课件：黄体酮在妇科应用.ppt

,妇科内分泌疾病治疗中孕激素的的应用,2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28,50,100,150,200,250,300,350,400,450,500,2,4,6,8,10,12,14,16,20,18,E2,pg/ml,ng/ml,P,黄体酮的主要药理作用,1、American Society for Reproductive Medicine, Birmingham, Alabama。Fertil Steril_ 2008;90:S1503.,转化、保护内膜 促进、维护妊娠,孕激素分类,黄体酮,屈螺酮,醋酸甲羟孕酮 甲地孕酮 醋酸氯地孕酮 醋酸环丙孕酮,炔诺酮 醋酸炔诺酮 异炔诺酮 去氧炔诺酮 双醋炔诺酮,左炔诺孕酮 去氧孕烯 炔诺肟脂 孕二烯酮 地诺孕素,19去甲睾酮,17-羟孕酮类,螺内酯类,天然,合成类,地曲孕酮,19去甲孕酮,诺美孕酮,普美孕酮, 曲美孕酮、诺美孕酮、 醋酸烯诺孕酮 、己酸孕诺,1.针剂（如：黄体酮注射针剂，普维拉针剂）； 2.片剂（如：炔诺酮片），供口服； 3.胶囊剂（如：黄体酮软胶囊），可以口服，也可以置 阴道内； 4.丸剂（如：黄体酮胶丸，含炔诺酮的探亲避孕丸）， 供口服； 5.缓释剂（如：左炔诺孕酮宫内缓释系统、含甲地孕酮 的缓释阴道避孕环、含左炔诺孕酮的皮下埋植剂）， 可以置子宫腔内，或置阴道内，或皮下埋植。,孕激素剂型及使用途径,17、Bourgain C, Hum Reprod. 1990 Jul;5(5):537-43.,阴道给药黄体酮与肌注黄体酮对比研究,17、Bourgain C, Hum Reprod. 1990 Jul;5(5):537-43.,阴道给药黄体酮与肌注黄体酮对比研究,阴道给药黄体酮与肌注黄体酮对比研究,Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S7-S16,孕激素的生物学作用(1),Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S7-S16,孕激素的生物学作用(2),1、American Society for Reproductive Medicine, Birmingham, Alabama。Fertil Steril_ 2008;90:S1503. 2、Csapo A.et al. Am J Obstet Gynecol 1972;1128:10611067.,当人体需要,但自身缺乏或产生不足时,必须外源性补充.,孕激素的治疗作用,妇科疾病 1.功血 2.内膜简单型增生过长 3.月经过多 4.高促性腺激素性闭经 5.PCOS 6.经前紧张综合症 7.原发性痛经 8.内异症,腺肌症 9.慢性盆腔痛 10.HRT,生殖及辅助生育 1.黄体支持 2.先兆流产 3.复发性流产 4.早产,黄体酮,黄体酮 或合成孕激素,2010年不孕症的规范化诊断治疗,黄体酮在妇科疾病 治疗领域的应用,孕激素在妇科领域的应用,孕激素使子宫内膜由增生期转变为分泌期，发挥转化子宫内膜及调整月经的作用； 通过抑制下丘脑GnRH的释放，使LH、FSH分泌受抑制，从而抑制排卵； 使宫颈粘液减少，粘度增加，子宫内膜增生受抑制，腺体发育不良而不适于受精卵着床，从而发挥避孕的作用。,孕激素试验,微粒化黄体酮 100mg/次，2次/天，口服 10天 醋酸甲羟孕酮 10mg/次，1次/天，口服 810天 有孕激素撤退流血说明体内有一定内源性雌激素； 停药后无撤退性流血者则可能存在两种情况： 内源性雌激素水平低落；子宫病变所致闭经。,雌孕激素试验,服用足够量的雌激素: 如戊酸雌二醇或17雌二醇 2-4mg/d 或结合型雌激素0.625-1.25mg/d，共20天-30天 后再加用孕激素（具体用法如孕激素试验） 停药后有撤退性流血者可排除子宫性闭经； 停药无撤退性流血者可确定子宫性闭经。,功血和闭经,止血： 孕激素使雌激素作用下持续增生的子宫内膜转化为分泌期，达到暂时止血作用，停药后撤退性出血使子宫内膜脱落较完全，又称“药物性刮宫”，要求患者血红蛋白不低于80-90g/dl。 a.微粉化黄体酮 100-200mg/d，口服或阴道置药，连用5-7天 b.甲羟孕酮片8-12mg/d，口服，连用5-7天。,功血和闭经,止血： 大剂量孕激素长时间使用可使子宫内膜萎缩，达到止血目的，又称内膜萎缩法。 a.微粉化黄体酮 100-200mg/d，口服或阴道置药，连用21天 b.甲羟孕酮 6-8mg/次,每6-8小时重复一次，血止后3天开始减量，每三天减量不超过1/3，维持量为4-8mg/d，连用21天,功血和闭经,调经； 无排卵性功血 后半周期疗法 对内源性雌激素充足而孕激素缺乏所致的闭经，定期孕激素治疗可使雌激素充分的子宫内膜出现撤退性出血从而保护子宫内膜，具体用法： a.微粉化黄体酮 100-200mg/d，口服或阴道置药，连用10天 b.甲羟孕酮 8-12mg/d，口服，连用10天。 从撤退性出血第12-15天起使用。,功血和闭经,调经； 雌孕激素序贯治疗（人工周期） 适用于年轻女性，从月经期第5天开始每天应用雌激素连用21天，最后10天加用孕激素，用法用量如后半周期疗法。 雌孕激素连续联合治疗（短效复方口服避孕药） 特别适用于有避孕要求的生育期女性。,功血和闭经,有排卵性功血 黄体功能不全和子宫内膜不规则脱落 (排卵后) a.微粉化黄体酮 200-400mg/d，口服或阴道置药，连用10-14天 b.肌注黄体酮10-20mg,连用10-14天；,功血和闭经,月经过多 a.左炔诺孕酮宫内缓释系统可显著减少月经量，为暂无生育要求的患者的一线选择。 b. 复方短效口服避孕药。 c.甲羟孕酮片或炔诺酮也可在一定程度上减少月经量，但效果不及左炔诺孕酮宫内缓释系统。,天然黄体酮的临床应用： 功能失调性子宫出血,芬兰的一项研究17,研究对象：80例合并功能失调性子宫出血的围绝经期妇女 治疗方案：炔诺酮15 mg/天，或口服天然微粉化黄体酮300 mg/天，在月经周期的第15-24天用药。 治疗结果：在治疗6周后，两个治疗组患者的子宫内膜组织活检均未发现子宫内膜增殖 结论：使用剂量为300 mg/天的天然微粉化黄体酮，与高剂量的炔诺酮等效。,17. SaarikosSaarikoski S.et.al.Maturitas. 1990 Jun;12(2):89-97,天然黄体酮的临床应用： 经前期综合症,一项研究对经前期综合症患者在月经周期后半阶段给予口服安琪坦300 mg/天，持续治疗10天。,结果：与安慰剂相比，在治疗的第一个月即显示可显著改善患者经前期综合症中的生理及精神症状。,结论：口服天然黄体酮可用于症状不严重，但需要药物治疗的经前期综合症的治疗。对于出现浮肿、腹胀气、水肿、乳腺增生等生理症状的患者尤其如此。,天然黄体酮的临床应用： 多囊卵巢综合征（一）,对无生育要求的多囊卵巢综合征患者,一项研究对受试者给予经皮给药雌二醇联合阴道给药天然黄体酮，结果证实该治疗方案在降低患者升高的LH脉冲频率后，睾酮水平也随之下降。,44. Pastor C. J Clin Endocrinol Metab1998; 83(2):582-590.,天然黄体酮的临床应用： 多囊卵巢综合征（二）,有生育要求的多囊卵巢综合征患者,克罗米芬是治疗因多囊卵巢综合征所致的不排卵和不孕症的传统药物，但该药物的使用伴随不规律排卵和低妊娠率。,一项研究显示，稀发排卵/无排卵的患者采用克罗米芬治疗成功诱发排卵后，对其继续予以经皮雌激素联合阴道黄体酮周期序贯治疗，所有接受了该治疗的受试者的子宫内膜均适时发育成熟。而在12例未采用激素补充治疗的受试者中，有5例的子宫内膜发育显示延迟成熟。,45.Homburg RHum Reprod 1996; 11(1):29-39. 46.Elkind-Hirsch KE. Hum Reprod 2002;17(2):295-298.,子宫内膜异位症，子宫内膜增生过长,连续使用:大量孕激素可致蜕膜化及萎缩，对异位的子宫内膜病灶也有同样作用，同时可负反馈抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，抑制内源性性激素产生。 a.口服的孕激素：甲羟孕酮（30mg/d），炔诺酮（5mg/d），甲地孕酮（40mg/d），孕三烯酮（2.5mg,每周2次。连用3-6个月 b.注射针剂：甲羟孕酮避孕针 150mg 肌注，每月一次，连用6个月。,子宫内膜异位症，子宫内膜增生过长,周期使用：月经周期第525天或连续服用，可通过减少前列腺素的合成来缓解子宫内膜异位症引起的痛经。 a.微粉化黄体酮 100-200mg/d，口服或阴道置药，连用10天 b.地屈孕酮片，10mg/次，23次/日, 局部缓释： 左炔诺孕酮宫内缓释系统，用于减轻痛经，减少月经量，可逆转增生过长的子宫内膜。,子宫内膜不典型增生,对于年轻、未生育或要求保留子宫的子宫内膜不典型增生者，可采用高效孕激素治疗，密切随访子宫内膜的变化。 轻度不典型增生 甲羟孕酮10-30mg/天，于经前10天周期性用药。或左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗。 中重度不典型增生 甲羟孕酮250-500mg/d，甲地孕酮80-160mg/d，连用3个月，或局部用左炔诺孕酮宫内缓释系统等治疗，治疗期间定期诊刮送组织学检查。,2019/9/1,29,可编辑,子宫内膜样癌,多用于晚期或复发患者或年轻，早期，要求保留生育功能者。以高效、大剂量、长疗程为好，4-6周可显效。对癌瘤分化良好，PR阳性者疗效较好，对远处复发者疗效优于盆腔复发。 甲羟孕酮口服100mg/d，甲地孕酮口服80-160mg，连续用药1-2年以上。,避孕,单纯孕激素的避孕药具：左炔诺孕酮的宫内缓释系统；单纯孕激素类长效避孕针，如：普维拉，庚炔诺孕酮注射液； 探亲避孕药，如：炔诺酮、甲地孕酮、炔诺孕酮探亲避孕药。紧急避孕药，如：含左炔诺孕酮或炔诺孕酮的紧急避孕药。,HRT 人工合成黄体酮作为HRT中的孕激素药物， 发生的一系列不良反应引发人们对黄体酮制剂使用的争议。,9. Beral V. Lancet 2003; 362(9382):419-427. 10. Fournier A.et al. Int J Cancer 2005; 114(3):448-454. 11. Fournier A.et al. Breast Cancer Res Treat 2008; 107(1):103-111. 12. Rossouw JE.et al. JAMA 2002; 288(3):321-333.,天然黄体酮的临床应用： 激素替代治疗（一）,口服天然微粉化黄体酮周期序贯治疗,PEPI研究20,研究对象：875例保留完整子宫的绝经期妇女 治疗方案：安慰剂治疗； 单用马结合雌激素； 马结合雌激素联合安宫黄体酮； 在治疗周期前12天采用马结合雌激素联合安宫黄体酮； 在治疗周期前12天采用马结合雌激素联合微粉化黄体酮。 研究结果：与2种联合安宫黄体酮的治疗方案相比较，睡前给予口服 微粉化黄体酮可更有效的预防雌激素治疗所致的子宫内膜增殖， 并可显著减少患者的阴道流血量及严重程度，,结论：口服天然微粉化黄体酮应作为激素，HRT中的首选孕酮用药。 这一结论得到欧洲专家组的推荐。,20. The Writing Group for the PEPI Trial. JAMA 1995;273(3):199-208.,天然黄体酮的临床应用： 激素替代治疗（一）,PEPI研究的前6个月，受试者阴道流血的严重程度,天然黄体酮的临床应用： 激素替代治疗（二）,口服天然微粉化黄体酮连续联合治疗,一项研究对绝经期女性采用天然黄体酮100 mg/天联合爱斯妥2.5 mg/天（相当于雌二醇1.5 mg/天）40,疗效观察：研究前3个月，80%的受试者月经停止，6个月研究结束，这个比例上升至90%。,研究过程中未发现子宫内膜增殖。,40.Gillet JY. Maturitas 1994; 19(2):103-115.,天然黄体酮的临床应用： 激素替代治疗（二）,天然黄体酮联合经皮给药雌二醇的连续联合治疗后，受试者中出现月经点滴出血或停经的发生率40,天然黄体酮的临床应用： 激素替代治疗（三）,天然黄体酮阴道给药,巴西的一项研究41,研究对象：10例合并高血压，并接受降压药氨氯地平治疗的绝经期妇女 治疗方案：采用阴道给药天然微粉化黄体酮作为激素替代治 疗中的孕酮用药， 结果显示：受试者的绝经期症状显著改善，骨密度得以维持，研究过程中无代谢及心血管不良反应事件发生，子宫内膜无增厚及增殖现象。,41.Seely EW. Hypertension 1999; 33(5):1190-1194.,天然黄体酮对人体的影响: 对心脏和血管的保护作用（一）,17. Saarikoski S.et al. Maturitas 1990;12(2):89-97. 18. de Lignieres B.et al. Climacteric 2002; 5(4):332-340. 19. Barrett-Connor E.et al. Maturitas 1997; 27(3):261-274.,天然黄体酮对人体的影响: 对心脏和血管的保护作用（一）,PEPI研究显示使用天然黄体酮在脂质代谢方面的安全性19,19. Barrett-Connor E.et al. Maturitas 1997; 27(3):261-274,天然黄体酮对人体的影响: 对心脏和血管的保护作用（二）,20. The Writing Group for the PEPI Trial. JAMA 1995;273(3):199-208. 21. Blomback M. et al.Thromb Haemost 1997; 77(1):105-108.,天然黄体酮对人体的影响: 对心脏和血管的保护作用（三）,对炎症标记物几乎无影响,一项横断面研究22对健康的绝经期妇女采用马结合雌激素联合安宫黄体酮结果显示可使C反应蛋白水平显著升高40%。 采用经皮给药雌二醇联合黄体酮则可使C反应蛋白水平显著降低35%。,结论：天然微粉化黄体酮对口服雌激素的促炎刺激物的增加趋势并无影响。,22. Modena MG.et al.Am J Med 2002; 113(4):331-334. 23. Vehkavaara S.et al. Thromb Haemost 2001; 85(4):619-625.,天然黄体酮对人体的影响: 对心脏和血管的保护作用（四）,13. Miyagawa K.et al. Nat Med 1997;3(3):324-327 24. Adams MRet al. Arteriosclerosis 1990;10(6):1051-1057. 25. Honisett SY. et al. J Hypertens 2003;21(6):1145-1149.,天然黄体酮对人体的影响: 对心脏和血管的保护作用（五）,可对抗雌激素所致的血压升高影响,天然黄体酮对抗醛固酮的作用接近螺内酯，大于其他人工合成黄体酮。,早期的初期研究对患有轻中度高血压的男性和绝经期妇女给予口服天然黄体酮，结果显示受试者血压呈剂量依赖性降低。,24小时动态监测血压显示，阴道黄体酮并不参与经皮雌二醇所致的夜间血压影响,肾素-血管紧张-醛固酮系统活性增加。,26. Wambach G. Acta Endocrinol (Copenh)1979; 92(3):560-567. 27. Corvol, et al. Raven Press, 1983. 28. Seely EW. et al. Hypertension 1999; 33(5):1190-1194.,天然黄体酮使用对人体的影响： 可促凋亡增殖的乳腺细胞,体外试验显示，高天然黄体酮浓度下，会对乳腺癌细胞产生抑制（促凋亡）影响30。,研究提示，天然黄体酮可通过促进17-羟基类固醇脱氢酶II型活性，在局部产生类雌激素作用，从而降低正常乳腺上皮细胞中雌激素受体的调节作用31。,法国的E3N队列研究及其进一步研究均证实，雌激素与微粉化黄体酮结合治疗不会增加乳腺癌发病的相对风险10-11。,10. Fournier A.et al. Int J Cancer 2005; 114(3):448-454. 11. Fournier A.et al. Breast Cancer Res Treat 2008; 107(1):103-111 30. Formby B, Mol Cell Biochem 1999; 202(1-2):53-61. 31. Malet C. J Steroid Biochem Mol Biol 2000; 73(3-4):171-181.,天然黄体酮对浸润性乳癌的影响,法国的E3N队列研究的进一步研究证实，雌激素与微粉化黄体酮结合治疗不会增加乳腺癌发病的相对风险。1.00,Menopause, Vol. 18, No. 8, 2011 Alfred O. Mueck, MD,The presence of a membrane-bound progesterone receptor sensitizes the estradiol-induced effect on the proliferation of human breast cancer cells Results: 1. Progesterone had no influence on the E2-induced proliferative effect on human breast cancer cells 2.whereas medroxyprogesterone acetate enhanced the E2-induced proliferative effect Progesterone receptor membrane component 1 (PGRMC1),Menopause, Vol. 18, No. 8, 2011 Alfred O. Mueck, MD,Conclusions: 1.Overexpression of PGRMC1 sensitizes the proliferative response of the MCF-7 breast cancer cell line to estradiol. 2.The effect of progestogens on breast cancer tumorigenesis may depend on the specific progestogen used for hormone therapy or oral contraception.,天然黄体酮使用对人体的影响： 对中枢神经系统的影响,镇静作用,抗抑郁作用,抗癫痫作用,动物实验显示，天然黄体酮可抑制癫痫发作启动，而雌激素则会刺激癫痫发作。对围绝经期癫痫患者在月经前期予以口服天然黄体酮治疗，结果显示患者的癫痫发作频率减少了50%以上,黄体酮的代谢产物转化为可激活中枢神经的神经甾体（尤其是别孕烷醇酮）, 绝经期妇女单独予以口服剂量为300 mg的天然黄体酮，可增加夜间静脉注射t