晚期胃癌术后放化疗杨林.ppt

诊治现状,一高三低 发病率高 早期诊断率低（10%以下） 手术切除率低（4070%） 五年生存率低（3040%）,胃癌现状(1),胃癌是世界范围第2常见肿瘤，日本第1高发，其次哥斯达黎加、秘鲁、巴西、中国、韩国、台湾。 2006年美国新诊断上消化道癌3.683万例，胃癌 2.228万例，死亡 1.143万例。大部分患者确诊时为局部晚期，术后复发率40%-65%； 在日本，D2手术切除为标准治疗，5年生存率50%，手术死亡率2%； 美国 MSKCC 报告 199例局部复发: 淋巴结转移 48%，吻合口复发32%，胃床复发20%； 188例远地转移：肝转移37%，肺转移16%，骨转移16%，淋巴结转移 14%，脑转移6%。 (2007 ASCO GI 肿瘤会议),胃癌现状(2),近年来，北美报告胃癌的发病部位上移,位于食管-胃连接处的腺癌明显增多； 日本分析过去15年171.7万例胃癌部位的变化： 胃上1/3肿瘤明显增加特别是老年男性；男女两性均可见胃中1/3肿瘤增加；所有年龄组患者胃下1/3肿瘤减少； 国内（北京）分析24年来近10万人次胃镜检查的结果，胃癌的检出率1.02%2.36%，平均为1.64%，24年来检出率无明显变化。,胃癌现状(3),北美SWOG的 INT0116 试验证明胃癌术后辅助LV/5-FU联合放疗有存活益处，从而使之成为美国NCCN推荐可切除胃癌术后的标准治疗之一； 英国MAGIC研究提示术前术后辅助ECF方案化疗可提高胃癌病人存活率，也被推荐为标准治疗；,有研究表明胃癌根治术后，40%65%患者出现肿瘤局部复发，复发部位包括瘤床、吻合口和局部淋巴结区域 International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 2002,胃癌术后复发与存活(亚洲),早期胃癌复发率1.5%-13.7%，血源性播散 多见，LNM其次，腹膜种植性转移较少； 进展期胃癌复发率 50%-70%，腹膜种植性 转移多见，LNM其次，血源性播散较少。 进展期胃癌术后复发转移后中位生存期： 腹膜复发 24.7月 残胃复发或区域淋巴结转移 34.8月 肝脏等血行播散 16.8月 其他部位转移 26月。,7,Gaya Spolverato, et al, J Am Coll Surg, 2014 Oct;219(4):664-75,美国多中心回顾性分析,复发模式及比例,8,Gaya Spolverato, et al, J Am Coll Surg, 2014 Oct;219(4):664-75,17.3%,13.8%,11.3%,Gaya Spolverato, et al, J Am Coll Surg, 2014 Oct;219(4):664-75,复发时间与生存分析,中位复发时间27.7 月,5y OS 局部区域：14.7% 腹膜种植：9.9% 远处转移：4.7%,10,D1/D2根治术+放疗的复发模式,20-40%,10%,LRR,10-20%,D1,D1+RT/D2,D2+RT,提高胃癌治疗水平的途径,外科技术的进步 人群普查 流行病学资料 预防教育,改进现有治疗 新药研究与开发 了解肿瘤细胞生物学行为 癌细胞基因研究方面的进展,2004 年美国临床肿瘤年会将进展期胃癌术后辅助放、化疗作为胃癌术后治疗的“金标准”,INT-0116: 随机分组,单纯手术,手术+化放疗,随 机 分 组,胃癌根治术后同步化放疗(RCT),Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,INT-0116: 总生存率,胃癌根治术后同步化放疗(RCT),Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,INT-0116: 无复发生存率,胃癌根治术后同步化放疗(RCT),Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,16,INT-0116 556例 IB-IV期MO胃癌贲门癌 90%D2根治性切除术,韩国回顾性多中心研究 990例 II-IV期M0胃癌 D2根治性切除术,ARTIST研究 458例 D2根治性切除术,2014,ARTIST研究更新 肠型，LN（+）,胃癌术后放疗适应症,胃癌术后放疗的循证,INT-0116 556例 IB-IV期MO胃癌贲门腺癌 R0切除术 D0: 54% D1: 36% D2: 10%,Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,胃癌术后放疗的循证,INT-0116 556例 IB-IV期MO胃癌贲门腺癌 R0切除术,Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,胃癌术后放疗的循证,INT-0116 病例资料 (1991-1998),Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,INT-0116 无复发生存,Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,胃癌术后放疗的循证,D0: 54% D1: 36% D2: 10%,INT-0116 总生存,Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,胃癌术后放疗的循证,D0: 54% D1: 36% D2: 10%,INT-0116 失败模式,Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,胃癌术后放疗的循证,D0: 54% D1: 36% D2: 10%,INT-0116 术后同步放化疗提高生存率 推荐为T3、4/N+胃癌/贲门癌术后辅助治疗,Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,胃癌术后放疗的循证,D0: 54% D1: 36% D2: 10%,2006年07至2009年01月在安徽医科大学第一附属医院就诊的胃癌术后患者资料，按照患者接受的治疗措施分为术后同步放化疗组（33例）和单纯化疗组（33例）。,66例进展期胃癌术后患者分组资料比较(例) 内容 单纯化疗组 同步放化疗组 2 P值 N 33 33 性别 男 26 20 2.58 0.108 女 7 13 部位 近1/3端 20 18 0.25 0.618 远2/3端 13 15 分期 II 9 9 2.12 0.347 IIIA 16 11 IIIB 8 13 手术方式 D1术式 12 9 0.629 0.428 D2术式 21 24 病理类型 中分化及低分化腺癌 22 28 2.97 0.085 粘液腺癌及印戒细胞癌 11 5,研究对象与方法,同步放化疗组,术后2周FOLFOX4方案 奥沙利铂85mg/m2d1+亚叶酸钙200mg/m2d1d2+氟尿嘧啶400mg/m2d1d2+氟尿嘧啶600 mg/m2持续泵入22小时d1d2,休息2周,同步放化疗 放疗第1天开始行FOLFOX4方案同步化疗 每34周重复,FOLFOX4方案化疗23个周期,结束后,注意：放化疗期间预防性应用止吐、抑酸药物、胃粘膜保护剂及营养支持治疗。,研究对象与方法,单纯化疗组,术后2周FOLFOX4方案 奥沙利铂85mg/m2d1+亚叶酸钙200mg/m2d1d2+氟尿嘧啶400mg/m2d1d2+氟尿嘧啶600 mg/m2持续泵入22小时d1d2。 每三周一次，共68个周期。,注意：化疗期间预防性应用止吐、抑酸药物、胃粘膜保护剂等治疗。,研究对象与方法,靶区与剂量,靶区,剂量,CTV主要包括瘤床(根据术前上消化道造影、CT、术中银夹确定)、吻合口、部分残胃、区域淋巴结等。PTV在CTV的基础上外放0.51cm。,95%PTV剂量为DT4550.4GY，常规分割，1.8Gy一次，每周5次。 危及器官限制剂量：脊髓45 Gy、2/3单肾20 Gy、60%肝脏30 Gy、心脏V3040%、尽量减少小肠的照射剂量。,放疗靶区,部分残余的胃 瘤床（治疗前肿瘤所在的范围） 区域淋巴结,胃癌术后放射治疗靶区残胃,平衡残胃复发风险和正常组织放射治疗并发症（一侧肾2/3必须在照射野外）,N+:需照射残胃 T3/T4N0：病理证实切缘5cm，需照射残胃,中1/3胃： 残胃相邻胰体,下1/3胃： 残胃胰头胰体十二指肠第1、2部,上1/3胃： 左半横膈,胃癌术后放射治疗靶区瘤床,随访 患者术后2年内每3个月返院随访1次，后每6个月1次。如未按时返院随访则采用电话，信件方式随访。随访至2014年1月31日，随访时间8个月86个月(中位随访月数47个月)。 共有4例失访，单纯化疗组和同步放化疗组各2例，随访率为93.9%。,同步放化疗组和单纯化疗组总生存时间的Kaplan-Meier法生存曲线,同步放化疗组1、3、5年生存率分别为97%、87.9%、48.5%，单纯化疗组分别为90.9%、60.6%和33.3%，2=5.92，P=0.015，差异有统计学意义,OS,同步放化疗组1、3、5年无瘤生存率分别为78.8%、66.7%、48.5%，单纯化疗组分别为69.7%、45.5%、33.3%，2=7.41，P=0.006，差异有统计学意义。,PFS,DFS,结 果,COX模型分析 因 素 回归系数 标准误 风险度（95%CI) P值 治疗方法 -1.321 0.160 1.781（1.4832.102） 0.001 部 位 0.597 0.097 0.543（0.2310.858） 0.012 分 期 0.401 0.105 1.407（1.2361.764） 0.004,选择年龄、性别、部位、分期、手术方式、治疗方法指标进行COX模型分析，发现治疗方法、肿瘤部位、肿瘤分期对生存时间有显著影响。,胃癌的放疗：以同步放化疗为主,放疗同时加用化疗可起到放疗增敏和协同杀伤作用 术前、术后或姑息性放疗是胃癌治疗的一部分 术前放疗可改善局控率和生存率 术后放疗降低局部复发率 对于局部无法切除的胃癌，放疗联合5-FU可提高生存率,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastric cancer v2; 2013,适用对象,第一诊断为胃癌，符合以下情形： 1. 无法切除的局部晚期胃癌； 2. 手术困难的局部晚期胃癌推荐术前放化疗； 3. D1术后或局部复发高危患者,应推荐术后放化疗； 4. 或符合姑息性放疗指征，无放疗禁忌。,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastric cancer v2; 2013.,NCCN指南建议：,建议采用CT模拟定位及三维适形放疗；使用固定装置 部分患者适用IMRT 推荐剂量：4550.4 Gy，每日分割剂量为1.8 Gy 照射范围及对重要脏器的保护 联合化放疗（术前/术后联合化放疗）：宜采用以5-氟尿嘧啶（5-FU）或卡培他滨为基础方案的同步化放疗 Siewert型和型肿瘤应该与食管癌放疗指南相对照使用，Siewert型则需要根据临床不同情况，考虑对照食管癌或者胃癌放疗指南。可根据肿瘤负荷的位置做相应更改。,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastric cancer v2; 2013,胃癌术后辅助治疗建议,切缘阴性,低复发 （局限于胃壁，淋巴结阴性）,观察,高复发 （穿透胃壁， 淋巴结阳性）,术后放化疗 预防复发,切缘残留,放疗加化疗 (期试验),不可切除,术前新辅助治疗（放疗化疗）,切除术/IORT,术后姑息性化疗,入选标准:,Resected Stage IB-IV M0,Gastric or gastroesophageal adenocarcinoma,5FU/LV,OBSERVATION,5FU/LV,RADIATION,5FU/LV,4,500 cGy/28d,5FU/LV x 2,胃癌术后辅助放化疗SWOG9008 （INT-0116研究）,281例,275例,大部分肿瘤位于胃远端 20%为贲门癌 69%为T34 期 85%有淋巴结转移,D0: 54% D1: 36% D2: 10%,主要研究终点: OS, RFS 次要研究终点: 安全性,Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,5FU/LV,INT-0116: 病人特点,胃癌根治术后同步化放疗(RCT),Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,INT-0116: 部位,Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001,INT-0116研究：术后同步放化疗提高OS与RFS,复发部位,总生存率,无复发生存率,15年长期随访，OS、RFS仍然获益明显,Stephen RS et al, J Clin Oncol ,2012,30:2327-2333.,INT0116试验毒性反应,D2根治术后 是否还需要做辅助性同步化放疗？,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,胃癌D2术后放化疗: ARTIST,病理证实胃癌 D2根治术，R0切除 病理T2b-4N+M0 16岁, ECOG 0-1 耐受化疗和放疗,入组条件,D1根治术 R1切除 IA-IB(T2aN0) M1或远转,排除条件,D2 resected GC N = 458,6周期XP化疗 Xeloda 1000 mg/m2 bid d114 Cisplatin 60 mg/m2 day 1 q3w,Xeloda 1625 mg/m2/day + RT 45 Gy for 5 weeks,XP 2 cycles,XP 2 cycles,R A N D O M I S A T I O N,主要观察目标: 3-年DFS 次要：OS, 安全性,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,胃癌D2术后放化疗: ARTIST,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,胃癌D2术后放化疗: ARTIST,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,胃癌D2术后放化疗: ARTIST,计划227例事件发生，实际发生127例,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,胃癌D2术后放化疗: ARTIST,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,胃癌D2术后放化疗: ARTIST,全组病人,淋巴结阳性组,3年DFS 78.2%,3年DFS 74.2%,3年DFS 77.5%,3年DFS 72.3%,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,胃癌D2术后放化疗: ARTIST,亚组分析结果,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,胃癌D2术后放化疗: ARTIST,失败部位,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,胃癌D2术后放化疗: ARTIST,耐受性,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,胃癌D2