课件：肿瘤基础知识肺癌靶向治疗.pptx

肿瘤基础知识 & 肺癌靶向治疗,临床检测部 2014.09.19,肿瘤基础知识,肿瘤命名原则 中国不同癌种发病率、死亡率 临床分期方法 化疗、靶向药物 NCCN 癌症治疗权威指南 实体瘤治疗疗效评价标准,癌症命名原则,良性来源组织+瘤（纤维瘤、腺瘤、纤维腺瘤） 癌来自于上皮组织 （鳞状细胞癌、腺癌） 恶性 肉瘤来自于间叶组织 （横纹肌肉瘤、纤维肉瘤） 特殊母细胞瘤、尤文肉瘤、燕麦细胞癌、白血病,肿 瘤,肿瘤基础知识,肿瘤命名原则 中国不同癌种发病率、死亡率 临床分期方法 化疗、靶向药物 NCCN 癌症治疗权威指南 实体瘤治疗疗效评价标准,Jemal et al., CA Cancer J Clin 2011; 61:69-90,全球新癌症病例和死亡 人数,肿瘤基础知识,肿瘤命名原则 中国不同癌种发病率、死亡率 临床分期方法 化疗、靶向药物 NCCN 癌症治疗权威指南 实体瘤治疗疗效评价标准,癌种分期-意义,有助于拟定治疗计划对患者做出适当治疗安排； 有助于评估预后； 有助于治疗结局的比较，此比较应建立在诊断时疾病程度一致上； 有利于各治疗中心的信息交流； 有利于对癌症的连续研究,TNM分期 目前国际上最为通用的肿瘤分期系统,T（ Tumor）指肿瘤原发灶的情况，随着肿瘤体积的增加和邻近组织受累范围的增加，依次用T1T4来表示 N（ Lymph Node）指区域淋巴结受累情况。淋巴结未受累时，用N0表示。随着淋巴结受累程度和范围的增加，依次用N1N3表示 M（ Metastasis）指远处转移（通常是血道转移），没有远处转移者用M0表示，有远处转移者用M1表示 在此基础上，用TNM三个指标的组合划出特定的分期,如T2N2M0,NCCN对非小细胞肺癌（NSCLC）的分期,T：原发肿瘤的大小和侵犯范围 N：淋巴结转移范围 M：远处转移,肿瘤基础知识,肿瘤命名原则 中国不同癌种发病率、死亡率 临床分期方法 化疗、靶向药物 NCCN 癌症治疗权威指南 实体瘤治疗疗效评价标准,化疗、靶向药物,化疗药物： 特点： 1. 选择性不高，在杀伤肿瘤细胞的同时对正常细胞也具杀伤力。 2. 对增殖旺盛的细胞最具杀伤力。 3. 对机体重要脏器有一定毒性，使器官功能受损。 药理学分类： 抑制DNA合成； 抑制蛋白质合成； 破坏DNA结构和功能； 改变机体激素平衡,化疗、靶向药物,靶向药物： 特点：选择性杀伤肿瘤细胞； 分类： 小分子激酶抑制剂 大分子抗体类药物,肿瘤基础知识,肿瘤命名原则 中国不同癌种发病率、死亡率 临床分期方法 化疗、靶向药物 NCCN 癌症治疗权威指南 实体瘤治疗疗效评价标准,NCCN (National Comprehensive Cancer Network) 美国国立综合癌症网络,美国国家综合癌症网络(NCCN)： 是由23个居世界领导地位的美国知名癌症中心所组成的一个非营利联盟组织。其宗旨在于全心致力对癌症病患医疗管理品质及效率的提升。,- NCCN 每年发布的各种恶性肿瘤临床实践指南，该指南得到了全球临床医师的认可和遵循。 - 某些癌种有中文版，翻译时结合了我国的国情。,NCCN指南,肿瘤基础知识,肿瘤命名原则 中国不同癌种发病率、死亡率 临床分期方法 化疗、靶向药物 NCCN 癌症治疗权威指南 实体瘤治疗疗效评价标准,实体瘤治疗疗效评价标准 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST),目的 通常以肿瘤的大小变化作为评价任何抗实体肿瘤治疗疗效的客观指标。 应用RECIST测量标准,疗效反应分为四种,即： 完全缓解 (complete response, CR) 部分缓解 (partial response, PR) 疾病稳定 (stable disease, SD) 疾病进展 (progressive disease, PD),肺癌靶向治疗,肺癌的易感因素,物理化学致癌因素,80%肺癌患者在明确诊断时已失去了手术机会。手术可以彻底切除肺部原发癌肿和局部转移淋巴结，尽可能的保留健康肺组织。手术类型包括肺叶切除（袖状切除）、全叶切除、楔形切除。,经皮肺穿腺癌细胞,胸水涂片中的腺癌细胞,乳头状腺癌,腺泡性腺癌,高分化的鳞癌,中分化的鳞癌,低分化的鳞癌,大细胞癌,淋巴上皮癌样癌,经皮肺穿小细胞癌,腺鳞癌,小细胞肺癌SCLC,化疗 Chemotherapy,铂类药物是最常见的肿瘤化疗药物之一，包括顺铂、卡铂和奥沙利铂等。药理学机制主要是通过引起肿瘤细胞内DNA的交联，阻碍DNA合成与复制，从而抑制肿瘤细胞的生长。 研究证明铂类药物的疗效和副作用存在显著的个体差异：患者本身涉及DNA修复相关基因和解毒酶相关基因（如ERCC1、ERCC2、GSTP1和GSTM1）的多态性差异是主要的原因之一。,Molecular Profiling of Lung Cancer,肺癌通常需要根据经验和肿瘤的组织学形态来制定肺癌的治疗决策，基于铂类药物的化疗依然是治疗的基础。但肺癌的总体生存率依然很低，需要新的治疗方案和手段。 肺癌主要包括两类组织学上的亚群：非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。在过去的十年里，非小细胞肺癌可以根据多个癌基因上的致癌突变来分为不同的子集，这些癌基因包括AKT1、ALK、BRAF、EGFR、HER2、KRAS、MEK1、MET、NRAS、PIK3CA、RET和ROS1。,非小细胞肺癌中的基因变异频率,靶向治疗 Target therapy,2019/9/1,33,可编辑,o, mouse； xi, chimera;；zu, humanized； u, human,Nomenclature of mAbs,表皮生长因子EGFR属于受体酪氨酸激酶RTKs家族，该家族包含EGFR/ERBB1, HER2/ERBB2/NEU, HER3/ERBB3,和HER4/ERBB4。配体如表皮生长因子EGF的结合，会导致受体同源或异源二聚体的形成，从而活化受体的酪氨酸激酶活性，激活下游多个信号途径，如影响细胞存活的PI3K-AKT-mTOR 通路，又如影响细胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK 通路。,EGFR,目前以EGFR为靶标的靶向治疗药物分为两类： EGFR-TKIs：厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼 EGFR antibodies: 西妥昔单抗、尼妥珠单抗,EGFR在NSCLC中的突变 美国大约10%，东亚约35%的NSCLC患者有EGFR突变 (Lynch et al. 2004; Paez et al. 2004; Pao et al. 2004)。这些突变位于EGFR exons18-21（编码EGFR激酶结构域的一部分）。 EGFR突变通常是杂合的，但突变的等位基因也会出现扩增 (Soh et al. 2009)。大约90%的突变是exon 19缺失或者exon21中L858R点突变(Ladanyi and Pao 2008)。这些突变增加了EGFR的激酶活性，导致下游的促生存信号通路的过度激活(Sordella et al. 2004)。 不考虑种族，EGFR突变更多在不吸烟（定义为一生中吸烟数量少于100支）的女性腺癌患者中发现(Lynch et al. 2004; Paez et al. 2004; Pao et al. 2004)。但是EGFR突变也能在NSCLC的其他子集中出现，包括前/现吸烟者，或者其他类型的肺癌患者中。 在绝大多数案例中，EGFR突变并不会跟NSCLC中发现的其他癌基因的突变（如KRAS突变，ALK重排等）重叠。,EGFR在NSCLC中的突变,EGFR Wild Type in NSCLC 约90%的NSCLC患者拥有野生型的EGFR（EGFR基因没有检测到突变）(Lynch et al. 2004; Paez et al. 2004; Pao et al. 2004). 相对于拥有癌症相关EGFR激活突变的患者，拥有野生型EGFR的患者对EGFR TKIs-厄洛替尼erlotinib和吉非替尼gefitinib不敏感(Mok et al. 2009)。 但厄洛替尼已被批准作为2/3线药物对于广谱的NSCLC进行治疗，相对于安慰剂，能够获得2个月的生存利益(Shepherd et al. 2005)。,EGFR Exon 19 Deletion in NSCLC,a在恶性病例中，EGFR突变是EGFR TKIs-厄洛替尼和吉非替尼疗效的强有力预测因子。在包括第三期临床随机试验的前瞻性研究中，具有EGFR exon 19缺失的患者在影像学反应率上50-70% (Fukuoka et al. 2011; Maemondo et al. 2010; Mitsudomi et al. 2010; Mok et al. 2009; Rosell et al. 2009; Rosell et al. 2012; Yang et al. 2012a, 2012b; Zhou et al. 2011)。相对于野生型EGFR，具有EGFR突变的患者在使用EGFR TKI治疗方案时比化疗方案能具有更长的无进展生存期。具有EGFR突变的恶性肺癌患者使用一代和二代EGFR TKIs进行治疗，拥有大概两年的中位生存期 (Fukuoka et al. 2011; Maemondo et al. 2010; Mitsudomi et al. 2012; Mok et al. 2009; Rosell et al. 2009; Rosell et al. 2012; Yang et al. 2012b; Zhou et al 2012)。延长的生存期可能是由于相对于野生型EGFR患者，那些EGFR突变的患者有更好的预后(Kosaka et al. 2009; Marks et al. 2008)。在EGFR突变的患者中，将EGFR TKIs作为一线治疗方案的患者比作为二线治疗方案的患者生存得更长（30.5个月，对比23.6个月，p=0.31） (Maemondo et al. 2010)。,EGFR c.2573TG (L858R) Mutation in NSCLC,*L858R突变导致EGFR第858位的氨基酸发生替换，从亮氨酸（L）到精氨酸（R）这个突变位于exon21（编码部分激酶结构域），在EGFR突变的肺癌中占比约43%(Mitsudomi and Yatabe 2010),EGFR TKIs可能的耐药机制,The pie chart depicts the prevalence of observed mechanisms of resistance to EGFR TKIs in 37 patients with NSCLC biopsied at the time that resistance was acquired,KRAS Mutations in NSCLC 在腺癌中大约有 1525%的患者具有KRAS突变，但其在鳞癌中是不常见 (Brose et al. 2002)。大多数的突变是导致第12,13,61位氨基酸发生替代的错义突变，导致了KRAS信号通路的组成性激活，促进了癌细胞的增殖和存活。 在大多数病例中，KRAS突变只在具有野生型EGFR或者ALK的患者中存在。即在非小细胞肺癌中，这些基因突变是不会同时存在的。KRAS突变定义了一个子集。 KRAS基因突变率与吸烟有关。在前/现吸烟和从未吸烟患者中都出现过，但在不吸烟者中非常稀少。 (Riely et al. 2008; Sun et al. 2010). KRAS突变状态还是EGFR-TKIs治疗的疗效预测指标，与化疗疗效无关。在一项包含101例肺腺癌亚型BAC患者的回顾性研究中，KRAS突变见于23%的患者，这些患者均接受厄洛替尼单药一线治疗，但无一例缓解（0/18），而无KRAS突变者则有20例缓解（20/62），差异显著。,ALK的特征,正常ALK的定位/表达: 跨膜受体酪氨酸激酶 在造血细胞中不表达,其他特征: 位于染色体 2p23上 1620氨基酸 迁移在SDS-PAGE 的220 Kda位置,Palmer et al., Biochem J 2009; 420:345-361 Drexler et al., Leukemia 2000; 14:1533-1559,细胞外,细胞内,ALK: Expression and function,EML4-ALK Translocations in NSCLC,ALK,ALK,ALK,ALK,ALK,ALK,ALK,ALK,ALK,ALK,EML4,EML4,EML4,EML4,EML4,EML4,EML4,EML4,TFG,KIF5B,卷曲螺旋结构域,酪氨酸激酶结构域,E13;A20,E6;A20,E20;A20,E14;A20,E18;A20,E15;A20,E2;A20,KIF5B-ALK,E17;A20,TFG-ALK,EML4-ALK,不同肿瘤中发生的ALK 融合,Grande et al., Mol Cancer Ther 2011; 10:569-579 Barreca et al., J Molec Endocrinol 2011; 47:R11-R23 Garber, J Natl Cancer Inst 2010; 102:672-675 Rttgers et al., Leukemia 2010; 24:1197-1200 Data on file,其他ALK 变异 (突变、基因扩增),ALK阳性非小细胞肺癌的临床特征,在具有以下特征的患者中EML4-ALK 融合的流行程度高： 腺癌； 从未/少量吸烟者； 与ALK阴性非小细胞肺癌患者相比，年龄较轻。,通常情况下，EML4-ALK 融合与EGFR 突变或KRAS 突变相互排斥，但也有报告发现EML4-ALK 融合与这些突变共存的病例； 尽管组织/吸烟史与ALK状态之间存在相关性，但是任何非小细胞肺癌患者都有可能具有ALK阳性；,名称: PF-02341066 通用名: 克唑替尼 商品名: XALKORITM 化学式: C21H22Cl2FN5O 作用机制: 竞争性ATP 抑制剂 主要靶点: ALK、c-Met、ROS 2011年8月26日美国FDA批准用于ALK阳性非小细胞肺癌,克唑替尼,克唑替尼在ALK ATP结合部位,配体,ALK受体,细胞外,细胞内,正常ALK 信号,细胞外,永久扩增和凋亡抑制,细胞外,克唑替尼抑制 EML4-ALK 融合蛋白,病理性 ALK信号,克唑替尼 作用模式,由于