重肝肝衰竭-郭利民.ppt

北京地坛医院 郭利民,重肝 肝衰竭的诊治 肝衰竭诊治指南解读,肝衰竭 重型病毒性肝炎,肝衰竭诊治指南 慢肝急衰概念 慢性重型病毒性肝炎的定位 重型病毒性肝炎 针对病因发病机理的治疗 相关并发症治疗,肝衰竭的病因,肝衰竭的病因,重型病毒性肝炎 妊娠急性脂肪肝 中毒性肝炎 酒精性肝炎 代谢性疾病 肝脏肿瘤,北京地坛医院ICU 2001-02年 88 例统计,国外肝移植病种构成,Wiesner RH 4831 例肝移植统计,肝衰竭的病因,中国 病毒性肝炎, 以乙型肝炎为主 药物及中毒性 欧美 药物 - 急性, 亚急性肝衰 酒精性 - 慢性肝衰竭 儿童 遗传代谢性,肝衰竭的分类,急性肝衰竭 acute liver failure, ALF 亚急性肝衰竭 subacute liver failure, SALF 慢加急性肝衰竭 acute-on-chronic liver failure, ACLF 慢性肝衰竭 chronic liver failure, CLF,肝衰竭的分类,急性肝衰竭,肝细胞大面积坏死 或其他病因 肝功能严重障碍 低凝血症 (PTA40%),黄疸 (171 mol/L) 迅速进展的肝性脑病 脑病型, 非脑病型 多脏器功能不全,ACLF 的定义,2002年, Jalan & Williams 既往代偿良好的慢性肝病恶化 最常见诱因: 脓毒症或上消化道出血等 24 周内以 ALF 起病 主要表现为黄疸, HE 或 肾功衰竭 常发生 MODS SOFA 评分 910 分 APACHE II 评分 2022 分,ACLF 的定义,Wasmuth 等 有肝硬化的组织学, 实验室或超声证据 最近发生黄疸, 腹水, 凝血障碍和/或 II-III 级肝性脑病, 符合肝失代偿定义, 且须住 ICU 病房 不存在可影响肝功能的肝细胞肝癌 (HCC) 或代谢性肝肿瘤等 在近 3 月内未用免疫抑制治疗,急性, 慢加急性, 与慢性肝衰,ALF 和 SALF 以肝细胞坏死为主, 无/有慢性肝病史 ACLF 代偿期肝硬化基础上 急性肝功能失代偿, TBil 171 mol/L CLF 肝硬化基础上 慢性肝功能失代偿, TBil 171 mol/L,急性/亚急性肝衰的肝病史,2005 年 AASLD 将 ALF 定义为 既往无肝硬化者, 26 周内出现肝功能恶化 凝血功能障碍 (INR1.5) 及程度不同的意识改变 代偿良好的慢性肝病 慢性 HBV 携带, 非活动性 HBsAg 携带, 隐匿性慢性乙型肝炎 诊断基于本次发病情况 肝炎突发 (hepatitis flares), 再活化 (reactivation), 重叠感染 (superinfection) E 抗原血清转化期免疫清除 (immune clearance),慢性重型病毒性肝炎的归属,有病史, 肝细胞坏死为主 ALF 或 SALF = 慢重肝 (急性坏死型) 有肝硬化, 肝功能失代偿为主,脑病型与非脑病型,OGrady 定义 肝性脑病 - 急性肝衰竭的特征 病毒性肝炎防治方案 脑病型 黄疸腹水型 混合型 肝衰竭诊治指南 脑病型, 非脑病型,肝细胞坏死与功能顿抑,肝细胞功能“顿抑” 肝细胞如保留 50% 以上 肝细胞高度肿胀 - 水肿型 急性期肝细胞变性及功能障碍 肝细胞坏死 肝细胞大块/亚大块坏死 坏死面积 2/3, 甚者视野一片荒凉 存活的肝细胞重度变性 - 小泡性脂肪变性,ALF 与 ACLF 的特征,临床表现及实验室检查,三高一低 高度乏力 高度消化道症状 中毒性鼓肠, 腹水 高度黄疸 低凝血症,一高三低 高 TBil 低 ALT 酶胆分离 低 PTA 低 CHO/CHE,我国重型肝炎的分期,早期 无明显的脑病 无现腹水 TBIL171 mol/L PTA40 或病理证实,中期 有 II 肝性脑病 或明显腹水 出血倾向 (出血点或瘀斑) PTA30,2000, 西安, 第10届全国病毒性肝炎及肝病学术会议,我国重型肝炎的分期,晚期 严重低凝血症 + 难治性并发症 肝肾综合征 消化道出血 严重出血倾向(注射部位瘀斑等) 严重感染 难以纠正的电解质紊乱 II以上肝性脑病, 脑水肿 PTA20,2000, 西安, 第10届全国病毒性肝炎及肝病学术会议,肝衰竭的分期,极度乏力 明显厌食, 频繁呕吐, 顽固性腹胀等严重消化道症状,进行性加深, TBIL171 mol/L 或每天上升17 mol/L,肝衰竭的治疗,病因治疗 对症支持疗法 并发症的控制和处理 人工肝 提供暂时支持, 以期肝细胞再生 紧急肝移植 FHF 1 年存活率 80%; 5 年存活率 60%,病因及特异性治疗,药物肝炎, 立即停用一切相关药物 对乙酰氨基酚 N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 口服首剂 140 mg/kg, 70 mg/kg17, q4h 5%GS 液静脉点滴, 最初 15 min 150 mg/kg , 以后 4 h 40 mg/kg, 最后 16 h 内 100 mg/kg 毒蕈中毒 青霉素 G 30-100 万U/kg 静脉点滴 水飞蓟素 30-40 mg/kg, 3-4 d 口服或静点,病因及特异性治疗,肝豆状核变性 青霉胺不用于 ALF 急性期血液净化降铜 重症酒精性肝炎, 自身免疫性肝炎 激素治疗有效或部分有效 泼尼松 40-60 mg/d 急性妊娠脂肪肝 一经确诊立即终止妊娠,急性妊娠脂肪肝,肝衰竭症状出现前即有 严重出血, 肾功能损害 黄疸深, 尿胆红素阴性 胆蛋白 - 组分, 未饱和蛋白共价结合胆红素 产后出血, DIC 发生率高 脑水肿少 B 超有鉴别诊断价值,急性妊娠脂肪肝病理变化,大量的小泡性脂肪变 肝小叶结构无紊乱, 无坏死 毛细胆管及肝细胞内淤胆 Kupffer 细胞增生, 单个核细胞浸润, 有时伴嗜酸粒细胞及浆细胞 超微结构 脂滴无包膜 粗面内质网扩张 线粒体大小形状不一,急性妊娠脂肪肝,急性妊娠脂肪肝,急性妊娠脂肪肝治疗,终止妊娠 人工肝血液净化 无肝素化 CRRT, 血浆置换 避免操作性出血 补充凝血物质, 纠正凝血功能紊乱 综合疗法: 代谢, 呼吸, 循环支持 抗感染, 保肝退黄,急性妊娠脂肪肝病例,15 例, 多见于首次妊娠, 男胎 (双胎 2 例) 产科终止妊娠, ICU 监护, 综合支持治疗 急性肾衰, CRRT 或 MARS 人工肝治疗 6 例 合并 DIC 者 9 例 ARDS 有创呼吸机支持治疗者 3 例 肝功能恢复, 存活出院者 11例 1 例阴道裂伤合并 DIC, 失血性休克死亡 1 例分娩后阴道出血不止, 自动出院,病因及特异性治疗,病因未定 肝活检 特异性病因诊断 制定有效治疗策略 病毒性 HAV, HBV, HEV 相关性 ALF 没有证据证明特异性抗病毒治疗有效 单纯疱疹和带状疱疹病毒 - 更昔洛韦,休克与肝功能障碍,缺血性肝损害 可逆性严重低血压和低氧血症 缺血再灌注性损伤 极少出现肝细胞大块坏死 脓毒症性肝损害 Sepsis, 非特异性肝损害和中毒性肝损害 肝功能障碍 - MODS 的一部分 患者多死于原发病而非肝损害 肝损害往往随原发病的好转而恢复,休克与肝功能障碍,肝脏对缺血和缺氧的耐受性 动物实验 常温下肝脏循环完全阻断 20 min 能很好地耐受 肝脏的代谢代偿功能 20-30 的正常肝组织即可维持存活需要 休克可致肝脏形态学及肝功改变 无肝衰竭,缺血性肝损害,缺血性肝炎 类似急性肝炎 ALT, AST 显著性升高 (10ULM) LDH (LDH5) 升高, TBIL, ALP 亦可升高 发病 1-3 日内上升, 1 周后可迅速降至正常 急性心衰性肝病 缺血性损害 + 淤血性损害 肝细胞及毛细胆管淤胆, 汇管区胆栓形成 黄疸迅速出现或进行性加深, 肝脏肿大 TBIL (DBIL) 增高, ALP 等胆管酶增高,临床病例,男性, 22 岁, AV 关闭不全并感染性心内膜炎 内科治疗期间, 胸痛, BP 为 0, 无尿 紧急主动脉瓣置换术, 术后第 2 天 呼吸机支持, 停镇静剂后神志未恢复 BUN 31.6 mmol/L, Cr 567.8 mol/L CRRT 治疗 ALT 4360 u/L, AST 8074 u/L 无黄疸, PTA 40%,休克与肝衰竭,慢加急性肝衰竭 在慢性肝病基础上发生急性衰竭 Sherlock, 慢性酒精性肝病 OGrady, 症状性肝病史 肝脏储备能力下降 + 缺血性打击 肝细胞急性坏死或肝功急性失代偿 改善血流动力学 心源性黄疸 腺苷蛋氨酸 (SAMe),重型肝炎抗病毒问题,核苷类似物 重型肝炎没有完整的临床研究资料支持 慢性乙肝治疗中, 有导致病情加重, 诱发肝衰竭的报道 肝硬化治疗预后与治疗前因素有关 HBV 复制期重度肝炎, 肝硬化 治疗尚有争议,拉米夫定治疗诱发肝衰竭,丁巧云 慢性乙型肝炎 13 例 服用 LMV 3-23 个月转为重型肝炎 4 例服药期间 Tanaka Y 慢性 HBV 感染 36例 服用 LMV 25 个月 18 例 发生暴发性肝衰竭 (BTH) HBV 前 S 区缺失, 治疗前核心区突变,临床肝胆杂志, 2003, 11(6): 351-352 J GAstroeneterol, 2004, 39(8); 769-775,拉米夫定诱发肝衰竭的原因,停药反跳或停药复发 病毒变异 治疗前核心区突变, 前 S 区缺失 病毒抑制后细胞免疫激活 病毒和抗原高水平 T 细胞对 HBV 呈低反应性 LMV 迅速降低病毒负荷 激活 T 细胞免疫应答,拉米夫定与代偿性肝硬化,提示预后差的治疗前因素 胆红素 50 mol/L 白蛋白 25 g/L HBV DNA 基线水平高 6 个月内过早死亡相关的治疗前因素 胆红素, HBV DNA , 白蛋白 WBC , 血红蛋白,LMV 治疗乙肝失代偿肝硬化,中位数值, *p0.01,Fontana et al. Hepatology 2000,6 个月生存率的影响因素,Fontana et al. Hepatology 2000,6 个月时的死亡概率,临床病例 3.,男, 39 y, 慢性乙肝重度 ALT 222 U/L, TBIL 45.5 mol/L, ALB 33.8 g/L, PTA 75.6%, HBV DNA 1.81107 LMV, 0.1, qd, 20 d 后 ALT 195 U/L, TBIL 809 mol/L, ALB 32.1 g/L, PTA 25.4, HBV DNA 6.6104 肝性脑病, 腹水, 腹腔感染, 肝肾综合征 人工肝支持, 自动出院, 未及肝移植死亡,临床病例 4.,男, 70 y, 慢性乙肝重度 ALT 1300 U/L, TBIL 112 mol/L, PTA 52%, HBV DNA 108 ETK, 0.5 mg, qd, 2 w 后 ALT 186.3 U/L, TBIL 461.3 mol/L, ALB 34.2 g/L, PTA 30.2, HBV DNA 6.51103 人工肝支持 2 m 后进入恢复期,病毒应答与生化/免疫应答,抗病毒的相关策略,抑制病毒复制 抑制肝脏炎症损伤 重度/重型肝炎, 肝硬化 尤其是病毒高复制, 高黄疸, 低蛋白 序贯抗病毒疗法 首程药物: 既快速抑制病毒, 又阻断免疫损伤 病情稳定后, 继以口服核苷类药物 预先/同时应用保肝抗炎退黄药物 甘草甜素, 腺苷蛋氨酸,内科综合治疗,支持治疗 通过静脉补给肝脏代谢的基质 改善代谢, 减轻肝细胞损伤 还原型谷胱甘肽, N-乙酰半胱氨酸 腺苷蛋氨酸 (SAMe) 抗炎, 免疫调节治疗 皮质激素, 甘草甜素类 胸腺素类,营养支持治疗,静脉营养: 替代肝脏合成功能障碍 胃肠道营养: 有助于维护肠道屏障功能,代谢支持配方,高糖-胰岛素-门冬氨酸钾镁 FFP, 凝血因子不做预防性补给 生长激素,免疫营养制剂,谷氨酰胺 危重症患者的条件必需氨基酸 快速分裂型细胞 (如肠道上皮细胞, 淋巴细胞和其他免疫细胞) 的重要能源 精氨酸 增强 T 细胞, 自然杀伤细胞, 巨噬细胞功能 -3 脂肪酸 降低促炎细胞因子和 PGE2 产生,腺苷蛋氨酸代谢流程图,内源性氨基酸, 生物活性仅次于ATP, 在肝脏经腺苷蛋氨酸合成酶催化, 由蛋氨酸和 ATP 合成, 参与两大重要生化反应 - 转甲基和转硫基,综合治疗与其他疗法,综合疗法 重肝患者病死率 67.5% 促肝细胞生长素 (HGF) 重肝患者病死率 38.75 % 前列腺素 E1 (PGE1) 重肝患者病死率 37.5%,周霞秋, 斯崇文, 王兆痊等. 重型肝炎多中心药物治疗 (附166例临床分析), 中华传染病杂志, 1998, 16(1),针对病因和发病机制治疗,原发性损伤 病毒的直接或间接免疫反应 T 淋巴细胞介导的细胞毒性作用 免疫复合物激活补体系统 继发性损伤 内毒素-细胞因子轴损伤,重型病毒性肝炎的激素治疗,抑制免疫性损伤, 控制炎症 适应症 急性重型肝炎早, 中期; 合并脑水肿, 合并甲亢 建议用法 中等剂量短程冲击 应用时机 发病时间早, 病情进展迅速, 估计一般对症支持疗法难以控制病情进展 III肝性脑病, 无腹水, 感染及大出血并发症,ALF 并发症及处理对策,常见并发症 肝性脑病 脑水肿 肝肾综合征 感染 出血 建议 ICU 集中管理 生命体征, 血流动力学, ICP 监测 及时给予呼吸支持, 循环支持, CRRT,肝性脑病,肝性脑病分类,病因 内源性 - 肝细胞广泛坏死, 肝功严重障碍 外源性 - 门-体性脑病, 肠源性毒性物质 血氨浓度 氮性 非氮性 混合性 内源性-非氮性或混合性 外源性-氮性,肝性脑病分型,A (Acute)型 急性肝细胞坏死 - 肝功严重障碍 B (Bypass)型 门腔静脉分流术后 - 门体性脑病 C (Cirrhosis)型 肝硬化失代偿期,欧洲工作小组, 2002,肝性脑病的治疗,C型 BCAA/乳果糖 (pH6, NH3 - NH4+) 精氨酸, L-鸟氨酸-L-门冬氨酸 不主张用谷氨酸类 A型 对抗假性传导递质 ？ 血液灌流/血浆滤过吸附 III 或 IV 肝性脑病 头抬高30 , 气管插管,ALF 脑水肿,急性不可逆的过程 星状胶质细胞肿胀 - ICP 增高 - 脑疝 过去曾认为是 HE 的结果 脑水肿可与 HE 同时存在 亦可以在表现出 HE 之前单独存在 新近认为引起或加重 HE 的机制之一,肝性脑病脑水肿,谷氨酰胺假说 有机渗透性溶质 渗透性脑水肿 动脉血氨浓度 150 mol/L 的 III/IV 期 HE 有发生脑疝的危险 血脑屏障受损 炎性细胞因子 胆汁酸 (表面活性剂) Na+-K+-ATP酶抑制, 主动运转障碍 脑缺血 脑血流量/动静脉氧差,肝性脑病 脑水肿治疗,脱水, 降颅内压 甘露醇, 甘油果糖 皮质激素+襻利尿剂 ? 皮质激素治疗不能用于 ALF 的颅内高压 顽固性脑水肿 戊巴比妥, 硫贲妥钠 丙泊酚 ICP 监测, 低温,肝肾综合征,肝肾综合症诊断主要标准,急、慢性肝病晚期肝衰竭和门脉高压, 肾小球滤过率降低(血CRE132.6mol/L或24小时肌酐清除率500 g或有水肿病人体重每天下降1 000 g),International Ascites Club, 1996,肝肾综合症诊断主要标准,停用利尿剂, 用1.5 L生理盐水扩容后, 肾功能无持久改善(血CRE132.6mol/L或24小时肌酐清除率40 ml/min), 尿蛋白5 g/L, 并且无阻塞性尿路疾病或实质性肾损害的超声依据,International Ascites Club, 1996,肝肾综合症诊断辅助标准,尿量 血渗透压 尿红细胞 10/HP 血钠浓度 130 mmol/L,International Ascites Club, 1996,肝肾综合症诊断标准解读,基础疾病 急、慢性肝病晚期肝衰竭和门脉高压 肾小球滤过功能 血 CRE 132.6mol/L 24 小时肌酐清除率 40 ml/min 尿量非主要指标 除外因素 肾前性 - 扩容试验,国际腹水学会 肝肾综合症分型,型 - 急进型 血 Cr 升高 2 倍, 且 2.5mg 肌酐清除率 20 ml/min 2 周内发生, 存活多不超过 1 个月 型 - 缓进型 血 Cr 1.5 mg/dL 肌酐清除率40 ml/min 预后较好,肝肾综合症鉴别诊断,尿Na排泄分数(FENa) = (尿/血Na : 尿/血肌酐) 100%,肝肾综合症发病机理,未满学说(underfilling) 1960年, 经典的灌注不足假说 泛溢学说(overflow) 70年代 周围动脉扩张学说 1988年, Schrier等 选择性肝肾假说 1997年, Won GF等, 直接肝肾相互作用假说,周围动脉扩张学说,1988 年, Schrier 等 灌注不足继发于外周血管扩张 SNS, RAAS 活性反射性增强, 肾脏潴钠 EABV 与肾血流量失衡 肠源性血管活性物质 肝细胞功能障碍, 肝窦高压和门体分流 内源性血管扩张因子增多 内脏和外周血管阻力降低,选择性肝肾/直接肝肾相互作用假说,1997 年, Won GF 等 体液因子 来源于肝脏作用于肾脏的肾血管扩张因子的合成释放减少, 肾血流灌注减低 神经支配联系 肝肾间存在特殊分布的神经反射弧, 肝脏通过肝肾反射调节肾功能,肝肾综合征的治疗,肾剂量的多巴胺或 PGE1无效 血管收缩剂 + 白蛋白 入球小动脉扩张; 皮-髓质分流 内源性交感肾上腺素活性 Ornipressin (奥壬加压素); Terlipressin (特力加压素) 作用于 V2 受体的血管加压素可引起脑充血而加重脑水肿, 不推荐使用 NE 0.5-3 mg/h, 平均 0.2 ug/kgmin 需要透析支持, 推荐用连续方式而不是间歇方式,HD 治疗肝肾综合征,1997 年, Wikinson 25 例肝硬化并肾衰无存活 50 例 FHF 6 例 (12%) 完全恢复 2000 年, Arroyo 型HRS: 非对照性研究证明无效 大多数在治疗期间死亡, 有严重不良反应 1997 年, Kaplan 肝肾衰竭病人肝移植后 有助于维持水, 电解质和酸碱平衡,连续性肾脏替代疗法-CRRT,2001 年 Dabenport 等 单纯超滤和血液滤过 肾病综合征; 肝硬化顽固性水肿 去除液体, 恢复对利尿剂的反应性 成功地控制腹水 北京地坛医院 CRRT MARS,肝移植病例,男性, 50岁,乙肝后肝硬化, 原发性肝癌 肝移植术, 无肝期 4 h, 出血 11200 ml 术后急性肾衰 原发性肝脏无功能 无胆汁分泌 3 天 肝性脑病 5 天 连续 CRRT 治疗 15 天 进入多尿期后转入外科 IHD 治疗,CRRT 期间肝肾功能动态曲线,肝移植术后无功能并急性肾衰的 CRRT,肝 - 肠轴 与 肠道细菌内毒素易位,感染与内毒素血症,肠源性内毒素血症 (IETM) 内毒素-细胞因子轴损伤 继发性肝损伤 SIRS MODS 感染 自发性细菌性腹膜炎 (SBP) Spesis,肠-肝轴与内毒素血症,肠道细菌与内毒素易位 (translocation) 肠道微生态紊乱, 菌群失调 肠壁粘膜屏障功能障碍 肝脏 Kupffers 细胞功能减损 清道夫: 承担单核-巨噬细胞系统 80% 的吞噬功能 门脉内毒素血症/菌血症 LPS 是 MODS 的加速器 具有细胞因子生成与补体激活双重效应,调节肠道微生态,肠道细菌生态分布 粘膜深层 - 双歧杆菌, 乳酸杆菌 粘膜中层 - 类杆菌, 优杆菌, 消化链球菌, 韦荣球菌 粘膜表层 - 需氧大肠杆菌, 肠球菌 补充益生菌与益生元 肠道原籍菌 - 菌膜屏障, 占位性保护, 防止外来菌粘附定植 寡糖类制剂 - 分解后酸性产物抑制有害菌群,中毒性鼓肠的治疗,益生菌, 益生原, 酵素 不主张应用肠道不吸收抗生素 胃肠动力药 胃复安, 吗丁啉, 胆维他, 胃力苏 拟胆碱能药物, 防止过度抑酸 高位灌肠, 胃肠减压 结肠灌洗透析 血液净化 吸附法效果较好,自发性腹膜炎,细菌跨膜迁移 肠道屏障功能受损 肠道细菌直接穿过肠壁移行至腹腔 肠道细菌内毒素易位 肠屏障功能受损 肠壁含有全身 60% 的淋巴细胞 通过肠上皮细胞进入肠系膜淋巴系统或血液 肝脏灭活功能障碍 肝脏 kupffer 细胞 - 清道夫,自发性腹膜炎的诊断,发热, WBC 或中性粒细胞增高 腹肌紧张, 压痛和/或反跳痛 (+) 腹水常规检查 外观黄色混浊或呈毛玻璃样 Rivaltas 试验 (+) 白细胞总数 0.3109/L, PMN 0.25 LDH 血清正常值上限的 2/3 血清白蛋白-腹水白蛋白阶差 11 g/L,全身性感染的定义,Sepsis SIRS + 感染 Severe Sepsis 全身性感染并发脏器功能不全, 低血压, 低灌注等表现 Septic Shock 全身性感染在经过适当的液体复苏后仍然存在不能纠正的低血压,感染 SEPSIS SHOCK 98 年进展,主要进展 - 提出 SIRS 感染的不同阶段 感染 - 全身炎症反应 (sepsis) 严重感染 - 伴发脏器功能不全 感染性休克 - 伴有低血压 (septic shock) 顽固性休克 - 对充分补液无反应的低血压 每提高一个阶段, 死亡率随之增加,系统性炎症反应综合征 (SIRS) systemic inflammatory response syndrome,1991年, 8月, Chicago, ACCP/SCCM 美国胸科医生学会和危重医学学会 SIRS 的命名和诊断标准 系统性炎症反应综合征 (SIRS) 机体对多种细胞因子和炎症介质的反应 多脏器功能不全综合征 (MODS),SIRS 诊断标准,1991, ACCP/SCCM 体温 38.0 或 90 bpm 呼吸频率 20 次/分或 PaCO2 1.2 或 10% 2001, SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS 循环中IL-6,降钙素原或C反应蛋白水平升高 可能提示炎症反应存在,危重病医学会/欧洲危重病医学会/美国胸科医师协会/美国胸科学会/外科感染学会,SIRS 诊断标准,1991, ACCP/SCCM 体温 38.0 或 90 bpm 呼吸频率 20 次/分或 PaCO2 1.2 或 10% 2001, SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS 循环中IL-6,降钙素原或C反应蛋白水平升高 可能提示炎症反应存在,危重病医学会/欧洲危重病医学会/美国胸科医师协会/美国胸科学会/外科感染学会,重肝合并 MODS 患者的血清细胞因子水平,肝炎中细胞因子水平变化,1998年, 张剑平&徐道振 病毒性肝炎患者血清 TNF-, IL-2R 重型肝炎肝炎后肝硬化慢性肝炎急性肝炎 1998年, 魏育林&崔振宇 LPS - 重肝动物实验模型 内毒素 - 炎性介质/细胞因子过量释放 加重肝损伤并伤及其他脏器 造成 SIRS/MODS, MOF 和死亡,肠源性内毒素血症 (IETM),较轻的 IETM 不断地引起级联反应 反复, 持续的肝细胞损害及炎性细胞浸润 肝纤维化, 肝硬化和肝癌 严重的 IETM 引起过度的炎症反应 伴随严重肝坏死 肝炎重症化, 甚至导致 ALF,出血并发症,出血并发症,弥漫性出血 低凝血症 DIC 门脉高压性出血 食道/胃底静脉曲张破裂 (PHT) 门脉高压性胃病 (PHG) 急性出血性胃黏膜病变 (应激性溃疡),弥漫性出血原因及发病机制,肝衰竭合并 DIC 原因,基本病因 感染 (病毒, G-菌), 手术操作, 肝衰竭 发病机制 坏死肝细胞释放凝血活酶样物质 微血管内皮损伤 凝血因子减少, 血小板减少或功能异常 诱发因素 单核-吞噬细胞系统抑制 缺血, 缺氧, 酸中毒,肝病合并DIC 的临床表现,高凝期明显 导管或注射针头栓堵 反复发作的瘀斑, 血肿 手术操作性出血 切口大量渗血, 插管部位出血 自发性出血 肝素治疗有效 ?,DIC 实验室诊断指标,PLT 50109/L 或进行性下降, 或血浆 PLT 活化产物升高 (-TG, PF4, TXB2, GMP-140) 血浆 FIB 含量 1.0 g/L 或进行性下降, 或4g/L 3P (+) 或血浆 FDP60 mg/L, 或 D-dimer 升高 PT 缩短或延长 5 s 以上或呈动态变化 纤溶酶含量及活性降低 血浆 F:C 活性50% (肝病必备),-血小板球蛋白, 血小板 IV 因子, 血栓素 B2 , P-选择素, 纤维蛋白降解物, D-二聚体,DIC 与重症肝炎的鉴别要点,弥漫性出血的治疗,补充凝血物质 输注新鲜血浆或新鲜冰冻血浆 (FFP) 补充凝血酶原复合物, 纤维蛋白原等 血浆置换 合并 DIC 使用小剂量肝素 12.5 mg/625 bid 或应用低分子肝素 继发性纤溶亢进出血 纤溶抑制剂止血 其他抗凝, 止血措施措施,肝病 DIC 治疗,输注单采血小板悬液 PLT 5109/L, 不论有无明显出血, 均应输注血小板悬液 PLT 为 (5-30)109/L, 并有明显出血倾向时, 应考虑输血小板悬液 外科手术或有创操作通常要求 PLT 50109/L VII 因子 (40 mg/kg) 有创性操作时, 维持INR1.5; 可重复给予,肝 性 脑 病,肝 肾 综 合 症,自 发 性 腹 膜 炎,出 血,水 电 解 质 酸 碱 失 衡,血流动力学紊乱,脑水肿,急性肺损伤,Sepsis,DIC,肝衰竭,内毒素 (LPS) 诱导的促炎介质的级联反应 (Cascade),内毒素作用于巨噬细胞释放TNF, TNF 诱导巨噬细胞释放IL-1, 后者又作用于巨噬细胞及血管内皮细胞释放 IL-6 和 IL-8, 促炎介质少时只产生局部作用，量大时足以产生败血症休克,MODS/MOF 诊断标准,北京地坛医院 88 例危重肝衰的并发症,肝衰竭合并 MODS,1994 年, Andresen 14 例 FHF患者, APACHE II 评分平均 21.5 6 分 乙型肝炎 4 例, 非甲非乙型肝炎 5 例 急性妊娠脂肪肝 3 例, 药物性肝炎 2 例 入住 ICU 时已存在或入住后 1.5 天出现 MOF 者 12 例, 12 例患者均死亡 IV 肝性脑病 12 例, 神经系统并发症 13 例 肾功能衰竭 10 例, 心血管并发症 9 例 呼吸并发症 5 例, 血液并发症 1 例,肝衰竭合并 MODS,1995 年 Andresen 15 例收住 ICU 的 ALF 患者 13 例死亡 入院 APACHE II 评分为 227.5 分 1995 年 Baudouin 24 例醋氨酚中毒性肝衰竭患者中 9 例发生肺损伤 急性肺损伤往往伴有循环衰竭和脑水肿 1999 年 Mitchell 收住 LFU 醋氨酚中毒性肝衰竭患者 20 例 APACHE II 评分15 分者中 13 例死亡,肝衰竭合并 MODS 的治疗背景,70 年代, Murray-Lyon 死因分析 105 例仅17 例单纯死于肝细胞坏死 死亡原因: 出血, 感染, 低血糖, 肾衰, 脑水肿 80 年代, 一些对照研究提示 影响 ALF 预后的主要因素为脑水肿, HRS 90 年代, Sorkine 疗效评价标准 替代复杂的肝脏代谢功能 有助于逆转导致死亡的 MODS,肝衰与 MODS 的共同体液介质,重肝发病的继发性损伤学说 内毒素 - 细胞因子 - 肝损伤 1999年, Simpson, 细胞因子 在肝衰竭发病中起重要作用 对远达组织发挥激素样作用 引起低血压, 肺损伤, 脑水肿 MODS 发病学说 二次打击 - 细胞因子瀑布样释放 - SIRS,ICU 的 MOST,呼吸支持 防止呼吸道梗阻性窒息 畅通气道, 改善氧合 循环支持 血流动力学压力监测 扩容治疗, 血管活性药物滴定泵入 肾脏支持 CRRT,抗介质治疗,特异性抗体和拮抗剂 糖皮质激素（GC） 胸腺肽1 (T1) 连续性血液净化 (CBP),选择性/特异性抗介质,特异性抗体和拮抗剂,特异性抗体和拮抗剂,细胞因子多样性和多项性 “瀑布样释放”级联反应 复杂网络效应 早期应用, 防止炎症逐级放大 联合应用, 多层次地阻断炎症效应 临床试验 在一定程度阻断一个层面/一条途径 未能降低 MODS 的发病率和病死率,抗介质治疗临床试验,20 世纪 90 年代 28 项跨国, 多中心, 随机对照临床试验 12 000 人 均未证明抗炎症介质的疗效 非选择性 NO 合酶抑制剂 可溶性 TNF 受体拮抗剂 抗内毒素单克隆抗体 因受试患者病死率增加, 被迫中途停止,抗介质治疗临床实验结果,Schock 2002; 17:1-8,糖皮质激素,作用机制 抑制促炎细胞因子产生, 强烈抑制 TNF 的表达 与多种抗炎细胞因子有协同作用 小剂量短程应用 小剂量地塞米松明显抑制 TNF 释放 用量偏大有明显的非特异性免疫抑制作用 抗生素给药前使用, 抑制 LPS 介导的细胞因子表达 应用时机 有效防止 LPS 引起的炎症反应 不利于抑制病毒复制或有效杀伤致病菌,胸腺素 1,降低内毒素和促炎因子水平 LPS, TNF-, IL-6 提高抗炎因子水平 IL-10, IL-4, IL-2 抑制内毒素引起的细胞因子级联反应 对抗过度炎症反应 防治继发性肝损伤和 MODS,胸腺素1,抗感染机制未明 提高抗炎因子水平促进 CARS 抑制免疫, 不利于控制感染 纠正 Sepsis, 内毒素休克 应用原则 早期, 足量应用,T1 的双向免疫调节作用,SIRS 抑制 LPS, TNF, IL-1, IL-6, IL-8 增强 IL-10, 降低 TNF/IL-10 减轻 SIRS MODS CARS 通过 IFN- 分泌, 增强巨噬细胞活性 通过 LT分泌, 增强中性白细胞活性 对抗免疫麻痹状态, 强化抗感染能力,“Magic shield” : Block all of mediators,CRRT 相关概念,连续肾脏替代疗法 (CRRT) Continuous Renal Replacement Therapy 长时间内替代肾脏功能, 连续进行 24 h 不间断清除机体多余的水分, 循环毒素和中分子物质 维持溶质平衡和血流动力学稳定 根据需要提供营养支持和药物治疗 为危重病人提供内环境稳态,从 CRRT 到 CBP,CBP 在 MOST 中的作用,血液净化,解毒和肝脏支持,脓毒血症治疗,液体平衡和心脏支持,保护性呼吸支持,免疫调节和内皮系统功能修复,肾脏支持,多脏器功能支持治疗的平台,内稳态平衡,共同体液假说 The Common Humoral Hypothesis,Development of CRRT,The Peak Concentration Hypothesis,BD FACSCalibur 流式细胞仪 CBA 检测 CRRT 清除 TNF- IL-6 IL-8,BD FACSCalibur 流式细胞仪 CBA 检测 MARS 清除TNF- IL-6 IL-8,不同模式清除一氧化氮的对照,P0.05,血液净化治疗的进展,早期: 代谢替代治疗 提高对毒素的净化效应 Blood purification 90 年代: 炎症介质清除治疗 调节机体内稳态平衡 Regulate homeostasis 现在: 免疫调节治疗 细胞间的置换作用 Intercellular replacement,代谢替代与代谢支持,消极治疗 在器官功能衰竭阶段采用器官功能替代疗法 病情进展至不可逆阶段, 努力是徒劳的 积极治疗 在器官功能障碍的早期阶段进行代谢支持 预防患者生理学损伤 维持危重病患者内环境平衡 为器官功能的恢复创造有利条件,炎症介质清除治疗 90 年代早期, 峰值浓度学说推论,高容量血滤与免疫调节,Septic shock,TNF- IL-6,降低血浆 介质水平,改善血流 动力学,降低 死亡率,Septic shock,TNF- IL-6,改善免疫 动力学,改善组织 免疫学状态,降低 死亡率,免疫调节治疗 组织水平 (单核细胞和血清成份)的早期调节和免疫控制,(1)Ronco C.et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2001:10:755-761; (2)Culnndra t.et al. J. Infect Dis.1990:161:982-987 (3)Honoore PM.et al. Care of the critically ill 2003:19:69-76; (4)Ronco C.et al. Crit Care Med 2002:30:1250-1255 (5)Mariano F.et al. Kidney Int 2001:60:1598-1605; (6)Honore PM. Jounne Boyau et al. IJAO,HVHF,肝衰竭与血流动力学紊乱,高动力循环 周围动脉扩张, SVR , CO “脆性循环”, 低动力循环 肝肾反射 低血压, 选择性肾脏低灌注, 严重水钠潴留和肾衰 肠道细菌/内毒素易位 腹腔内感染; 门脉菌血症 炎性环境与循环失调 肠/肝源性炎性细胞因子和 NO,各种血液净化模式的特点,Dominance, good quality, overall,现代血液净化技术优势,国内率先开展的技术 MARS, 选择性血浆置换 连续血浆分离吸附 (CPFA) 国内领先的技术 PE+CHDF 连续白蛋白净化系统 (CAPS) 连续白蛋白透析 2005 年创新技术 高流量血浆滤过透析 (PDF) 连续血浆透析吸附,HVPDF/RPAD 联合治疗病例,女性, 24y, HBV 慢肝急衰并 MODS 腹水, 自发性腹膜