药物代谢动力学.ppt

2019/9/9,1,第二章 药物代谢动力学 （pharmacokinetics),研究对象; 1、药物体内过程（吸收、分布、代谢、排泄） 2、血药浓度随时间变化的规律,2019/9/9,2,2019/9/9,3,第一节 药物分子的跨膜转运,一、药物通过细胞膜的方式 脂溶扩散 三种方式 滤过 载体转运,2019/9/9,4,2019/9/9,5,脂溶扩散 a、脂溶性扩散是药物在体内跨膜转运的主要形式。 b、离子障（iontrapping）对脂溶扩散的影响。,弱酸性药： HA,H+A-,分子型药,离子型药,HO-,H +,2019/9/9,6,经Handerson-Hasselbalch公式推导得；,10PH-PKa=,A-,HA,PH值数学值增减，A-/HA比值以指数值变化。,（推导过程见P5）,2019/9/9,7,例如：某药pka=3.4，环境PH值为1.4时；,10-2=,A-,HA,即；,= 0.01,A-,HA,环境PH值变为2.4时；,10-1=,A-,HA,即；,=0.1,A-,HA,2019/9/9,8,弱酸性药，在酸性条件，HA A- 脂溶扩散 弱酸性药，在碱性条件，HA A- 脂溶扩散,结论,2019/9/9,9,弱碱性药：B+H+,分子型药,离子型药,结论：弱碱性药在碱性条件下，B 弱碱性药在酸性条件下，B,10PKa-PH =,BH+,B,BH+,推导得：,BH+,脂溶扩散,BH+,脂溶扩散,H +,HO -,2019/9/9,10,2019/9/9,11,影响因素：a、膜两侧浓度差（与血流量有关） b、通过面积 c、通透系数（药物分子脂溶度） d、通透膜的厚度,二、影响药物通透细胞膜的因素,通透量（单位时间分子数）（C1C2）,面积通透系数,厚度,成正比,成反比,2019/9/9,12,第二节 药物的体内过程,吸收（absorption） 分布（distribution） 代谢（metabolism） 排泄（excretion）,2019/9/9,13,一、吸收 定义： 药物从用药部位进入血液循环的过程。 二、给药途径及吸收部位 (一)口服给药 1、吸收部位 口服药物 胃、肠道粘膜下血管吸收 进入血液循环,经,2019/9/9,14,2、影响吸收因素 胃肠道状态： 胃肠道蠕动度；胃内容物量；胃内容 物理化性质； (2) 胃肠道PH值：离子障作用影响吸收。 (3) 胃肠道分泌的酸和酶：使药物吸收前分解灭活。 如； 青霉素、胰岛素。 (4) 首关消除（first pass elimination）：,2019/9/9,15,首关消除概念： 胃肠道吸收入血的药物经门静脉到达肝脏，部分药物被肝脏灭活代谢，使进入体循环的药量减少（肠壁细胞、肺也是首关消除器官）。 首关消除意义： 1、首关消除高的药物不宜口服给药。 2、具有首关消除的药物要适当增加剂量（但要注 意代谢物的毒性）。,2019/9/9,16,（二）舌下直肠给药 1、吸收部位：舌下、直肠粘膜下血管吸收。 2、给药方式：舌下含化；栓剂或灌肠； 3、首关消除情况： 舌下给药 无首关消除 直肠给药 50%药量可绕过肝脏,2019/9/9,17,（三）吸入给药,1、吸收部位 气态药物 经肺泡毛细血管吸收 进入血液循环。 2、给药方式 气雾吸入，吸收迅速，起效快。,2019/9/9,18,（四）皮下肌肉注射给药,1、吸收部位： 药液注射到皮下、肌肉组织 皮下、肌肉组 织血管吸收 进入血液循环。 2、给药方式： 皮下注射（sc）； 肌肉注射（im）；,2019/9/9,19,附：静脉给药 方式： 静脉注射（iv）；静脉滴注（v/ gtt）； 特点： a.静脉给药起效最快，适用急、重症病例。 b.静脉给药有无吸收过程？ 附：各种给药方式起效快慢顺序 静脉给药吸入给药皮下、肌肉注射给药舌下、直肠口服,2019/9/9,20,（五）局部用药 局部作用： 药物在用药部位（吸收前）产生的药物效应。 如；皮肤、眼、鼻局部用药。 吸收作用（全身作用）： 药物吸收后经转运分布到效应器官产生的药 物效应。,2019/9/9,21,一、分布的基本概念 药物吸收后经血液循环转运到效应器官的过程。 二、与临床的关系 效应器官药物浓度与作用强度成正比，因此; 起效快 起效慢 分布快 分布慢 作用强 作用弱,2019/9/9,22,三、影响分布的因素,1、血浆蛋白结合率 药物进入血液均可与血浆蛋白质不同程度地结合形 成结合型药物；,D,D+P,DP,Dfree drug . PProtein DP bound durg,组织,血液,2019/9/9,23,决定血浆蛋白结合率的因素： a.药物与血浆蛋白的亲和力KD（解离常数） b.血浆蛋白总量Pr c.游离型药物浓度D,DP=,D,KD +D,Pr,2019/9/9,24,结合型药物的特性：,a、药理活性暂时消失（DP不能跨膜转运）； b、DP不被消除（P是自身物质）； c、DP系可逆性结合（当D 时DP解离释放出D）； d、存在竞争性置换作用（血浆蛋白结合特异性低）； 问题：血浆蛋白结合率高的药物; 分布（快、慢）？ 起效（快、慢）？ 作用（强、弱）？ 作用时间（长、短）？,2019/9/9,25,2、器官血流量,血流量大的组织、器官 分布快、多，如：脑 （70ml/min100g） 血流量小的组织、器官 分布慢、少，如：脂肪 （1ml/min100g） 再分布概念：分布后期血流量大的组织器官中药物向血流量小的组织转移。,2019/9/9,26,3、体内屏障：,1）血脑屏障(blood-brain barrier),Cap壁,N胶质细胞,2019/9/9,27,血脑屏障与分布的关系：,A：脂溶性药物可通过BBB B：水溶性药物不易通过BBB C：结合型药物不易通过BBB 注：炎症可改变血脑屏障的通透性（如脑膜炎时青霉素可通过）。,2019/9/9,28,2）胎盘屏障(placenta barrier) 组成；胎盘绒毛膜与子宫血窦之间的屏障。 特点；胎盘屏障与一般毛细血管通透性相似，因此孕 妇禁用引起胎儿畸型及对胎儿有毒性的药物。 3）血眼屏障（blood-eye barrier)： 吸收入血的药物在房水、晶状体和玻璃体等组织的 分布较少，故眼部药物以局部应用为好。,2019/9/9,29,PH=7.0 H+A-,H+,HA,PH=7.4,HA,H+A-,OH-,细胞,血管,4、体液PH值：,2019/9/9,30,结论： 1）弱酸性药物细胞外液浓度较高。 2）弱碱性药物细胞内液浓度较高。 讨论： 弱酸性药（巴比妥类）中毒，为了促进胞细 内药物向血液转移，应碱化血液还是酸化血液？,2019/9/9,31,5、组织细胞对药物的亲和力 碘 甲状腺 氯喹 肝脏 钙 骨骼 庆大霉素 角质蛋白 四环素 幼儿骨骼，牙釉质,2019/9/9,32,一、代谢（生物转化）的概念 即；药物在体内发生的化学变化。 二、药物代谢后的结果,1、药物活性消失,极性增加(多数药物):,2、药物活性增强：可的松,H+,氢化可的松（少 数）,3、药物毒性增强：对硫磷,O,对氧磷（个别）,2019/9/9,33,三、药物代谢部位 1、肝脏：是最主要的药物代谢器官。 2、其它：胃肠道、肺、皮肤、肾脏。 四、药物代谢步骤 相反应 分为 相反应,2019/9/9,34,相反应：,药物,氧化、还原、水解反应,酶,药物代谢产物,相反应：,药物代谢物 原型药物,结合反应,酶,药物结合物,结合物：葡萄糖醛酸；硫酸；醋酸；甘氨酸； （均为极性基团）,2019/9/9,35,五、药物代谢酶,1、肝脏微粒体酶 包括：氧化酶；还原酶；水解酶；结合酶。 2、细胞色素P-450单氧化酶系统（CYP450，肝药酶） a、 CYP450为亚铁血红素-硫醇盐蛋白超家族。 目前已发现有近1000种CYP450，与人类有关的近 50种。,2019/9/9,36,b、命名规则：CYP 2 C 19 CYP2C19 酶蛋白 家族 亚家族 酶个体 CYP1,CYP2, CYP3为参与药物代谢最重要的 CYP450（参见P13） C 、 CYP450 作用；主要参与药物氧化反应。 反应式：DH+NADPH+H+O2 DOH+H2O+NADP+,2019/9/9,37,2019/9/9,38,3、药物代谢酶的诱导与抑制 1) 药物代谢酶的诱导； a.使药物代谢酶，活性 含量 的药物 酶诱导剂 b.酶诱导剂可使合用底物药物代谢速率加快。 问题； 作用强度？(增强, 减弱) 与诱导剂合用的药物 作用时间？(延长，缩短),2019/9/9,39,2) 药物代谢酶的抑制 a.使药物代谢酶，活性 含量 的药物 酶抑制剂 b.抑制剂可使合用底物药物代谢速率减慢。 问题； 作用强度? (增强, 减弱) 与抑制剂合用的药物 作用时间? (延长，缩短),2019/9/9,40,一、排泄的概念 药物（代谢产物、原型）通过排泄器官或分泌 器官排出体外的过程。,2019/9/9,41,二、排泄途径,(一) 肾脏排泄 1、肾小球滤过：除结合型药物外，均可经滤过排泄。 2、肾小管主动分泌：,弱酸性药转运系统（PG、丙磺舒） 转运系统 弱碱性药转运系统（奎宁、苯丙胺）,2019/9/9,42,3、肾小管重吸收： 1、概念：远曲小管对肾小管内药物进行重吸收。 2、重吸收的动力：远曲小管管腔内外药物浓度差。 3、影响重吸收的因素； a、药物脂溶性大小。 b、管腔液PH值。,2019/9/9,43,2019/9/9,44,（二）消化道排泄： 1、胆汁排泄：,2、胃肠道排泄：胃肠道粘膜下血管内药物向胃肠腔内扩散。,药物随胆汁经胆总管开口 排入十二指肠。 肝肠循环：,肝,肠,问题：a、肠肝循环使药物作用时间？（延长，缩短） b、胆汁引流药物作用时间？ （ 延长，缩短）,2019/9/9,45,（三）其它排泄途径：,1）乳汁排泄： 多见于碱性药物（乳汁PH值低于血浆）。 2）肺排泄：挥发性或气体药物。 3）唾液排泄： 4）汗腺排泄：Br-、I-可经汗腺排泄。,2019/9/9,46,第三节 房室模型,一、房室模型概念： 按药物体内过程（吸收、分布、代谢、排泄）以数学方法分析药物在体内的动态过程。 二、一室模型； 将机体视作一个整体，给药后体内药物瞬间在各部位达到平衡（血液浓度与全身各组织器官之间达平衡）。,2019/9/9,47,药物,消除,logC,T,一室模型,一室模型时-量曲线,2019/9/9,48,三、二室模型,a、中央室：某些部位药物浓度可与血液浓度迅速达 到平衡（如；血流丰富的组织）。 b、周边室：某些部位需延迟后才能与血液浓度达 到平衡（如；血流量较小的组织）。,2019/9/9,49,2019/9/9,50,2019/9/9,51,第四节 药物消除动力学,药物消除类型： 一级消除动力学（恒比消除）； 零级消除动力学（恒量消除）；,dc,dt,=-KCn n=0,dc,dt,=-KCn n=1,药物消除(elimination):即血药浓度不断衰减的过程。,药物消除=分布+代谢+排泄,2019/9/9,52,一、一级消除动力学,概念： 以原血浆药物浓度（药量）为起点，单位时间按恒定百分比速率消除药物。 例：消除速率为10%h-1。,100,90,81,10,9,1h,1h,1h,8.1,72.9,特点：1、单位时间消除量与血药浓度成正比（消除能 力未达饱和）。,200,1h,1h,20,18,180,2019/9/9,53,2、时量曲线特征：,dc,dt,= -KC,积分得：Ct=C0e-ket,t,c,T,lgc,用对数表示：,lgCt=,-Ke,3.303,t+lgC0,2019/9/9,54,二、零级消除动力学,概念； 血浆药物单位时间内按恒定速度进行消除。 例：某药按10mg h-1消除。,100,1h,10,90,1h,10,80,10,70,1h,2019/9/9,55,1、消除能力达到饱和，按Vmax进行消除（与C无关）。 2、时量曲线特征：,特点,= -K,dc,积分得： Ct= -Kt+C0,dt,c,t,2019/9/9,56,二种消除动力学的关系： a、治疗剂量时多数药物按一级消除动力学消除； b、药量过大，超过机体最大消除能力则按零级消除动 学消除； c、当药物消除至Vmax以下，则转为一级动力学消除；,零级,一级,t,Vmax,2019/9/9,57,混合消除动力学方程式（michaelis-menten方程式）；,dc,dt,= -,VmaxC,Km + C,Km 米氏常数,当KmC时；,dc,dt,= -,VmaxC,Km,=Ke C,当CKm时；,dc,dt,=,-Vmax,Vmax消大除速率,2019/9/9,58,第五节 体内药物的时间药量关系 （时量关系） 即；血浆药物浓度随时间变化的规律。,2019/9/9,59,一、一次给药的时-量曲线下面积（AUC) Area Concentration Curve,T,c,AUC,2019/9/9,60,2019/9/9,61,AUC大小反映；药物进入血液循环的总量。,AUC的计算方法： 1、AUC0 =,A分布相时量曲线截距 分布速率常数 B消除相时量曲线截距 消除相速率常数,A,B,+,2、AUC0 = AUC0 n + Cn / ,2019/9/9,62,二、多次给药的稳态血药浓度 稳态浓度（steady-state concentration，Css) ； 多次给药时，血药浓度呈现水平波动时即为稳态浓度。,t,c,2019/9/9,63,2019/9/9,64,达到Css的条件； 给药速度（RA）=消除速度（RE）,C,C,C,t,t,t,RARE RARE RA=RE,2019/9/9,65,Css的计算（平均稳态血药浓度）；,Css =,AUC（单剂量）,Cssmax计算（稳态时的峰浓度）,Cssmax =,FD,Vss,（,1,1e-ke,）,Cssmin计算（稳态时的谷浓度）,Cssmin = Cssmax e-ke,-给药间隔时间,2019/9/9,66,第六节 药物代谢动力学重要参数,消除半衰期（half-life time，t1/2） 一、t1/2的概念： 血浆药物浓度下降一半所需的时间。,50,100,T1/2,T,c,2019/9/9,67,二、一级动力学消除t1/2 1、t1/2计算：,t1/2 =,0.693,Ke,（推导公式见P22）,t1/2为常数，数值与Ke有关，与药物浓度无关。,2019/9/9,68,2、t1/2的实际意义： （1）t1/2是反映药物消除快慢的药动学参数； t1/2长 消除慢 t1/2短 消除快 （2） 根据t1/2确定给药间隔时间； 给药间隔时间约为一个t1/2较安全、有效。 （3）预测停药后药物从体内基本消除的时间； 约经45个t1/2药物基本排除体外。,2019/9/9,69,2019/9/9,70,（4）预测连续给药达Css的时间（约经45个t1/2）；,c,100,50,75,150,175,87.5,187.5,193.8,196.5,198.4,93.8,96.9,98.4,100 给药间隔期 = t1/2,1 2 3 4 5 6 t1/2,Emin,三、零级动力学消除t1/2,（推导公式见P22）,t1/2=0.5,C0,K0,可见；零级动力学消除，t1/2与血浆药物初始浓度成正比，即C0 （剂量）越大， t1/2越长。,2019/9/9,72,血浆清除率（plasma clearance ，CL） 一、概念 即；单位时间内有多少容积血浆中所含药物被机体消除。 二、计算公式： CL= 单位： ml / min 或 L / h,A A-体内药物总量,AUC0 ,2019/9/9,73,表观分布容积 （apparent volume of distribution， Vd） 一、概念： 即；理论上药物在体液中分布的容积数。,Vd=,A,C,A药物总量 C血药浓度,上式可见： Vd值大 分布广；Vd值小 分布窄；,2019/9/9,74,二、Vd的计算：,C0,A,Vd=,C0,lgC,t,A体内药物总量,2019/9/9,75,生物利用度（bioavailability，F） 一、概念： 药物进入体循环的相对量（与给药量相对）和速度。,F=,100%,D,A,A体内药物总量 D用药量,2019/9/9,76,2019/9/9,77,1、绝对生物利用度= （用于药动学计算）,血管外给药AUC,静脉注射AUC,100%,T,C,2019/9/9,78,2、 相对生物利用度 =（用于评比制剂质量）,受试药AUC,标准药AUC,100%,标准药,受试药,t,c,2