T细胞免疫应答.ppt

,标题,落款,第十二章 T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,一、概述 二、T细胞对抗原的识别 三、T细胞的活化、增殖和分化 四、T细胞的免疫效应和转归,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,一、概述 二、T细胞对抗原的识别 三、T细胞的活化、增殖和分化 四、T细胞的免疫效应和转归,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,一、概述,适应性免疫应答 机体免疫系统受抗原刺激后，淋巴细胞特异性识别抗原分子，发生活化、增生、分化，表现出一定生物学效应的全过程。,特点：特异性、记忆性,一、概述,适应性免疫应答的类型 按参与细胞分类 B细胞介导的体液免疫 T细胞介导的细胞免疫 按抗原刺激顺序分类 初次应答 再次应答,一、概述,免疫应答的基本过程 特异性识别抗原阶段 淋巴细胞活化、增殖、分化阶段 效应阶段,又称细胞免疫(cellular immunity)：指抗原特异的T细胞起主要作用的免疫应答。 又分为： CD4+ T细胞(Th)介导的细胞免疫 CD8+ T细胞(Tc)介导的细胞免疫,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,一、概述 二、T细胞对抗原的识别 三、T细胞的活化、增殖和分化 四、T细胞的免疫效应和转归,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,二、T细胞对抗原的识别,抗原的识别(antigen recognition) 初始T细胞的TCR与APC提呈的pMHC特异性结合的过程，是T细胞特异性活化的第一步。 MHC限制性(MHC restriction) TCR在识别抗原肽的同时，也必须识别复合物中的自身MHC分子的特性。,二、T细胞对抗原的识别,二、T细胞对抗原的识别,APC向T细胞提呈抗原的过程 CD8+T细胞识别MHC I类分子提呈的内源性抗原，CD4+T细胞识别MHC II类分子提呈的外源性抗原。 APC与T细胞的相互作用 非特异性结合 特异性结合,二、T细胞对抗原的识别,APC与T细胞的相互作用 非特异性结合粘附分子 短暂的可逆结合 如TCR不能识别pMHC，T细胞与APC分离 特异性结合免疫突触、共刺激分子、辅助受体 免疫突触(immunological synapse)形成，增强T细胞与APC的结合，引发胞膜相关分子变化，促进T细胞信号转导分子的相互作用、信号通路的激活及细胞骨架系统和细胞器的结构和功能变化，引起T细胞激活和发挥效应。,一、概述 二、T细胞对抗原的识别 三、T细胞的活化、增殖和分化 四、T细胞的免疫效应和转归,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,三、T细胞的活化、增殖和分化,三、T细胞的活化、增殖和分化,T细胞活化的双信号要求 TCR识别MHC-肽产生第一信号，由CD3分子转导 由共刺激分子CD28/B7相互作用提供第二信号 T细胞的活化和增殖 双活化信号刺激信号转导启动有关基因转录，表达和分泌多种细胞因子及其受体，主要是IL-2与IL-2R促进T细胞增殖,三、T细胞的活化、增殖和分化,三、T细胞的活化、增殖和分化,第一信号：Ag 第二信号：B7-CD28(T) CD40L-CD40(B) 共受体 ： CD4、CD8(T) CD19、CD21、CD81(B) 无能(anergy)：,三、T细胞的活化、增殖和分化,三、T细胞的活化、增殖和分化,只有共刺激信号,只有特异性信号,T细胞无反应,T细胞无能,三、T细胞的活化、增殖和分化,T细胞活化的信号转导,PTK 蛋白酪氨酸激酶 PLC- 磷酯酶C- ZAP-70 链相关蛋白 PIP2 磷酯肌醇二磷酸 SH2 Src同源区2 PKC 蛋白激酶C NFAT 激活T的核因子 AP-1 激活蛋白-1 NF-B B细胞链转录因子(核因子B) MAP激酶 丝裂原激活的蛋白激酶 GEF 鸟苷酸置换因子,三、T细胞的活化、增殖和分化,T细胞活化的信号转导 MHC-肽与TCR结合TCR等受体交联，偶联于其胞内尾段的PTK(lck、fyn)聚集而激活PTK使CD3分子中的ITAM以及ZAP-70磷酸化,三、T细胞的活化、增殖和分化,T细胞活化的信号转导 ZAP-70活化产生2条通路： PLC-和MAP激酶活化，最终启动基因转录。 PLC磷酸化，导致PIP2水解，产生IP3和DAG IP3致钙调磷酸酶活化，使NFAT脱磷酸，转位到核内 DAG激活PKC，后者又使NFB激活，并转位到核内 MAP激酶活化：活化的ZAP-70Ras活化MAPK级联反应MAP激酶活化活化转录因子AP-1AP-1入核,三、T细胞的活化、增殖和分化,T细胞活化的信号涉及的靶基因 转录因子(NFAT、NF-B、AP-1)进入核内，将细胞活化信号传入核内，转位到T细胞效应分子编码基因调控部位，增强启动子的活性，促使基因转录 IL-2作为T细胞自分泌生长因子，其基因的转录对T细胞的活化和增殖是必需的。NFAT和NF-B被激活后转入核内，结合IL-2基因调控区的相应元件，启动IL-2基因的表达,三、T细胞的活化、增殖和分化,抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化 增殖 IL-2与IL-2R结合是促进T细胞增殖的重要因素 分化 CD4+ T细胞的分化 Th0在IL-12和IFN-作用下分化为Th1细胞(细胞免疫应答) 在IL-4作用下分化为Th2细胞(体液免疫应答) 在IL-6、TGF(小鼠)/ IL-1、IL-6(人)作用下分化为Th17 IL-21、IL-6能诱导Th0分化为Tfh 在TGF、IL-2可诱导Treg分化 部分活化Th细胞可分化为记忆性T细胞,三、T细胞的活化、增殖和分化,抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化 增殖 IL-2与IL-2R结合是促进T细胞增殖的重要因素 分化 CD4+ T细胞的分化 CD8+ T细胞的分化 Th细胞依赖性：靶细胞低表达或不表达共刺激分子，不能有效激活初始CD8+T细胞，而需要APC和Th的辅助。 Th细胞非依赖性：高表达共刺激分子的病毒感染DC，可不需要Th细胞的辅助而直接刺激CD8+T细胞产生IL-2，诱导CD8+T细胞自身增殖并分化为CTL。,一、概述 二、T细胞对抗原的识别 三、T细胞的活化、增殖和分化 四、T细胞的免疫效应和转归,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,四、T细胞的免疫效应和转归,Th细胞的效应 Th1的效应 Th1对巨噬细胞的作用：活化M及释放各种CK清除胞内寄生病原体。 激活巨噬细胞：产生IFN-等细胞因子，及Th1表面CD40L，激活巨噬细胞。活化的巨噬细胞高表达CD80、CD86和MHC II类分子更易激活CD4+T细胞；分泌IL-12。 诱生并募集巨噬细胞：Th1产生IL-3和GM-CSF，促进骨髓造血干细胞分化为单核细胞；产生TNF-、LT和MCP-1，促进单核细胞和淋巴细胞黏附并穿越到局部组织。,四、T细胞的免疫效应和转归,Th细胞的效应 Th1的效应 Th1对淋巴细胞作用 产生IL-2等CK，促进Th1、Th2、CTL和NK细胞等活化和增殖 分泌IFN-促进B细胞产生抗体 Th1对中性粒细胞的作用 产生淋巴毒素和TNF-，活化中性粒细胞,杀伤吞噬 的细菌,诱导T 细 胞增殖,使骨髓内巨噬细胞活化,激活内皮细胞趋化作用,使M在炎症部位聚集,杀伤慢性感染细胞,四、T细胞的免疫效应和转归,四、T细胞的免疫效应和转归,Th细胞的效应 Th2的效应 辅助体液免疫应答 促进B细胞活化、增殖和分化为浆细胞，产生抗体 参与超敏反应性炎症 分泌的细胞因子激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞 参与超敏反应和抗寄生虫感染,四、T细胞的免疫效应和转归,Th细胞的效应 Th17的效应 分泌IL-17、IL-22、IL-21等，刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞等分泌多种细胞因子，参与固有免疫应答以及在炎症反应、感染性疾病和自身免疫病的发生中起作用 Tfh的效应 分泌IL-21，辅助B细胞的存活、增殖，促进B细胞向浆细胞分化、抗体类别转换和抗体亲和力成熟,Tc(CTL)的效应 CTL杀伤靶细胞的过程 效-靶细胞结合 CTL高表达黏附分子，可有效结合表达相应配体的靶细胞。TCR识别靶细胞提呈的pMHC I后形成免疫突触，使CTL分泌的效应分子在局部形成很高的浓度，选择性杀伤靶细胞。,四、T细胞的免疫效应和转归,Tc(CTL)的效应 CTL杀伤靶细胞的过程 CTL极化 细胞膜分子或胞内成分聚集于细胞一端的现象。保证其胞质颗粒中的效应分子释放后能有效作用于所接触的靶细胞。,四、T细胞的免疫效应和转归,Tc(CTL)的效应 CTL杀伤靶细胞的过程 致死性攻击 CTL胞质颗粒中的效应分子释放到效-靶结合部位，效应分子对靶细胞进行致死性攻击。,四、T细胞的免疫效应和转归,Tc(CTL)的效应杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞，效应机制为： 穿孔素/颗粒酶途径：效应CTL分泌穿孔素(perforin)和颗粒酶(granzyme)，穿孔素在靶细胞膜上形成孔道，使细胞裂解；颗粒酶通过孔道进入细胞，激活凋亡相关酶系统介导靶细胞凋亡 死亡受体途径：效应CTL表达膜型FasL及可溶性FasL，或分泌TNF-。这些效应分子可分别于靶细胞表面的Fas和TNF受体结合，通过caspase参与信号转导，介导靶细胞凋亡。,四、T细胞的免疫效应和转归,特异性细胞免疫应答的生物学意义 抗感染 主要针对细胞内寄生的病原体感染 抗肿瘤 特异性细胞免疫是主要的抗肿瘤因素，CTL对肿瘤细胞的杀伤；CK对肿瘤的直接作用；CK激活巨噬细胞或NK细胞等 免疫病理作用 与迟发型超敏反应、移植排斥反应密切相关，还参与某些自身免疫病的发生发展,四、T细胞的免疫效应和转归,活化T细胞的转归 效应T细胞的抑制或清除 Treg的免疫抑制作用 晚期被诱导产生，抑制免疫应答 活化诱导的细胞死亡(activation-induced cell death, AICD) 免疫细胞活化并发挥免疫效应，诱导的一种自发的细胞凋亡。活化T细胞表达Fas增加，多种细胞表达FasL与之结合，启动活化T细胞的凋亡信号，诱导细胞凋亡。AICD对维持自身免疫耐受至关重要,四、T细胞的免疫效应和转归,活化T细胞的转归 记忆性T细胞的形成和作用 免疫记忆是适应性免疫应答的重要特征之一 记忆性T细胞(memory T cell, Tm)是对特异性抗原有记忆能力的长寿T细胞,四、T细胞的免疫效应和转归,活化T细胞的转归 记忆性T细胞的形成和作用 Tm的表型 人Tm为CD45RA-CD45RO+，初始T细胞是CD45RA+CD45RO- Tm的作用特点 易被激活；活化对共刺激信号依赖性较低；分泌更多CK，对细胞因子的作用更敏感 CD8+记忆性T细胞 产生效应