课件：肿瘤相关性贫血临床实践指南.pptx

肿瘤相关性贫血临床实践指南,（20152016版）,肿瘤相关贫血(Cancer related anemia, CRA) 恶性肿瘤常见的伴随疾病之一 因素主要包括：,前 言,肿瘤消耗、失血、 溶血、骨髓受侵犯,放化疗所致骨髓抑制,肿瘤本身,肿瘤治疗,国际上，肿瘤相关贫血的治疗指南或共识 （NCCN指南，ASH/ASCO指南 ，ESMO指南) 2010.9 CSCO发布： EPO治疗肿瘤相关性贫血专家共识 (2010-2011版) 基于国内外针对 CRA 研究的进展和相关数据，同时参考国外已有的 CRA 的治疗 共识 目的：利用现有的循证医学证据，对肿瘤相关贫血的诊疗 提供指导和帮助,前 言,内 容,前 言,肿瘤相关性贫血的概述,肿瘤相关性贫血的治疗,肿瘤相关性贫血临床实践指南,肿瘤相关性贫血（Cancer Related Anemia, CRA）：肿瘤患者在其疾病的发展过程中以及治疗过程中发生的贫血,肿瘤相关性贫血概述,复合因素,肿瘤贫血的发生机理,肿瘤消耗衰竭 出血治疗,Epo生成相对不足 红细胞寿命缩短 红系祖细胞对Epo反应性减弱,铁代谢 障碍,贫血,CRA分类：按红细胞形态学分类,表3.肿瘤相关性贫血的分类,贫血类型,概 述,鉴别诊断,小细胞性贫血,正常细胞性贫血,大细胞性贫血,红细胞平均体积（MCV）减 小（MCV80 fl），红细胞 （RBCs）体积变小,MCV正常（MCV:80-100 fl）, 红细胞体积正常,MCV增大（MCV100 fl）, 红细胞体积变大,缺铁性贫血 慢性疾病性贫血 轻型地中海贫血 铁粒幼红细胞性贫血 慢性疾病性贫血,溶血性贫血 再生障碍性贫血 肾衰竭,维生素B12缺乏 叶酸缺乏 骨髓细胞生成障碍综合症 慢性疾病性贫血 溶血性贫血,肿瘤相关性贫血的诊断,贫血分级标准： NCI (National Cancer Institute,美国国立肿瘤研究所）标准 WHO (World Health Organization,世界卫生组织)标准 两者主要区别：轻中度贫血的分级差别 欧美国家大多采用NCI贫血分级标准 本共识基本上采用NCI标准,肿瘤贫血严重程度分级：,贫血分级标准,10,9.5,9,8,6.5,6,3,6.5,8,J Natl Cancer Inst,1999 张之南等，血液病诊断及疗效标准，2007,表3 肿瘤贫血严重程度分级（3-4）,级别,NCI（Hbg/dL）,WHO（Hbg/dL）,中国（Hbg/dL）4,0级（正常）,1级（轻度）,2级（中度）,3级（重度）,4级（极重度）,6.5,6.5,3.0,6.57.9,6.57.9,3.16.0,8.010.0,8.09.4,6.19.0,10.0正常值*,9.1正常值*,正常值*,11,正常值*,9.510.9,注：*男性12g/dL，女性11g/dL,肿瘤相关性贫血 (CRA)的流行病学情况,A. CRA流行病学调查：欧洲、澳大利亚、中国,B. CRA患病率：1040，且有别于其它类型的贫血,C.与瘤种、肿瘤分期和疾病状态、治疗措施、地区和人种等存在差异,D.针对不同地区、人种、疾病的类型采取不同的治疗手段,国内肿瘤相关贫血的治疗现状,中国贫血调查（2008年）的报告结果： 大部分病人未得到治疗，接受纠正贫血者仅在HB8g/dl 2000多例患者中，贫血者为757例 （35%） 因 CRA 接受输注红细胞悬液者82例（10.83%） 而接受过 EPO 治疗者仅12例（1.59%）,表8 肿瘤相关性贫血的治疗情况（贫血患者757例）,贫血程度,EPO治疗,输血,口服铁剂,无治疗,n,n,n,n,百分比（%）,百分比（%）,百分比（%）,百分比（%）,0,0,0,0,0,0,0,189,24.97,57.33,5.28,87.58,663,40,434,0,0,0,0,0,0,0,0,0,10.83,10.83,82,82,1.59,1.59,12,12,合计,重度贫血,中度贫血,轻度贫血,肿瘤贫血比较：中国 vs. 欧洲,发 生 率：相似 严重程度：女性 男性 重度贫血：中国较多 治疗手段：国外贫血治疗比例较高，并以EPO治疗为主要手段 治疗指征：国外 HB10g/dl 必需治疗 国内 HB7-8g/dl 才考虑治疗,内 容,前 言,肿瘤相关性贫血的概述,肿瘤相关性贫血的治疗,肿瘤相关性贫血临床实践指南,肿瘤相关性贫血的治疗输血治疗,输血优点： 迅速升高血红蛋白水平 输血缺点：多 在Hb下降至6g/dl 之前，原则上不考虑输血 可考虑输血：当Hb6g/dL或临床急需纠正缺氧状态时,表9 输血治疗肿瘤相关贫血,输血的问题：病毒感染,病毒感染：中国主要是病毒性肝炎，尤其是丙肝 丙型病毒性肝炎最常见的传播途径： 输血、血浆、血制品等， 80-90%的输血后肝炎为丙型肝炎 丙型肝炎高危人群 接受过输血、做过血液透析、器官移植、使用过非一次性注射器和未经严格消毒 的五官科器械、各种内镜等,本指南认为：在权衡导致病毒性肝炎风险方面，治疗 CRA ，推荐EPO 的使用等级，中国应强于欧美国家,中国病毒性肝炎防治基金会数据， 2007年 中国一般人群抗-HCV阳性率为3.2，约有3800万人感染丙型肝炎病毒（1992年我国病毒性肝炎血清流行病学调查） 丙型肝炎新发病人数呈逐年上升趋势 （中国卫生部法定报告传染病疫情统计 ）,丙型病毒性肝炎,EPO治疗： CRA常用的治疗方法 优点：减少因贫血而导致的输血需求 提高患者的生存质量，更加符合病人的生理状况 曾经存在争论： 最新的荟萃分析：,肿瘤相关性贫血的治疗EPO治疗,JCO荟萃分析,Heinz Ludwig，et，JCO, 2009:（27）17 ：2838-47,在说明书用法之内 使用ESAs是安全的 ESAs 和患者的 OS、PFS、 肿瘤进展无任何相关性,EPO缩短病 人生存期？,JCO荟萃分析结果,4,ESAs不会增加死亡率（危险比=0.97；95% CI，0.85至1.1），也不会对无进 展生存时间（危险比=0.93；95% CI，0.84至1.04）和疾病进展（危险比=0.92；95% CI，0.82至1.03）产生影响,1,2,3,5,ESAs能增加血栓事件的风险（危险比=1.57；95% CI，1.10至2.26）,总生存时间和无进展生存时间没有受到基础血红蛋白水平的影响，似乎血红蛋 白能达到超过12或13 g/dL的患者具有更长的总生存时间和无进展生存时间,对于没有输血的患者，血红蛋白增加比率不会增加不良结果的风险,与对照组相比，使用ESAs的试验组能显著降低接受1次或1次以上输血的风险,2019/9/3,18,可编辑,内 容,前 言,肿瘤相关性贫血的概述,肿瘤相关性贫血的治疗,肿瘤相关性贫血临床实践指南,4.1 指南 1 肿瘤相关性贫血诊断以及病情评估,Hb11g/dl或者Hb低于基线值2g/dlb,肿瘤相关性贫血（非化疗相关）,见指南2,肿瘤化疗引起的贫血,血液学检查b,病情评估 贫血严重性 轻度 （Hb11g/dl） 中度（Hb8g/dl） 重度（Hb6g/dl） 极重度（Hb4g/dl） 症状严重性 生理性症状 心脏症状 肺部症状 伴随症状 心脏病史/失代偿 慢性肺疾病 脑血管疾病,治疗见指南3,非肿瘤相关性贫血 出血 溶血 营养缺乏症 遗传性 肾功能不全 单纯性缺铁 单独放射治疗,根据病因进行治疗,a：在很多情况下，患者的血红蛋白基线线值比较高，这很容易就掩盖了正在进行的贫血。古根据近期检查血红蛋白下降值2gdL的患者也需要关注 b：血液学检查，包括全血细胞检查，铁蛋白检查，维生素B12检查，叶酸检查，网织红细胞检查，溶血检查等,4.2 指南2肿瘤相关性贫血（非化疗相关）的治疗,肿瘤相关性贫血（非化疗相关）,实体肿瘤,根据病因进行治疗 进行铁指标研究，根据需要进行补铁a 如有明显症状进行即进行输血3.4，见指南4 无明显症状密切观察 不适用EPO类药物,造血系统恶性肿瘤,MDS,见指南6,其他造血系统恶性肿瘤,根据相关指南进行病因治疗 根据症状进行输血c，见指南4 还需要进行研究确定是否适用 EPO类药物治疗,a： 在使用EPO同时，建议根据情况对患者进行补铁治疗，推荐采用静脉注射蔗糖铁，见指南8.9 b：根据中国输血法规定，只有患者血红蛋白下降到6g/dl,才允许输血 c：输血能增加患者血栓形成风险，预防患者血栓形成风险，见指南5,4.3 指南 3肿瘤化疗相关性贫血治疗,肿瘤化疗引起的贫血,症状评估,重度以上的贫血患者 中度并伴随有严重症状的， 需立即纠正Hb的患者 以往使用EPO无效的患者,可以考虑输血并见指南4,输血以及使用EPO均能增加患者血栓形成风险a,预防患者血栓形成风险，详见指南5,推荐使用EPO药物进行治疗b 治疗方法见指南5,轻度贫血患者 中度但不伴随有严重症状的，休息和加强营养师即可改善症状的患者 有输血过敏史的患者,a:2009年6月在JCO杂志发表的荟萃分析表明22 ，输血和EPO类药物仅能增加患者血栓形成风险 b:在使用EPO同时，建议根据情况对患者进行补贴治疗，推荐采用静脉注射蔗糖铁，见指南8,9,4.4 指南4肿瘤患者输血相关适应症,肿瘤患者红细胞输注的适应症a以及目标值,Hb6g/da,无症状，无明显的合并症,观察,定期在评价,无症状，有并存病或高风险 并存病 心脏病包括充血性心力衰竭和冠心病 慢性肺病 脑血管疾病 高风险 近期增强化疗或放疗伴有血红蛋白递减,有症状 持续心动过速，呼吸急促，胸痛，运动性呼吸困难，轻度头痛，晕厥，影响工作和惯常活动的重度疲劳,进行红细胞输注,考虑红细胞输注,指南4输血纠正贫血的目标值,1、急性出血，伴有血流动力学不稳定或氧气输送不充足的证据：输血的目标是纠正血流动力学不稳定，并维持充足的氧气输送。 2、症状性（包括心动过速、呼吸急促、体位性低血压）贫血（血红蛋白10g/dL）：输血的目标是将血红蛋白维持在8-10g/dL，以避免这些症状的发生 3、在急性冠脉综合症或急性心肌梗死情况下的贫血目标值:输血的目标是将血红蛋白维持在10g/dL,有症状目标值,无症状目标值,无急性冠脉综合症的血流动力学稳定的慢性贫血患者：输血的目标是将血红蛋白维持在7-9g/dL,应用EPO治疗肿瘤贫血时，一般Hb上升至12g/dl时可以停药，要注意高Hb出现，对于有高血栓形成的高危人群1 ， 见指南 5，应采用低分子肝素治疗，每日20004000IU，可每日1次，也可每日2次。一般应用12周 如出现血栓，可应用tPA或低分子肝素或安卓进行治疗。也可应用沙利度胺和雷利度胺及靶向治疗药物 亦可应用阿司匹林40-100mg/日口服，以此来预防深部静脉血栓。参考2012 NCCN肿瘤与血栓治疗指南,血栓形成风险评估，以作相应预防,4.5 指南 5输血和EPO治疗所致血栓的预防,高危血栓者评估,此分级是MDS治疗以及MDS相关性贫血治疗的基础,4.6.1 国际预后评分系统（IPSS） 危险度分组（%IPSS人群） 总分 无治疗中位生存时间（年） 无治疗时25%进展到AML的时间（年） 低危（33） 0 5.7 9.4 中危-1（38） 0.5-1.0 3.5 3.3 中危-2（22） 1.5-2.0 1.1 1.1 高危（7） 2.5 0.4 0.2 4.6.2 WHO分型为基础的MDS预后评分系统（WPSS） WPSS危险度分组/评分 总生存时间（月，中位） AML进展（概率） 2年 5年 极低危/0 141 0.03 0.03 低危/1 66 0.06 0.14 中危/2 48 0.21 0.33 高危/3-4 26 0.38 0.54 极高危/5 9 0.80 0.84,指南6MDS分级,EPO 20,000 IU每周3次，或者36,000IU每周2次，皮下注射，并跟情况进行补充铁剂a.b,4.7 指南7EPO使用方法和剂量,EPO 10,000 IU每周3次，或者36,000IU每周1次，皮下注射，1疗程46周,有反应（第89周Hb上升1g/dl）,继续治疗,在化疗疗程内Hb处于基线水平,酌情增加EPO剂量,任何情况下Hb12g/dl,则停止使用EPO， 如患者对EPO有反应，且仍有贫血症状，则根据此指南重新进行评估治疗,在化疗疗程内Hb持续下降,进行输血，见指南4,a使用EPO治疗的目的在于减少输血需求，同时提高患者生活质量 b我们期待的疗效是Hb平稳上升（每4周上升幅度为12g/dl），因此EPO的使用剂量应个性化考虑，表中的使用剂量仅供参考 c 对于接受EPO治疗的患者，如何判断需要进行功能性铁缺乏的治疗，请见指南8 d对于接受EPO治疗的患者，如何选择铁剂以及剂量，请见指南9,无反应,有反应（Hb上升1g/dl）,讨论功能性缺铁和非缺铁的详细区别 将不同情况的治疗分开,铁检查 血清铁 总铁结合力 血清铁蛋白,功能性缺铁 铁蛋白800ng/ml 且，转铁蛋白饱和度20%,非缺铁（满足以下一项即可判断） 铁蛋白800ng/ml 或，转铁蛋白饱和度20%,考虑补铁,a，b,不需要补铁,指南8-接受EPO治疗患者功能性铁缺乏症的治疗判断以及选择,主要更新讨论,近年来，肿瘤本身所致的肿瘤相关性 炎症越来越引起重视。肿瘤相关性炎症会加大 释放炎性细胞因子（如TNF、IL-1、IFN-r）， 上述因子不仅能够抑制EPO的生成，而且能够 抑制储存铁的释放和红系祖细胞的增殖，特别 是炎症细胞因子导致了铁调素的升高，铁调素是一种阻碍铁（在网织内皮系统内与巨噬细胞结合）释放至其转运子-转铁蛋白的分子，最终结果就是对造血系统对贫血反应迟钝,强调肿瘤相关性炎症和贫血的关系,肿瘤相关性炎症,细化非化疗相关性贫血的实验室检查表现，必要时作鉴别诊断,病因 表现 缺铁 转铁蛋白饱和度15%，铁蛋白30ng/ml B12、叶酸缺乏 B12或 叶酸水平低下 出血 便潜血阳性或内镜发现出血 溶血 Coombs 试验阳性，DIC试验阳性，结合珠蛋白水平低下，间接胆红素升高 肾性疾病 GFR60ml/min/1.73m2,EPO水平低下 遗传性贫血 有家族史 铁粒幼细胞贫血 骨髓中出现大量“环形”铁粒幼红细胞,非化疗相关性贫血的实验室检查表现,表 4 非化疗相关性贫血的实验检查表现,血红蛋白升幅,华西药学杂志 2005,20(6):563-4 福建医药杂志 2010，32(3):122-5 中国医院药学杂志