第0507章 巴比妥类药物的分析new

1,第五章巴比妥类药物的分析,二.鉴别试验,三.特殊杂质检查,四.含量测定,一.基本结构与主要性质,2,一、基本结构与主要性质,环状丙二酰脲类化合物,(一)基本结构,3,一、基本结构与主要性质,典型药物,(Phenylbarbital),(barbital),4,一、基本结构与主要性质,(Secobarbital),戊巴比妥,(Pentobarbital),5,一、基本结构与主要性质,6,(二)主要性质,性状白色结晶或结晶性粉末 溶解度微溶或极微溶于水，易溶于乙醇等有机溶剂 钠盐易溶于水，难溶于有机溶剂,1.弱酸性 (pKa:7.38.4),一、基本结构与主要性质,一 级 电 离,二级电离,烯醇互变,8,2.水解反应,9,一、基本结构与主要性质,巴比妥钠注射液不能预先配制进行加热灭菌，须制成粉针剂，临用时溶解。,一、基本结构与主要性质,3.与金属离子反应,a.与银盐的反应,b.与铜盐的反应,巴比妥类 铜吡啶,显色,巴比妥类紫色或紫色沉淀,硫巴比妥类绿色,白色难溶性二银盐,与银盐的反应,水,吡啶,部分离子化,有色配位化合物,与铜盐的反应,13,c.与钴盐的反应,Co(NO3)2、CoO、Co(Ac)2,异丙胺,无水甲醇或乙醇,14,d.与汞盐的反应,巴比妥类药物+汞盐白色（可溶于氨试液）,4.香草醛反应(Vanillin),戊巴比妥鉴别： 取戊巴比妥10mg，加香草醛约10mg和硫酸2ml，混合后在水浴上加热2min，显棕红色。放冷，小心加入乙醇5ml，即显紫色并变成蓝色。,15,5.紫外吸收光谱特征,240nm,255nm,A.H2SO4液(0.05mol/L,未电离) B.pH9.9缓冲液(一级电离) C.pH13NaOH液(1mol/L,二级电离),1,5,5-三取代巴比妥类药物不存在二级电离，最大吸收波长不变。,16,一、基本结构与主要性质,硫代巴比妥的紫外吸收光谱 A.HCl液(0.1mol/L) B.NaOH液(0.1mol/L),6.薄层色谱行为特征,17,7.显微结晶,药物本身晶形,反应产物晶形,18,二、鉴别试验,(一)丙二酰脲类的鉴别试验,取供试品约0.1g，加碳酸钠试液1ml与水10ml，振摇2min，滤过，滤液中逐滴加入硝酸银试液，即生成白色沉淀，振摇，沉淀即溶解；继续滴加过量的硝酸银试液，沉淀不再溶解。 取供试品约50mg，加吡啶溶液(110)5 ml，溶解后，加铜吡啶试液1ml，即显紫色或生成紫色沉淀。,19,(二)测定熔点,二、鉴别试验,巴比妥类的钠盐酸 游离巴比妥类药物 过滤 洗涤 干燥 测熔点,(三)利用特殊取代基或元素的鉴别试验,利用不饱和取代基的鉴别试验(司可巴比妥钠) 利用芳环取代基的鉴别试验(苯巴比妥钠) 硫色素反应(硫代巴比妥类),二、鉴别试验,1.司可巴比妥钠的鉴别,I2,褪色,Br2,KMnO4,二、鉴别试验,2.苯巴比妥的鉴别,a.硝化反应,b.硫酸-亚硝酸钠反应,苯巴比妥与NaNO2-H2SO4反应生成橙黄色橙红色,c.甲醛-硫酸反应,苯巴比妥与甲醛-H2SO4反应生成玫瑰红色环,区分苯巴比妥与不含芳环取代的巴比妥类药物。,二、鉴别试验,3.硫代巴比妥类的鉴别硫色素反应,硫代巴比妥类与巴比妥类的区别,三、特殊杂质试验,(一)苯巴比妥,三、特殊杂质试验,25,三、特殊杂质试验,1.酸度,中间体乙酰化不完全时，与尿素缩合产生的杂质,苯基丙二酰脲,酸性较强,检查方法 取本品0.20g，加水10ml，煮沸搅拌1min，放冷，滤过后，取滤液5ml，加甲基橙指示液1滴，不得显红色,2.乙醇溶液澄清度,三、特殊杂质试验,检查中间体、等乙醇中不溶物。,取本品1.0g，加乙醇5ml，加热回流3min，溶液应澄清,3.中性或碱性物质(提取重量法),副产物：2-苯基丁酰(胺)脲或分解产物 不溶于NaOH T.S.而溶于醚,四、含量测定,(一) 银量法 (Argentometry),指示电极 (Ag),参比电极 (玻璃/甘汞),四、含量测定,(二) 溴量法,司可巴比妥钠测定,取本品约0.1g，精密称定，置250ml碘瓶中，加水10ml，振摇使溶解，精密加溴滴定液（0.1mol/L）25ml，再加盐酸5ml，立即密塞并振摇1min，在暗处静置15min后，注意微开瓶塞，加碘化钾试液10ml，立即密塞，摇匀后，用硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定，至近终点时，加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml溴滴定液（0.1mo1/L）相当于13.01mg的C12H17N2NaO3。,29,四、含量测定,KBrO35KBr6HCl3Br26KCl3H2O,溴滴定液（0.1 mol/L）的配制,取溴酸钾3.0 g与溴化钾15 g，加水适量使溶解成1000 ml，摇匀。,(三) 酸碱滴定法 (Acid-base titration method),水-乙醇混合溶剂中滴定 胶束水溶液中滴定 非水滴定法,四、含量测定,(四) 紫外分光光度法,直接测定的UV法 提取分离后的UV法,31,四、含量测定,UV HPLC CE GC-MS,32,第六章芳酸及其酯类药物的分析,二.鉴别试验,三.特殊杂质检查,四.含量测定,一.典型药物的分类与性质,五.体内药物分析,33,第一节 结构与性质,特点,均有苯环、羧酸或其酯 水杨酸类和苯甲酸类结构中的羧基直接与苯环相连 除了酸性基团外，各自具有本身的官能团 分子中苯环、羧酸和取代基的相互影响，使芳酸的酸性强度各有不同,34,(一)苯甲酸类,苯甲酸 (benzoic acid),丙磺舒 (probenecid),甲芬那酸 (mefenamic acid),羟苯乙酯 (ethylparoben),35,(二)水杨酸类,水杨酸 SA (salicylic acid),阿司匹林(aspirin),对氨基水杨酸钠 (PAS-Na),双水杨酯salsalate,贝诺酯 (Benorilate),36,(三)其它芳酸类,氯贝丁酯(clofibrate),布洛芬(ibuprofen),37,第二节 鉴 别,(一)铁盐,紫堇色,赭色,米黄色,38,第二节 鉴 别,(二)重氮化-偶合反应,贝诺酯,橙红色,39,(三)氧化反应,第二节 鉴 别,甲芬那酸H2SO4 深蓝色,随即变为棕绿色,(四)水解反应,40,第二节 鉴 别,分解产物的反应 UV IR TLC HPLC,第三节 特殊杂质检查,一、阿司匹林,生产工艺,ASA,副产物,SA,溶液澄清度 水杨酸 易碳化物 炽灼残渣 重金属,第三节 特殊杂质检查,1.溶液澄清度(Na2CO3溶液),醋酸苯酯,水杨酸苯酯,乙酰水杨酸苯酯,阿司匹林样品0.50g，加温热至约45C的碳酸钠试液10ml溶解后，溶液应该澄清。,43,2.水杨酸,第三节 特殊杂质检查,44,二、对氨基水杨酸钠,第三节 特殊杂质检查,间氨基酚,45,第三节 特殊杂质检查,1.双相滴定法(Ch.P),样品0.3g,合并乙醚液,HCl滴定液滴定,消耗滴定液不得超过0.30ml,46,第三节 特殊杂质检查,2.HPLC法(USP),色谱条件 色谱柱C18，(250mm4.6mm，10m) 流动相NaH2PO4(0.05M)-Na2HPO4(0.05M)-MeOH(含氢氧化四丁基胺1.9g)（425:425:150） 检测波长254nm 内标磺胺,间氨基酚杂质限量=10(C/W)(Ru/Rs)(%),C标准对照液浓度 WPAS-Na含量 Ru供试溶液中间氨基酚与磺胺峰相应值之比 Rs标准溶液中间氨基酚与磺胺峰相应值之比,0.25%,47,第四节 含量测定,二、亚硝酸钠滴定法,对氨基水杨酸钠,48,第四节 含量测定,三、双相滴定法(Titrimetry in two phases),苯甲酸钠为芳酸碱金属盐，易溶于水；苯甲酸不溶于水，不利于终点的正确判断 因此，利用苯甲酸能溶于有机溶剂的性质，采用双相滴定法,分出H2O层，置具塞锥形瓶 乙醚层用H2O 5ml洗涤，洗液并入锥形瓶 加乙醚20ml，继续用HCl滴定，至水层显持续的橙红色,49,第四节 含量测定,UV HPLC,50,第五节 体内药物分析,51,第七章 芳香胺类药物的分析,二.苯乙胺类药物的分析,三.苯丙胺类药物的分析,一.芳胺类药物的分析,芳香胺,芳胺类,芳烃胺类,benzocaine, procaine hydrochloride,paracetamol, lidocaine hydrochloride,对氨基苯甲酸酯类,酰胺类,adrenaline, dopamine hydrochloride,oxprenolol, carteolol hydrochloride,苯乙胺类,苯丙胺类,53,三氯化铁反应,（蓝紫色）,金属离子反应,与铜和钴离子反应 （具有芳酰胺结构的，如盐酸利多卡因） 硫酸铜/碳酸钠试液蓝紫色配合物氯仿层显黄色 氯化钴/酸性溶液亮绿色细小钴盐沉淀,Identification,54,Detection of specific impurities,分子中存在芳伯胺基或存在潜在