响，体内的正常代谢就会破坏。,2019/9/1,37,可编辑,38,糖类吸收消化过程及糖苷酶抑制剂的作用部位,39,糖苷酶抑制剂作用机制,碳水化合物,十二指肠,空肠 回肠,用药前 用药后,空肠,回肠,空肠,回肠,用药前,用药后,碳水化合物吸收,碳水化合物,40,药代动力学,本药口服后很少被吸收，避免了吸收所致的不良反应，其原形生物利用度仅为1%2%，口服200mg后，t1/2为3.7小时，消除t1/2为9.6小时，血浆蛋白结合率低，主要在肠道降解或以原形方式随粪便排泄，8小时减少50%，长期服用未见蓄积,41,葡萄糖苷酶抑制剂适应症,T2DM的一线用药，尤其适用于空腹血糖正常（或不太高）而餐后血糖明显增高,42,禁忌症,（1）过敏者禁用。 （2）糖尿病昏迷及昏迷前期，酸中毒或酮症患者禁用。 （3）有明显消化和吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱患者禁用。 （4）患有由于肠胀气而可能恶化的疾患（如严重的疝、肠梗阻、肠道术后和肠溃疡）的病人禁用。 （5）肝、肾功能损害的患者禁用。,43,副作用,服用初期有腹胀、排气多等消化道症状，坚持服用或减量可减轻。,44,为了减少胃肠涨气等胃肠道不良反应，剂量宜从小剂量开始逐渐增加 起始剂量为50mg tid，一至二周后逐渐调整至100mg tid，最大剂量不要超过200mg tid,用法和用量,45,孕妇及哺乳期妇女用药对孕妇安全性尚不明确，在动物试验母乳中药物分泌，故孕妇及哺乳期妇女不宜使用。 儿童用药18岁之前暂不宜使用。 老年患者用药缺乏安全性依据。,46,葡萄糖苷酶抑制剂 药 名 商品名 mg/片 作用特点 伏格列波糖 倍欣 0.2 副作用小 阿卡波糖 拜唐苹、卡博平 50 餐前嚼服 ,47,胰岛素增敏剂,噻唑烷二酮类 罗格列酮 吡格列酮,48,噻唑烷二酮类的作用机制,1 高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 过氧化物酶增殖体激活受体 ) PPAR 为一组核转录因子，包括PPAR-、PPAR-、PPAR。其中PPAR-在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。 2 促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取 3 增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位,49,药代动力学,血浆达峰时间约为1小时，血浆清除半衰期(t1/2)为34小时 进食对本品的吸收总量无明显影响，但达峰时间延迟2.2 小时，峰值降低20%。 本品主要以原形从尿排出,50,噻唑烷二酮适用对象,胰岛素抵抗较重者 经济条件较好者,51,禁忌症,心衰 肝病 过敏,52,副作用,低血糖 水肿 贫血 体重增加 ALT增加,53,罗格列酮用法用量,口服：起始用量为一日 4mg，单次服用。经12周治疗后，如需要，本品可加量至一日8mg，一日1次或分2次服用。,54,噻唑烷二酮 药 名 商 品 名 mg/片 罗格列酮 文迪雅、太罗 2 4 8 吡格列酮 卡司平、艾汀、 15 30 45 瑞彤、艾可拓 ,55,新型降糖药,56,上世纪60年代,麦金太尔(McIntyre)和埃尔里克(Elrick)等人就发现,口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射,这种额外的效应被称为“肠促胰素效应” 珀利(Perley) 研究证实,这种“肠促胰素效应”所产生的胰岛素占进食后胰岛素总量的50%以上。 1986年,瑙克(Nauck)等人发现,2型糖尿病患者肠促胰素作用减退,57,肠促胰岛素(incretin),靶细胞:胰岛细胞 肠促胰素主要由GLP-1和肠抑胃肽(GIP)组成 GLP1: 胰高血糖素样肽-1 glucagon like peptide-1 DPP4: 二肽基肽酶4,58,GLP1从远端回肠、直肠、结肠的L细胞分泌 生化特征 肠道内的营养物质如葡萄糖、脂肪等可以直接刺激GLP-1的释放，天然激素很容易被二肽基肽酶（DPP-4）降解,59,GLP-1的作用,激活葡萄糖诱导的胰岛素分泌，加强胰岛素生物合成； 促进细胞增殖、再生，抑制凋亡； 抑制胰高血糖素分泌； 减弱胃肠蠕动（降低餐后血糖）； 抑制食欲和食物摄入； 保护心脏和心血管系统。,60,T2DM患者中GLP-1减少,61,肠促胰岛素类似物(incretin mimetics) 模拟胰升糖素样肽(GLP)-1的作用 二肽基肽酶(DPP-)抑制剂抑制GLP-1的降解.,62,口服药的选择原则,疗效（餐后血糖、空腹血糖、HbA1c） 安全性（低血糖发生率低、肝肾副作用小） 依从性（服药的方便性） 个体化（合理选择病人）,63,口服降糖药联合应用,任何一类口服降糖药中的一种均可与另一类口服降糖药中的一种合用。 同类口服降糖药不宜合用。 任何一类口服降糖药均可与胰岛素合用，如磺脲类和苯甲酸衍生物类。,64,口服降糖药使用方法参考,了解病史。 了解现状：饮食、血糖、急性应激、 慢性并发症。,65,了解病史,诊断不明的一律不盲目用药。 有酮症倾向及缺氧可能者不用双胍药，以防酮症或乳酸性酸中毒。,66,有心、肺、脑血管、肝、肾疾病者慎用强效磺脲药或双胍药，以防低血糖或乳酸性酸中毒。 妊娠妇女不用口服降糖药，这些药物可通过胎盘，有引起胎儿畸形、胎儿乳酸性酸中毒及新生儿低血糖的可能性。,67,了解现状,年龄：年长者血糖不太高时慎用强磺脲药，不用降糖灵。 体重：肥胖者应主要控制饮食、减轻体重，首选使用双胍药，症状较显著者方使用磺脲药；消瘦或体重正常而且血糖偏高者宜用磺脲药或苯甲酸类药。,68,血糖及饮食,未经饮食控制，FBS200mg/dL、PBS250mg/dL者，应先单纯饮食控制 13 个月。 FBS200mg/dL 胰岛素显著不足，立即用口服降糖药。 FBS300mg/dL 说明空腹及餐后胰岛素分泌均严重缺乏，应采用胰