病例讨论五例WAS、XLA、XCGD、LADI、锌缺乏症.ppt

病 例 讨 论1,一、病历补充： 1.病史:患儿因反复皮肤淤点4+月,鼻衄6次，湿疹伴脓疱10天入院。生后1月开始反复大便带血丝，并有湿疹伴反复皮肤感染。 2.家族史:患儿为双胎之大，小双有类似表现。第一胎男孩有类似 出血、湿疹、感染病史，7月死于“败血症”；一舅舅幼年死亡，死因不明。 3.体检:面部、躯干较多湿疹样皮疹，散在脓点。口腔粘膜有出血点。浅表淋巴结未扪及。,二、实验室检查： 1.血常规: MPV测不出（正常6.4310.27fl）。 2.血块退缩不良。 3.免疫学检测: 1) 淋转: PHA刺激SI=10.8(正常15) LPS 刺激SI=3.0 (正常1.5) 2)淋巴细胞分类： CD3 32%(59.4-84.6), CD4 29% (28.5-60.5), CD8 6% (11.1-38.3), CD4/CD8 4.83(0.9-3.6), CD19 16% (6.4-22.6), CD56 52%(5.6-30.9),4.扫描电镜: 患者外周血淋巴细胞很少，T细胞表面微 绒毛较健康对照明显减少、短小，并有微绒毛缺乏（光头淋巴细胞）。 患者血小板少，直径明显小于健康对照（正常24m），血小板表面微绒毛少。,三、初步诊断： Wiskott-Aldrich综合征（WAS） 依据： 男性婴儿，自幼出现瘀斑、瘀点，湿疹和反复感染，起病缓，病史长。 有类似家族史。 血小板持续减少，血小板体积小，免疫功能异常。 扫描电镜有典型的淋巴细胞微绒毛减少或缺乏，血小板直径小。,四、基因诊断: Wiskott-Aldrich综合征的病变基因位于 Xp11.22-23，称WASP基因，由12个外显子组成。经PCR扩增基因组DNA中各个外显子，并进行序列测定，可确定WASP的突变位点，从基因水平诊断WAS综合征，并筛选携带者。,PH,G B D,PRR,ARP,1 8 105 230 257 312 404 430 489 502,1 8 105 230 257 312 317 444,PH,G B D,DNA 氨基酸 突变 改变,双胎 950delC 317fs444 317 CCACAC 444 CTG TGA PH L stop,正常,本病例WASP基因的第10外显子，950位核苷酸的“C”缺失，从317位氨基酸 开始发生移码突变（P， CCACAC， H），并于444位氨基酸提前终止翻译过程（L，CTG TGA，stop)， 产 生异常、失功能的WASP。其母亲为异常基因的携带者(wt/mt)。,WASP基因分析,WASP 基因突变和WAS, ,950delC,IVIS+1GT,E452X,Wiskott-Aldrich综合征(WAS),一、概述: WAS为性连锁隐性遗传的原发性免疫缺陷病。发病率：1/1百万1/4百万，6月以内男婴。 二、临床表现： 血小板减少性出血：持续性，难治性，致死性。 湿疹和过敏：轻重不一，可有食物、药物过敏。 反复感染：类型、程度各异，上感、中耳炎、鼻 窦炎、肺炎、感染性腹泻、脑膜炎、败血症、 各种病毒感染。,自身免疫性疾病：血管炎、HSP、肾炎等。 恶性疾病：青少年、成人患者（平均9.5岁）。 三、实验室检查 血小板：1040109/L，PLT小,MPV6.43fl。 贫血：缺铁性贫血。 淋巴细胞: B细胞：Ig水平不同称度异常（ IgM，IgG可 正常，IgA ，IgE ） ，血型、多糖抗体 滴度低下。B细胞数正常、增殖功能正常。,T细胞：T细胞数减少（各亚群均减少），增殖功能降低（PHA、抗CD3刺激）。迟发性皮肤反应差。 其他实验室异常：血沉、CRP、溶血性贫血。 扫描电镜，WASP基因分析确诊。 四、诊断、鉴别诊断： 1）典型三联征者（血小板减少、湿疹、免疫缺陷）诊断容易，表现不典型（仅有性连锁血小板减少(XLT) ）者诊断困难。 2）WAS与XLT为同一基因（WASP）不同突变所致的疾病，其区别见表1：,表1 WAS表型评分系统,XLT WAS 评分 1 2 3 4 5 血小板减少 + + + + + 小血小板 + + + + + 湿疹 (+) b + + c +/+ c 免疫缺陷 /(+) a (+) b + + + 感染 (+) b + +/+ c +/+ c 自身免疫性疾病 + 和/或恶性疾病 a:缺如或轻度。b:轻度或暂时湿疹，轻度、不频繁的感染，没有并发症。 c:严重、难以控制的湿疹、危及生命的感染,WAS例5，男，10月，家族史阳性，2004年4月5日入院,例 起病 诊断 出 湿 感 家 血小板 免疫学检查 评 族 （109 MPV IgG IgA IgM IgE 淋转（SI） 骨髓常规 扫描电镜 号 年龄 年龄 血 疹 染 史 /L） （fL） （g/L）（g/L）（g/L）(IU/mL）PHA LPS 分 1 4d 37d +a + + + 3686 7.7 7.70 0.38 1.20 nd 12 0.5 增生性骨髓象 未测 4 2 出生 11m + a + + a + 1125 13.20 1.20 1.40 未测 未测 未测 刺激性骨髓象 未测 4 3 10d 1y5m + + + a 2247 未测 未测 未测 未测 未测 未测 符合ITP骨髓象 未测 4 4 1m 9m + a + + + 4073 7.3 5.16 0.78 0.38 532 4.4 3.9 未测 淋巴细胞微绒毛异常 4 5 1m 9m + a + + a + 1568 6.40 0.85 0.38 823 10.8 3.0 未测 淋巴细胞微绒毛异常 4 6 1m 2y + a + a + 1127 13.10 1.79 1.34 293 28.1 1.0 符合ITP骨髓象 血小板小、淋巴细胞异常 4 7 5m 3y6m + a + a + 24 11.66 2.25 0.34 27.7 未测 未测 符合ITP骨髓象 血小板小、淋巴细胞异常 4 8 出生 7m + a + a + + 530 未测 未测 未测 未测 未测 未测 符合ITP骨髓象 未测 4 9 1m 10m + + a + a + 2429 6.28 1.44 1.15 584 12 2.0 符合ITP骨髓象 淋巴细胞微绒毛异常 4 注：a: 主诉症状 +: 中度/阳性 +: 重度 : 不能测出 nd: 未测 ITP: 特发性血小板减少性紫癜,9例WAS患者评分及实验室检查,例 基因型 号 外显子/内含子 突变 密码子变化 突变类型 携带者 4 外显子10 984delC P317fs444 缺失 母亲 5 外显子10 984delC P317fs444 缺失 母亲 6 外显子11 1388GT E452 无义 无 7 内含子1 IVIS+1 GT L44后拼接错误 拼接错误 母亲,4例WAS患者及其母亲WASP基因序列分析,五、发病机理： 现已发现WAS与XLT均是WASP基因突变所致 ，故认WAS和XLT是同一疾病的不同表现形式。其 确切的发病机理不清楚。 1）WASP的结构与功能：WASP基因含1543 个硷基，编码502个氨基酸的蛋白质。在 造血细胞各系列中表达，是一种胞浆蛋白, 参与细胞信号传导，调节细胞骨架组织和 血小板聚集功能。见图1。,Cell surface membrane,LFA1/CR3/uPA - R,图1 WASP与细胞信号传导,六、治疗和预后： 治疗：抗生素抗感染、IVIG预防感染；多数 用激素、输血小板、IVIG治疗血小板减 少效果不佳。新近报道用长春新碱、甲 基强的松龙、IVIG 1次/月治疗7年有效的 1 例报道。根本的治疗方法是骨髓(干细 胞)移植。 预后：多数WAS病人预后差，未进行骨髓移 植者多在6岁内死亡，以严重感染、颅内 出血为常见死因。,谢谢！,外祖母生育情况： G1P1：男，1965年出生，7个月时出“麻疹”死亡。 G2P2：男，1966年出生，4岁时腿痛、发烧，诊断 “ 小儿麻痹症”，一侧腿瘫痪，5+岁患“重感冒” 生病1天死亡。 G3P3：女（患者母亲），1968年出生，健康。 G4P4：男，1970年出生，1岁时腹痛、呕吐，服药 1天死亡。病前身体好。 G5P5：男，1973年出生，1+个月开始发热、咳嗽， 患“肺炎”，1次/月，8岁时因发热、咳嗽死亡。 G6P6：女（患者小姨），1975年出生，健康。 已婚，生育一子，1岁，有反复感染史。,？,11岁 9月 5岁,7月 5岁 1岁 8岁,XLA患者家谱,？,2. 住院经过： 入院当天发现T40.2，P160次/分，R48次/分，呼吸急促，鼻翼轻扇动，唇周发绀，有吸气性三凹征，双肺可闻及较多中细湿罗音，左下肺为甚，双下肢明显跛行，右侧显著，右髋皮温较高，无红肿，轻压痛。左下肢肌力正常。诊断：重症肺炎，败血症，中毒性心肌炎，右髋关节炎，轻度营养不良，营养性贫血，转入内2病房治疗。次日发热，咳嗽、气急，发绀加重，心音低钝，肝肋下3cm，血象高，给氧、加强抗感染、输IVIG、降低心脏前后负荷,纠酸补液等治疗，痰培养+涂片：铜绿假单胞菌，用泰能治疗1天转入ICU，P170次/分，R71次/分，BP80/50mmHg，面色青灰，口唇发绀，气急明显，反应差，双肺散在中细湿鸣，肝肋下3cm，考虑有呼吸衰竭，上呼吸机辅助呼吸，气管导管内痰多，痰液粘稠，黄色为主，多次灌洗、吸痰后气急缓解。有过球结合膜水肿，腹泻、腹胀，考虑有多器官功能衰竭。,12天后改鼻导管给氧，有气急、阵咳、有痰，无发绀，肺部有细湿鸣及轻微呼气性喘鸣。经抗感染（马斯平+丁卡）、输红细胞悬液50100ml/次，3次；白蛋白25ml /次，4次；B型血浆50100ml/次，12次；全血100ml/次，2次；IVIG 5g /次，6次）等综合治疗。住院34天病情基本控制家属要求出院。 出院诊断： 1.右侧髋关节炎，2.重症肺炎，3.呼吸系统功能衰竭，4.中毒性心肌炎，5.中毒性肝炎，6.低钾血症，7.低钙血症，8.代谢性酸中毒，9.败血症，10.营养不良，11.感染性贫血，12. X连锁无丙种球蛋白血症（XLA），13.心血管系统功能衰竭，14.低钠血症，15.低镁血症，16.低蛋白血症，17.胸腔积液。,二. 初步诊断： X连锁无丙种球蛋白血症(XLA) 1.临床诊断依据： 自幼（生后4-12月）反复严重的细菌感染： 肺炎、髋关节炎 血清免疫球蛋白显著减少 B细胞缺乏（1%） B细胞功能障碍：抗体反应缺乏。 2.分子诊断： Btk蛋白及其mRNA表达 Btk基因分析,Btk基因: 定位于Xq21.3-Xq22, 包括19个外显子（exon），编码659个氨基酸，分子量为77kD的蛋白，含五个功能区。该酶属胞浆酪氨酸激酶家族，除T细胞、浆细胞外，几乎所有骨髓来源的细胞均表达此酶。 Btk基因序列分析可明确XLA诊断，发现携带者、进行产前诊断。,A347P,IVS14 2 AG,XLA病例1 ，5岁,XLA病例2，4岁,XLA病例3，19岁,XLA病例3，19岁，关节炎,XLA病例3，19岁，脑脓肿、咽喉壁、椎前脓肿,病人 目前 起病 诊断 Ig (g/L)免疫球蛋白 B细胞 编号 年龄 年龄 年龄 IgG IgM IgA (%) 临床表现 P1 11 y 2 y 4 y 0.35 0.1 0.05 0 反复肺炎，关节炎 P2 11 y 1 y 7 y 0.1 0.01 0.03 0 反复肺炎，关节炎 P3 8 y 3 y 7 y 0.2 0.3 0.49 0 反复肺炎，关节炎 P4 16 y 8 m 4 y 2.9 0.16 0.08 0 反复肺炎，中耳炎 肠炎, 骨髓炎, 脊髓灰质炎 P5 7 y 1y 7 y 1.2 0.16 0.21 0 反复肺炎，脑膜炎 P6 20 y 3 m 9 y 0.88 0.02 0.17 0 反复肺炎，脑膜炎 P7 10 y 1 y 6 y 3.0 0.21 0.31 0 反复肺炎，皮肤感染 Abbreviations: y; year(s), m; months.,可疑XLA病人临床特征,XLA患儿临床特征,一、概述：是一种由原B细胞向前B细胞分化障碍，导致的选择性体液免疫缺陷病。是由于X染色体上Brutons酪氨酸激酶(Btk)基因突变所致。 二、临床特征：男性，生后4-12月开始反复、严重化脓性细菌感染（肺炎或重症肺炎、中耳炎、鼻窦炎、关节炎、败血症等） ，扁桃体和腺样体很小或缺如，浅表淋巴结不能触及；外周血CD19+/CD20+B细胞 1%，血清Ig （IgG、A、M、E）浓度极低或测不出。多数家族中母系有类似男性患者或有早年夭折的男孩。,X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）,B cell development and defect in XLA,治疗： 1.定期IVIG替代疗法：0.5-1g/kg/4周，使血 清IgG6-14g/L，无感染，无咳嗽，咯痰。 2.抗生素： 预后： 1.正规IVIG治疗：已有活到成年报道。 2.未接受正规IIVIG治疗：50%慢性肺部感 染，常有阻塞性肺部疾病或肺心病等。,三、治疗及预后,谢谢！,一、病史特点： 1. 男，3y5m，因反复全身多部位感染3+年，间断发热8月住我院。起病早，病程长、病情反复、迁延。 2. 自生后3+m接种卡介苗后反复出现腋下、颈部、臀部、腹股沟包块，有的破溃、流脓，肛周、阴囊红肿，破溃；反复发热、咳嗽，咯痰；反复口腔溃疡、上腹痛、腹泻、尿痛。 3. 多次胸片示“双肺门淋巴结结核”，左腋下淋巴结钙化，两下肺条片状实质浸润影或 “多团块状改变” 。多次B超：肝大，脾大，脾内有低密度回声区，胰头“淋巴结” 增大，右中腹数个1cm肠系膜“淋巴结”；少量心包积液。,病 例 讨 论3,大便：脓细胞。尿培养：白色念株菌生长。颈淋巴结活检：结核性淋巴结炎。骨髓：感染性骨髓象。 结核抗体（-）。曾诊断：“尿布皮疹”，“卡介苗接种后合并症”， “臀部注射后感染”，“肺炎”，“颈淋巴结炎”，“颈淋巴结结核”，“淋巴瘤待排”， “真菌感染（肺、尿道，败血症）”，“口腔溃疡”，“卡氏肺囊虫肺炎”。“原发性免疫缺陷病”，“缺铁性贫血”，“营养不良I 度”。采取抗痨、抗生素、抗真菌、IVIG等治疗，效果不理想。 4. 家族史：有1正常哥哥。其母亲有1兄1弟早年夭折（均在新生儿期死亡），其外祖母大约有2-3兄弟早年夭折，年龄、死因不明。,5. 入院体检：T36.7，P120次/分，R38次/分，W 12Kg，H 85cm。营养发育稍差，神清，精神可，面色稍苍白，头、颈、四肢、躯干、肛周、阴囊有多处疤痕，直径12.5cm。浅表淋巴结数个，活动。气管居中。眼、耳（-），轻微鼻塞，少许脓性分泌物。口腔粘膜光滑，口角有小溃疡，咽稍充血，扁桃体I。双肺呼吸音稍粗，无罗音，心音有力，腹软，肝肋下2cm，剑下3.5cm，质软，缘锐，脾肋下5cm，质中。四肢活动自如。有包茎。神经系统（-）。,血常规：WBC 11.3109/L, N0.36, L0.61, E0.03, HGB105g/L, PLT 238 109/L。 EBV-IgG（+），CMV-IgG（+）。 痰培养：铜绿假单胞菌。 痰培养：副流感嗜血杆菌，卡他布兰汉氏菌。 B超：1.脾脏肿大，其内结构未见明显异常。 胸片：两肺广泛间质性改变并少量胸膜影；心影（）。 胸、腹CT：1.两肺（以右肺为主）以中央区为主间质性改变，沿肺周边带见散在细小结节及小结段肺充气过度。2.胸内淋巴结大及左腋窝钙化淋巴结。3.脾大，脾下极内多发小结节影，性质待定。4.肝、双肾、胰未见形态及密度异常，腹腔内未见肿大淋巴结影，唯部分小肠淤胀、积气、积液。,二、主要实验室检查,血清 IgG 18.74g/L（6.69-10.39 g/L） IgA 2.42 g/L（0.58-1.09 g/L） IgM 3.09 g/L（1.10-1.8 0g/L） IgE 52.4IU/ml（15） B淋巴细胞内3H标记 LPS刺激 SI=0.50（1.5） 淋巴细胞分型： CD % 美国参考值 中国成人参考值 CD3 62 59.4-84.6 50.0-84.0 CD4 27 28.5-60.5 27.0-51.0 CD8 33 11.1-38.3 15.0-44.0 CD19 20 6.4-22.6 5.0-18.0 CD16+56 19 7.0-30.9 5.6-30.9,免疫学检查,NBT结果 无刺激 LPS刺激 PMA刺激（%） 03.11.28 对照 32 98 患儿 0 0 03.12.1 对照 34 94 患儿 0 0 03.12.3 对照 15 36 90 患儿父 43 57 94 患儿母 20 40 57 患儿外祖母 5 33 39 患儿外祖母大妹 41 54 63 患儿外祖母小妹 32 65 75 03.12.5 对照 12 33 94 患儿 0 0 0,无刺激,患儿,正常 对照,四唑氮蓝试验（NBT）,PMA刺激,依据： 自幼出现反复多部位化脓性细菌、真菌感染： 皮下、淋巴结、肛周、肺、心包、脾脏、口腔、尿道、消化道和败血症。 2. 有肉芽肿形成：淋巴结（颈部、腋下、腹股沟、肺门、纵隔、胸腔、腹腔），脾内，泌尿道？。 3. 以铜绿假单胞菌、副流感嗜血杆菌、分支杆菌（TB？）、白色念珠菌、卡肺囊虫（？）等细菌或真菌为主要病原体。 4. 家族中45位男性早年夭折史。 5. T、B细胞无明显缺陷，高免疫球蛋白血症，NBT阴性（ 0）。,三、初步诊断：X连锁慢性肉芽肿病（XCGD）,四、基因分析,XCGD的病变基因细胞色素b558亚单位(CYBB)， 位于Xp21.1, 长约30kb，含13个外显子，编码570个氨基 酸蛋白，含四个功能区，此蛋白在 NADPH的氧化还原反 应中起重要作用。经PCR扩增基因组DNA中各个外显子 ，进行序列测定，可确定XCGD的突变位点，从基因水 平诊断XCGD，并筛选携带者。 本病例外显子11，1341缺失“T”，从442位酪氨酸（Y）开 始发生移码突变，并于452位氨基酸提前出现终止密码 子（Y442fs452），产 生异常、失功能的CYBB蛋白。 其母亲、外祖母、外祖母的大妹和小妹均为此突变基因 的携带者(wt/mt) 。,CGD家谱图,?,一、概述 XCGD是X连锁隐性遗传的原发性免疫缺陷病。由于细胞色素b558亚单位(CYBB)基因突变引起吞噬细胞还原型辅酶(NADPH)氧化酶缺陷，不能产生过氧化氢，使吞噬细胞不能杀伤过氧化物酶阳性的细菌和真菌，引起严重感染。发病率大约1/25万。大多数患儿在1岁内起病，男性患病。 二、病因和发病机制 还原型辅酶（ NADPH）氧化酶由四个亚单位组成(gp91phox，gp22phox，gp47phox ，gp67phox ） ；其中任何一个亚单位基因突变，均可导致CGD，以gp91phox 突变所致XCGD最多。,X-连锁慢性肉芽肿病(XCGD),细胞 编码 基因 遗传 蛋白质 分布 基因 定位 方式 疾病 发病率(%),CGD病变基因还原型辅酶（ NADPH）氧化酶,gp91phox 细胞膜 CYBB Xp21 XL XCGD 65 gp22phox 细胞膜 CYBA 16q24 AR CGD 5 gp47phox 细胞浆 NCF1 7q11.23 AR CGD 25 gp67phox 细胞浆 NCF2 1q25 AR CGD 5,Vaculolar and/or Extracelluar space,Phagocytic Cell/Granule Membrane,FAD heme 1 heme 2,Second Activation signal sequence,RhoGDI,p22phox,e-,OH-,OOON-,H2O2,HOCl,NO2Cl,Rac,?, phosphatidic acid arachidonic acid, phosphatidylinisitols,?, lipid mediated via Phospholipase D,NORMAL ACTIVITY,Cytoplasmic space,gp91phox,Vaculolar and/or Extracelluar space,Phagocytic Cell Membrane,Cytoplasmic space,Second Activation signal sequence,RhoGDI,OH-,OOON-,H2O2,HOCl,NO2Cl,Rac,?, phosphatidic acid arachidonic acid, phosphatidylinisitols,?, lipid mediated via Phospholipase D,HOCl,OOON-,OH-,H2O2,NO2Cl,Insufficient Inhibition,Insufficient Inhibition,p22phox,FAD heme 1,e-,Defective gp91phox,三、临床表现：（见表1） 1.感染：反复化脓性炎症，肉芽肿形成，伴局部淋巴结肿大；感染经久不愈，形成疤痕。部位：皮肤、肺部、肛周组织，慢性鼻炎、结膜炎也常发生。脓肿形成是CGD的重要表现，常见于肝脏、脾脏、肺及骨骼。曲霉菌引起的肺炎相当普遍，曲霉菌导致的脑脓肿往往是致命的。病原体：过氧化物酶阳性细菌、真菌（见表2）。香港研究表明XCGD患者结核感染发生率明显高于正常人群。 肺部表现：肺炎、肺门淋巴结病、脓胸、肺脓肿。 消化系统表现：溃疡性口腔炎、齿龈炎、腹泻（肠炎、结肠炎）、肛瘘。 2. 阻塞性损害：胃窦狭窄、食管、小肠和输尿管阻塞。 3. 生长发育：矮小（多在2岁时发现）。 4. 自身免疫性疾病：SLE和盘形红斑狼疮，JRA。,表1 XCGD临床表现,肺炎 70 - 80 淋巴结病 98 金葡菌 30 - 50 淋巴结炎 60 - 80 高丙球血症 60 - 90 大肠杆菌 5 - 10 皮肤感染/脓疱病 60 - 70 肝脾大 50 - 90 曲霉菌属 10 - 20 肝/肝周脓肿 30 - 40 脾大 60 - 80 沙门氏菌属 5 - 10 骨髓炎 20 - 30 慢性病贫血 常见 克雷白菌属 5 - 10 直肠周围脓肿/瘘管 15 - 30 体重下降 70 表皮葡萄球菌 5 败血症 10 - 20 慢性腹泻 20 - 60 沙雷氏菌属 5-10 中耳炎 15 - 20 身材矮小 50 肠细菌属 3 结膜炎 10 - 20 齿龈炎 50 链球菌 4 肠道感染 5 - 15 皮炎 35 变形菌属 3 尿道感染/肾盂肾炎 5 - 15 肾盂积水 10 - 25 白色念珠菌 3 副鼻窦炎 10 溃疡性口腔炎 5 - 25 诺卡氏菌属 2 肾/肾周脓肿 10 肺纤维化 10 嗜血流感杆菌 1 脑脓肿 5 食道炎 10 卡氏肺囊虫 1 心包炎 5 胃窦狭窄 10 偶发分支杆菌 1 脑膜炎 5 肉芽肿回肠结肠炎 10 紫色杆菌属 1 肉芽肿膀胱炎 10 弗朗西斯菌属 1 肾小球肾炎 10 光滑球拟酵母菌 1 脉络视网膜炎 10 盘形红斑狼疮 10,感染 症状 感染微生物 ,四唑氮蓝试验（NBT）：CGD 阴性0%，筛查患者、携带者。 中性粒细胞杀菌功能试验：初筛试验。 流式细胞分析：最近用二羟罗丹明（DHR）荧光染料作流式细胞分析，确诊患者、携带者。 4. 基因分析：发现突变或缺失可确诊CGD，并能了解CGD类型。 5. 产前诊断：对怀孕携带者检查羊水，产前诊断CGD患者。,四、实验室检查,Case Study,Healthy Control,Patient (AD) Twin #1,Patient (JD) Twin #2,Unstimulated,Stimulated,NOI = 1,614,NOI = 1,NOI = 2,Neutrophil oxidative index (NOI) 100 Normal,Case Study -Family,Healthy Control,Patients Sibling (male),Patients Mother,Unstimulated,Stimulated,NOI = 930,NOI = 0.9,NOI = 16, 900,Neutrophil oxidative index (NOI) 100 Normal,Patient,Mother,Father,DHR Flow Cytometric Assay,五、CGD的治疗,抗生素的使用：预防性，治疗性 复方磺胺嘧啶：SMZCO 干扰素治疗：重组人干扰素：50/m2, 皮下 注射，每周三次。 白细胞输注和输血: 治疗危及生命的感染，纠正感染所致贫血。 阻塞性病变的治疗：抗感染，手术。 骨髓移植：HLA一致同胞兄弟作供体。 基因治疗？,CGD 皮肤沙雷氏菌属感染,CGD皮肤溃疡,CGD慢性皮肤粘膜念珠菌感染,CGD口腔白色念珠菌感染,CGD牙龈炎,CGD胸片 曲霉菌感染,CGD肺内结节样肉芽肿,CGD消化道梗阻,谢谢！,一、病史补充 出生后20天脐带才完全脱落。 多次查血均有白细胞增多（WBC2050109/L），每年输血23次预防感染（600800ml/次）。 9岁时在北京儿童医院测中性粒细胞趋化、粘附、吞噬功能接近正常。 曾大便培养：大肠杆菌（+）。 曾咽培养：金黄色葡萄球菌（+） 。,病 例 讨 论4,9岁时左小腿皮肤溃疡活检，病理报告：表皮溃疡、渗出、坏死，皮下及真皮层，皮下脂肪组织内均见大量灶状及散在中性粒细胞，淋巴细胞；少量嗜酸性白细胞、组织细胞浸润，并见小脓肿形成。 我院查：VitA：0.73umol/L(0.70 2.07）. 胸片：心肺无异常发现。骨龄：12.7岁。B超：肝、脾脏肿大，内部未见占位病变；双肾形态正常，实质回声稍强，余无特殊，幽门未见梗阻。,身材矮小,皮肤疤痕,皮肤疤痕,牙周病变,脐炎,二、常规实验室检查： WBC30.3109/L，N0.80，L0.20，RBC 4.651012/L，HBG123g/L，PLT368109/L. 淋巴细胞亚群：L18%，M4%，G77%，CD3 81%，CD4 34%，CD8 42% ，CD19 8%，CD4/CD8=0.81。 自身抗体：抗SSA，52KD9（+）。 IgG 24.5g/L， IgA 7.24g/L， IgM 2.61g/L， IgE 41IU/ml，C3 1.98g/L，C40.31g/L。 B超：肝脏肿大，脾脏肿大，内部未见占位病变。骨龄：12.7岁。,淋巴细胞 粒细胞 单核细胞(%) 患者 9.49 0.04 0.45 父亲 98.41 99.52 99.42 母亲 96.59 98.72 98.36 正常对照 98.70 99.54 99.34,流式细胞分析CD18,四、初步诊断： LAD型（中度）（CD18 2.5-30%） 依据： 反复软组织感染，为无痛性坏死，进行性扩大范围。 皮肤粘膜慢性溃疡，牙周炎重，伴牙龈萎缩。 有脐炎和脐带脱落延迟的病史。 外周血中性粒细胞增多。皮肤感染灶缺乏中性粒细胞。 白细胞表面CD18仅9.98%。,五、基因分析： 患者ITGB2(CD18)基因突变： 1.第4外显子238-239位核苷酸存在GG插入突 变，使CD18蛋白质第55位门冬氨酸（D） 的密码子由GAT变为甘氨酸（G）的密码子 GGG，其后发生移码突变，并于第71位密码 子提前出现终止密码（D55fsX71）。 2.第14外显子第1884位核苷酸存在CA碱基替 换突变，使CD18蛋白质628位半胱氨酸（C） 的密码子TGC转变为终止密码（TGA），为 提前终止的无意突变