课件：肝癌靶向治疗新进展June讲诉.ppt

肝细胞癌靶向治疗新进展,肝癌:全球第六位最常见恶性肿瘤,肝癌是第三位最常见肿瘤相关性死亡原因1 HCC是成年人最常见的肝脏原发性恶性肿瘤2,1. Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74108 2. Pons-Renedo F, Llovet JM. Med Gen Med 2003;5:11,最常见恶性肿瘤1,中国为HCC高发地区,Global Cancer Statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55;74-108,2002年全球新发病例 626,162 中国病例占55，约344,000 男性高发于女性 (2.67 : 1),HCC的危险因素: 地域差异,20%,50-70%,70%,70%,10-20%,10-20%,10-20%,10%,丙肝,亚洲/非洲*,*日本除外,Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:190717,酒精,其他,乙肝,日本,欧洲/北美,所有地区,起病隐袭、进展迅速、高发年龄4050岁。 早期诊断率低，确诊时多数已达到中晚期。 5年生存率低：216, 1992-19994,1. Song TJ et al. Gastroenterology. 2004;127:S248-260. 2. Anzola M. J Viral Hepat. 2004;11:383-393. 3. Fong Y et al. In: Cancer: Principles 2001:1162-1203. 4. Cancer Facts & Figures 2004. American Cancer Society. Available at: . Accessed April 6, 2005.,HCC患者的发病特征,HCC的治疗现状,治愈性治疗方案为早期HCC患者的治疗首选 手术切除、肝移植、局部消融 覆盖约3040的HCC早期患者 中晚期HCC患者：70% 无法接受治愈性治疗 肝动脉化疗栓塞（TACE）仅对部分患者有益 放化疗均不敏感,Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:190717,肝细胞癌的靶向治疗：分子基础,HCC 的分子发病机制极其复杂 慢性HBV/HCV 感染或环境毒素引发肝硬化并诱导肝细胞基因水平的病变。 信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活： 生长因子异常激活 (TGF-, EGFR) 细胞分裂信号途径持续活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt ) 抗细胞凋亡信号途径失调 (p53, PTEN) 新生血管异常增生（如VEGF途径）促进肿瘤生长及进展。 上述信号途径的异常为HCC的分子靶向治疗提供了潜在的分子靶点。,靶点及靶向药物 EGFR: TKI: Erlotinib, Lapatinib Gefitinib Ab: Cetuximab VEGF通路 TKI: Sorafenib Ab:Bevacizumab RAF TKI: Sorafenib mTOR Rapamycin，CCI-779 蛋白酶体抑制剂 Bortezomib,肝细胞癌的靶向治疗：,生长因子受体信号通路,HCC治疗中的分子靶向药物: 概述,资料来源: Trial Trove, ClinicalT (NCI), Evaluate Pharma, IMS Knowledge Link, Espicom, IDdB3, BioPharm Insight, MedTrack,HCC靶向治疗的类型,抗表皮生长因子 吉非替尼 埃罗替尼 抗血管生成药物 沙利度胺（反应停） 贝伐单抗 多靶点抑制剂 索拉非尼 （抗肿瘤增殖及血管生成）,Huether J Hepatol 2005. Hpfner J Hepatol 2004,酪氨酸激酶抑制剂对肝细胞癌的影响：体外结果,抗表皮生长因子受体的分子靶向治疗,吉非替尼,埃罗替尼,100 75 50 25 0,100 75 50 25 0,增生 (对照的%),增生 (对照的% ),0 2 4,孵育天数,0 2 4,孵育天数,100 80 60 40 20 0,增生 (对照的%),增生 (对照的% ),孵育天数 (天),0 1 2 3 4,孵育天数 (天),100 80 60 40 20 0,0 1 2 3 4,1M 10M 15M,20M 25M,1M 5M 10M,25M 50M,HepG2,Huh-7,HepG2,Huh-7,表皮生长因子抑制剂治疗肝细胞癌期临床试验总结,Zhu AX. Cancer. 2008 Jan 15;112(2):250-9,埃罗替尼 : 治疗肝细胞癌的II 期研究,抗表皮生长因子受体的分子靶向治疗,Philip PA, Mahoney MR, Allmer C, et al. J Clin Oncol. 2005; 23:66576663,埃罗替尼 (n=38),患者特征: Child-Pugh A/B: 27/11 PST 0/1-2: 10/28 EGFR-1+ in 88% 治疗: 150 mg/d 结果: 反应率: 8% PR, 50% SD (3.8 mo) 中位 TTP: 3.2 mo 中位生存期: 13mo 3-4级毒性 : 8 pts（21）.,100 80 60 40 20 0,Probability (%),0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30,随访 (月),总体生存 无进展生存,VEGF是血管生成的主要介导物质,VEGF合成的上游激活剂,下游信号传导途径,血管新生,释放VEGF,VEGF受体结合及激活,增殖,内皮细胞,抗血管生成的分子靶向治疗,Poon R, Br J Surg. 2004 ;91(10):1354-60,高血清VEGF水平与肝癌切除术后的不良预后相关,贝伐单抗治疗肝细胞癌的相关期/期临床试验总结,Zhu AX. Cancer. 2008 Jan 15;112(2):250-9,贝伐单抗(Avastin):抗-VEGF单克隆抗体 单药治疗晚期HCC的II期临床1 疗效 (n=24) PR: 12.5% SD: 54% (29% 16 weeks) 安全性 (n=30)：导致治疗中断的治疗相关毒性 静脉曲张出血 (n=3) 3级短暂心肌缺血 (n=1) 3级血性腹水 (n=1) 3级蛋白尿 (n=1),1. Malka D, Dromain C, Farace F, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2007;Abstr. 4594.,贝伐单抗治疗肝细胞癌,多激酶抑制剂：丝氨酸/苏氨酸：C-Raf (Raf-1)和B-Raf1 酪氨酸激酶受体：VEGFR-2、 VEGFR-3、 PDGFR-b、 FLT-3和 c-KIT,Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004;64:7099-7109.,索拉非尼：抗肿瘤血管生成及肿瘤细胞增殖,索拉非尼治疗HCC的理论基础及I期研究,索拉非尼在HCC临床前研究中显示1 抗肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、抗血管生成 抑制小鼠异体移植模型中HCC肿瘤的生长 索拉非尼I 期临床研究证实2： 不同种族间无显著药代动力学差异 ChildPugh A 级和 B级间无显著药代动力学差异 耐受良好，明确临床获益,1. Liu L, et al. Cancer Res. 2006;66:11851-11858 2. Furuse et al. CancerSci. 2007:1-7,索拉非尼治疗晚期HCC II 期试验设计,索拉非尼 400mg b.i.d.,纳入标准 不能手术 HCC ChildPugh A/B 无既往系统治疗史,主要观察终点指标 肿瘤应答 安全性,137名晚期HCC患者在为期4周的治疗周期中持续接受索拉非尼 400mg b.i.d. 治疗,Abou-Alfa GK, et al. J Clin Oncol 2006;24:4293300,每2个周期按照修订的WHO标准对肿瘤应答进行评价 安全性评价 (NCI-CTC v2.0),NCI CTC v2.0 = 国际癌症协会常见毒性评价标准2.0,2019/9/1,21,可编辑,在晚期肝癌患者中，索拉非尼耐受良好并显示抗肿瘤活性 8% 的患者达到PR 或 MR, 34%的患者保持 SD 16 周 独立评价的中位TTP 为5.5 个月 独立评价的中位OS 为9.2 个月 在ChildPugh A 和 B 级患者间无临床药代动力学差异: 索拉非尼在两个Child-Pugh 亚组中均耐受良好,索拉非尼 HCC II 期试验：结论,0,50,100,150,200,250,300,350,至疾病进展时间（天）,0-1+,2-4+,疾病无进展患者比率（%）,100,80,60,40,20,0,期临床试验中肝细胞癌的组织活检数据(n = 33),HCC期临床试验：pERK与疗效相关,更高的基线pERK水平与 Sorafenib治疗组更佳的反应 有关 (TTP更长),P = 0.00034,索拉非尼治疗晚期HCC患者的III期随机研究 安慰剂对照的SHARP试验,(1:1) 随机分组,索拉非尼,安慰剂,400mg b.i.d. 持续给药,主要终点 总生存时间(OS) 增加40 或症状进展时间(TTSP) 增加30 次要终点 进展时间(TTP) 增加67 总体疾病控制率 生存质量(QoL),560 名晚期HCC患者 Child Pugh A status ECOG PS: 0,1,2,SHARP：总体生存时间,*有统计学意义的OBrienFleming检验水准界值为 p=0.0077；CI =可信区间 Llovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USA,总体生存率,时间（周）,危险比（ 索拉非尼/安慰剂）: 0.69 (95% CI: 0.55, 0.87) p=0.00058*,1.00 0.75 0.50 0.25 0,0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80,有风险的患者数 索拉非尼： 299 274 241 205 161 108 67 38 12 0 安慰剂： 303 276 224 179 126 78 47 25 7 2,索拉非尼 中位生存时间：10.7个月 (95% CI: 40.9, 57.9),安慰剂 中位生存时间：7.9 个月 (95% CI: 29.4, 39.4),SHARP: 至疾病进展时间（独立评价）,危险比（索拉非尼/安慰剂）：0.58 (95% CI: 0.45, 0.74) p=0.000007,无疾病进展率,时间（周）,1.00 0.75 0.50 0.25 0,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54,有风险的患者数： 索拉非尼： 299 196 126 80 50 28 14 8 2 安慰剂： 303 192 101 57 31 12 8 2 1,Llovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USA,SHARP：RECIST评价的最好应答 （独立评价）,Llovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USA,FHSI8-TSP：治疗组间无统计学差异。,药物安全性,治疗相关的严重不良反应（SAE，%） 52 54 药物相关SAE（） 13 9 药物相关不良反应（） All Grade 3/4 All Grade 3/4 腹泻 39 8/- 11 2/- 疼痛（腹部） 8 2/- 3 1/- 体重减轻 9 2/- 1 0/- 厌食 14 1/- 3 1/- 恶心 11 1/- 8 1/- 手足皮肤反应 21 8/- 3 1/- 呕吐 5 1/- 3 1/- 脱发 14 0/- 2 0/- 肝功能障碍 1 1/- 0 0/- 出血 7 1/- 4 1/1,索拉非尼 N297,安慰剂 N302,研究总结,与安慰剂相比，索拉非尼显著延长晚期HCC患者的生存期 中位OS ：46周 vs 34周 HR 0.69， p=0.00058 总生存时间延长44% 与安慰剂组相比，索拉非尼延长了TTP 中位TTP：24周 vs 12周 HR 0.58，P=0.000007 TTP延长73% 索拉非尼具有良好的耐受性,亚太Oriental III 期临床试验设计方案,试验组（Sorafenib:安慰剂） 按 (2:1) 随即分组,222晚期肝癌患者 Child Pugh 分级 A ECOG PS 评分: 0,1,2,索拉非尼,安慰剂,400mg b.i.d 连续服用,疗效评价终点： 总生存（OS） 至症状进展时间（TTSP） 至疾病进展时间（TTP） 总体疾病控制率 总体应答率 总体应答持续时间 生活质量 安全性观察指标： 不良反应及严重不良反应 试验室检测,亚太研究：结论,Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.,索拉非尼延长了亚太晚期HCC患者的总生存 中位总生存：6.5月 vs 4.2月 HR 0.68, P=0.014 总生存延长了47% 索拉非尼延长亚太晚期HCC患者的至疾病进展时间 中位至疾病进展时间：2.8月 vs 1.4月 HR 0.57, P0.001 至疾病进展时间延长了74 索拉非尼的不良反应容易控制，耐受性良好,总 结,索拉非尼是第一个能够延长HCC患者生存期的靶向治疗药物 索拉非尼在不同人种、不同地域的HCC患者治疗中均显示临床获益,随机分组,207 patients*,207 patients*,分层标准 TACE的肿瘤疗效: 完全缓解或非完全缓解 东部肿瘤协作组 (ECOG) 状态评分: 0 or 1 接受TACE治疗的次数: 1 or 2,主要终点 TTP (改善50%) 次要终点 生存时间,TACE后 肿瘤缩小/坏死25%,肝动脉栓塞化疗后应用索拉非尼： 正在日本开展的III期临床试验方案设计,索拉非尼,安慰剂,T A C E,8 周后 随机化 分层： - 治愈 tx前 - 地域 - CP状态,索拉非尼 400mg bid,安慰剂,RFS TTR OS 生物标记物,1:1,肝切除 RFA PEI,III期SHARP研究的显著性OS获益强烈支持辅助治疗研发 前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、全球III期研究 主要终点: 无复发生存时间（RFS） 患者: n 1100 (随机化) 中国将有多中心参加 FPFV: Q2/3 2008,索拉非尼肝癌辅助治疗的研发,STORM: Sorafenib as adjuvant treatment in the prevention of reccurenc