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恶性淋巴瘤 Lymphoma 肿瘤教研室 李国亮,一 概念,淋巴瘤是起源于淋巴结和淋巴组织的恶性肿瘤，机体免疫应答过程淋巴细胞增殖分化产生的某种免疫细胞恶变，是免疫系统的恶性肿瘤。 恶性淋巴瘤是一类侵犯广泛，表现多样的恶性肿瘤，可以遍布全身各个系统或组织。,二 流行病学,恶性淋巴瘤是我国十大恶性肿瘤之一，全国每年发病25000例以上，男性年发病率约1.39/10万人口，女性约0.84/10万。全国地区差异不明显。 全世界以欧洲、美洲、澳大利亚等西方国家最高，约1118/10万人口。 非洲Burktt淋巴瘤呈地区流行趋势，特别是儿童。,根据19841988年我国不完全统计，每年约20000人死于恶性淋巴瘤，城市高于农村，近几年发病率有明显上升趋势。 在儿童恶性淋巴瘤发病次于白血病、中枢神经系统肿瘤，占第三位。,三 病因及发病机制,恶性淋巴瘤的病因不完全清楚。 1 EB病毒 霍奇金淋巴瘤（ HL）及Burkitt淋巴瘤病人，一部分血清中EB病毒抗体阳性，一部分病人的淋巴结在电子显微镜下可发现EB病毒颗粒。非洲儿童Burkitt淋巴瘤以及艾滋病相关淋巴瘤病人都显示与EB病毒的关系。,2 一部分T细胞淋巴瘤，淋巴结外淋巴瘤显示有遗传趋势，及地区流行性。 3 幽门螺杆菌感染与胃粘膜相关淋巴瘤发病有关，抗幽门螺杆菌感染可有效治疗胃粘膜相关淋巴瘤。 4 免疫功能低下，遗传性或获得性免疫缺陷，长期服用免疫抑制剂，恶性淋巴瘤发病率明显升高。,四 病理及分型,1 霍奇金淋巴瘤(HL) 淋巴细胞为主型 结节硬化型 混合细胞型 淋巴细胞减少型,2 非霍奇金淋巴瘤（NHL） 1982年美国国立癌症研究所制定的国际工作分型，分为10个类型。 2001年WHO分型 边缘区淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 Burkitt淋巴瘤,血管原始免疫性T细胞淋巴瘤 间变性大细胞淋巴瘤 周围性T细胞淋巴瘤 蕈样肉芽肿/赛塞里综合症,Lymphoma,Hodgkin Lymphoma Non Hodgkin Lymphoma (NHL),HD,NHL,Based on the histological recognition of the Reed-Sternberg cell in an appropriate cellular background. Lymphoma is divided into HD and NHL. This classification is very important for a lot of practical reasons,霍奇金淋巴瘤,基本病理特征是在多形性炎症浸润性背景中找到里-斯细胞(Reed-Sternberg) HL是一种独特的淋巴瘤类型，其瘤细胞的成分复杂,多呈肉芽肿改变,目前采用Rye会议方法分型,霍奇金淋巴瘤分型（NCCN，2006年）,经典型霍奇金淋巴瘤 淋巴细胞为主型 结节硬化型 混合细胞型 淋巴细胞消减型 结节状淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤,经典型霍奇金淋巴瘤,NHL的命名和分类极不一致。目前认为，淋巴细胞和组织细胞在组织发生、细胞形态以及功能上均有不同，淋巴细胞中的B和T细胞也是两类不同功能的细胞，加上NHL的明显异质性，使分类复杂多变。目前以免疫学和形态学为基础，将免疫组化、细胞遗传和基因检测等新技术应用于分型中,非霍奇金淋巴瘤,WHO的2001年新分类 B细胞淋巴瘤 前B细胞肿瘤 前B淋巴母细胞性白血病淋巴瘤（B-ALL） 成熟（外周）B细胞淋巴瘤 慢性淋巴细胞性白血病小淋巴细胞性淋巴瘤（B-CLL/SLL） 前淋巴细胞性白血病（B-PLL） 淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL） 脾边缘区B细胞淋巴瘤，绒毛状淋巴细胞（SMZL） 毛细胞白血病（HCL） 浆细胞骨髓瘤浆细胞瘤（PCM/PCL） MALT型结外边缘区B细胞淋巴瘤（MALT-MZL） 淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤，单核样B细胞淋巴瘤（MZL） 滤泡性淋巴瘤（FL）(分级I、II、III) 套细胞淋巴瘤 (MCL) 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBLC） 变型：中心母细胞性、免疫母细胞、富于T细胞和组织型、 淋巴瘤样肉芽肿型、间变性大B细胞型、浆母细胞型 亚型：纵隔(胸腺)、血管内、原发性渗出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤（BL）,T细胞淋巴瘤 前T细胞肿瘤 前T淋巴母细胞淋巴瘤白血病（T-LBL/ALL） 成熟T细胞和NK细胞肿瘤 慢性前淋巴细胞性白血病（T-PLL） 颗粒淋巴细胞性白血病（T-LGL） 侵袭性NK细胞白血病（ANKCL） 成人T细胞淋巴瘤白血病（ATCL/L） （SMZL） 结外NKT细胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL） 肠病型T细胞淋巴瘤（ITCL） 肝脾T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 覃样肉芽肿Sezary综合征 间变性大细胞淋巴瘤（ALCL），T和裸细胞，原发性皮肤型 外周T细胞淋巴瘤，无其他特征（PTCL） 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AITCL） 间变性大细胞性淋巴瘤（ALCL），T和裸细胞，原发性全身型,WHO的2000年分类 结合侵袭程度，能更好地理解分类 B细胞肿瘤 T和NK细胞肿瘤 惰性淋巴瘤 B-CLL/小淋巴细胞淋巴瘤 覃样霉菌病SS 淋巴浆细胞性淋巴瘤 成人T细胞白血病(慢性) 滤泡性淋巴瘤(I，II级) T细胞颗粒淋巴细胞白血病 MALT型结外边缘区细胞淋巴瘤 毛细胞白血病 侵袭性淋巴瘤 B细胞前淋巴细胞白血病 外周T细胞淋巴瘤，非特殊型 滤泡性淋巴瘤(III级) 血管免疫母细胞性淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 肠道T细胞淋巴瘤 弥漫性大B细胞型淋巴瘤 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 浆细胞瘤骨髓瘤 间变性大细胞淋巴瘤 (T，裸细胞) 肠病型T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 成人T细胞白血病(急性) 高度侵袭性淋巴瘤 前B淋巴母细胞性 前T淋巴母细胞性 伯基特淋巴瘤,组织学分类,国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究 DLBCL 31% 滤泡性 22% 小淋巴细胞（CLL型） 6% 套细胞型 6% 周围T细胞 6% 边缘区B细胞MALT型 5% 余下各亚型均 2%,NHL生存率分组,Chan JKC, Hematological Oncol, 2001;19:129-150,边缘带B细胞淋巴瘤,滤泡淋巴瘤,大细胞间变性淋巴瘤,总生存率约75%,淋巴浆细胞淋巴瘤,B-CLL/SLL,结内边缘带淋巴瘤,总生存率约55%,弥漫性大B细胞淋巴瘤,Burkitt淋巴瘤,Burkitt样淋巴瘤,总生存率约45%,套细胞淋巴瘤,T淋巴母细胞淋巴瘤,外周T细胞淋巴瘤,总生存率30%,主要惰性NHL种类,滤泡型淋巴瘤 （ FL ） 小细胞淋巴瘤（ SLL ） 淋巴结边缘带淋巴瘤（ MZL ） 结外边缘带淋巴瘤 （ MALT ） 脾边缘带淋巴瘤 (SMZL) 淋巴浆细胞样淋巴瘤 （ LPL）,套细胞淋巴瘤 ：中年人多见，诊断时已处于晚期，可出现结外病变包括多灶性肠黏膜下结节 边缘带淋巴瘤：中年人多见，不少患者有自身免疫性疾病，如桥本氏甲状腺炎，Sjogren综合征，幽门螺杆菌性胃炎累及黏膜相关淋巴组织者称MALT淋巴瘤，可转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤,其他淋巴瘤,尽管近年来，对淋巴瘤的分类（型）进行了不断探索，提出了一些新的分型，但是这些分类仍然很繁杂。目前较普遍的作法：仍以工作分型为基础，参考上述分类，再通过系列单抗的免疫组化染色及染色体检查了解免疫表型与细胞遗传特性等。以便深入了解本病的本质特征，为以后选择治疗方案，判断预后提供依据,图: 淋巴结活检组织学表现为中等大小和大的淋巴瘤细胞 的弥漫侵犯,正常的淋巴结结构消失( HE染色,100倍; 右下角插图为高倍镜视野400倍),五 临床表现,一 HL的临床表现 1 儿童及青少年多见。 2 无痛性淋巴结肿大。 3 发热、消瘦、盗汗。 4 皮肤瘙痒。 5 不同组织器官受累的相关表现。,淋巴结肿大 无痛性颈部和锁骨上淋巴结肿大常为首发症状。其中颈淋巴结肿大占大多数，左侧多于右侧，其次为腋下淋巴结肿大 邻近器官压迫 如纵隔淋巴结肿大压迫上腔静脉时，引起上腔静脉压迫综合征，压迫食管和气管可引起吞咽困难和呼吸困难。腹腔淋巴结肿大挤压胃肠道可引起肠梗阻，压迫输尿管可引起肾盂积水，甚至产生尿毒症,临床表现,NHL的临床表现 1 成年人多见 2 无痛性淋巴结肿大 3 组织器官受累的各种各样多样化的临床表现。,六 辅助检查,1 血常规 2 骨髓穿刺 3 血液生化 4 影像学检查 确定淋巴结肿大的范围，包括所有淋巴结分布的区域。应用CT、MIR、B超、PETCT、ECT等检查。,5 病理学检查确立诊断，活检技术应用要适当，以不影响疗效及预后为原则。 6 剖腹探查 要慎重应用。,七 诊断,诊断依据 1 淋巴结肿大病史。 2 体格检查发现肿大淋巴结及肝脾肿大。 3 影像学检查确立淋巴结肿大及累及范围。 4 组织学活检及免疫组化确定病理学类型。 5 中晚期做骨髓穿刺确定是否骨髓有侵犯。,八 鉴别诊断,1 急慢性淋巴结炎。 2 淋巴结结核。 3 淋巴结转移癌。 4 白血病。 5 淋巴结外淋巴瘤的鉴别。,九 临床分期,一期：病变仅限于1个淋巴结区域，或单个淋巴结外器官局部受累。 二期：病变累及横膈同侧两个或更多的淋巴结区，或病变局限侵犯淋巴结以外器官及横膈同侧一个或更多的淋巴结区。 三期：横膈上下均有淋巴结病变，可伴有脾或其他结外器官局限受累，或同时受累。 四期：1个或多个结外器官受到广泛性侵犯，伴或不伴淋巴结肿大。肝脏或骨髓受侵犯。,十 治疗,治疗原则: 根据病理类型、临床分期、年龄、本人及家属对治疗的要求确定。 以化疗为主配合放射治疗、生物治疗、骨髓移植、中草药。 治疗方案综合化，个体化。,霍奇金淋巴瘤的治疗,1 联合化疗：68个疗程 MOPP方案 ABVD方案 2 放射治疗：,非霍奇金淋巴瘤的治疗,1 联合化疗： COP方案 CHOP方案 2 放射治疗： 3 生物治疗： 对B细胞淋巴瘤用利妥昔单抗（美罗华）配合化疗在发达国家已作为标准治疗方案，疗效显著。 4 骨髓移植：对综合治疗效果不理想的病人，或治疗后复发的病人，成功率约40%。,近年已有近70%霍奇金淋巴瘤患者获得长期生存。其治疗成功主要归功于准确的分期，以及掌握了本病的播散方式和放、化疗选择。通常来说，霍奇金淋巴瘤早期推荐局部放疗，而晚期应当与化疗联用或单用化疗,治 疗,霍奇金淋巴瘤,HD的治疗原则： A期或IIA期：首选放疗(作次全淋巴结照射) IB期、IIB期：首选全淋巴结照射 IIIA1期： 全淋巴结照射(TNI) IIIA2期： MOPP 2+TNI+MOP 2 以后酌情进行放射治疗。 IIIB期： MOPP 3+TNI+MOP 3 IVA、B期： MOPP6+局部照射+MOP(24),直线加速器 剂量：根治剂量45Gy/46周 预防剂量40Gy/45周 放疗野：斗蓬野，锄形野，盆腔野 次全淋巴结照射，全淋巴结照射 韦氏环野 注意事项：斗蓬野时应对喉,肱骨头,肺和脊髓进行保护儿童 患者处于发育期,为防止放疗引起的发育障碍， 放疗剂量应适当减低，照射野不宜太大。且要 特别注意保护肺肾等重要器官,HL的放疗,主要适用于IB，IIB，IIIA，IIIB，IV期及纵隔大肿块的病例。目前MOPP方案已成为治疗HL最广泛应用的方案 MOPP方案 (28天重复疗程) M：氮芥 6 mg/m2 iv d1,d8 O：长春新硷 1.4 mg/m2 iv d1,d8 P：甲基苄肼 100 mg/m2 po d1d14 P：泼尼松 40 mg/m2 po d1d14,HL的化疗,约有半数以上病例经适当的治疗可达到理 想效果。所以应特别强调首次治疗的重要性。 目前仍以联合化疗为主的综合治疗，通常认为 放疗为化疗的辅助手段，而不是主要治疗方法， 仅用于局部病灶,非霍奇金淋巴瘤,根据病理组织类型选择不同的化疗方案 低度恶性组：该组I及II期放疗后可无复发，存活达10年。III及IV期患者中数生存时间也可达10年。且部分患者有自发性肿瘤消退，故主张尽可能推迟化疗，定期密切观察如病情进展或发生并发症者，可给COP或CHOP方案治疗,NHL治疗方案选择,中度恶性组：病理分期I期病人可单用放疗；II期以上采用以多柔比星（阿霉素，ADM）为主的化疗方案，在全身症状控制后，给予肿瘤所在区域的放疗 高度恶性组：应以化疗为主，CHOP方案为中、高度恶性NHL的标准治疗方案。淋巴母细胞性淋巴瘤，采用白血病样治疗方案,难治性和复发性淋巴瘤：通常是指用CHOP方案或同类化疗方案治疗经2个以上疗程无效者，原则上应联合化疗，必要时配以局部放疗尽量减少肿瘤负荷，还可加用免疫调节剂以增强免疫功能,CHOP方案 环磷酰胺 750 mgm2，iv，d1 阿霉素 50 mgm2，iv，d1 长春新碱 l.4mgm2，iv，d1 泼尼松 100 mgm2，po d1d5 （每3周为一周期）,NHL治疗方案,m-BACOB方案（每3周为一周期） 博来霉素 4 mgm2, iv, d1 阿霉素 45 mgm2，iv，d1 环磷酰胺 600 mgm2，iv, d1 长春新碱 l mgm2，iv，d1 地塞米松 6 mgm2，po，d1d5 甲氨蝶呤 200 mgm2，iv，d8,d15 四氢叶酸 10 mgm2，po，q6h6， 甲氨蝶呤注射后24h开始,MACOP-B方案 甲氨蝶呤 400 mgm2，iv，d8 四氢叶酸 15 mg，po，q6h6， 甲氨蝶呤注射后24h开始 阿霉素 50 mgm2，iv，d1,d15 环磷酰胺 350 mgm2，iv，d1,d15 长春新碱 1.4 mgm2，iv，d8,d22 泼尼松 75 mg，po，共4周 博来霉素 10 mgm2，iv, d22 （每4周为一周期，共3个周期，或连续应用12周）,干扰素及其他 生物治疗在NHL治疗中有一定地位，最近资料表明中度恶性NHL在个疗程CHOP化疗中如再加干扰素(IFN-2a)可明显提高五年治愈率。近年来，应用人源化单抗（如CD20,美罗华）治疗CD20阳性的B细胞淋巴瘤取得了较好疗效,CHOP美罗华 用于初治的滤泡型淋巴瘤,Hiddemann W, et al. Blood 2003;102:104a (Abstract 352),1,1,Excluded,1,3,PD,1,2,SD,1,2,MR,76,75,PR,21,17,CR,97,93,ORR,MabT